 |
Neurális és nem-neurális TRP ioncsatornák pruriceptív szerepe a bőrben
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
120187 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Tóth István Balázs |
| magyar cím |
Neurális és nem-neurális TRP ioncsatornák pruriceptív szerepe a bőrben |
| Angol cím |
Pruriceptive role of neural and non-neural TRP ion channels in the skin |
| magyar kulcsszavak |
TRP ioncsatornák, viszketés, bőr |
| angol kulcsszavak |
TRP ion channels, pruritus, skin |
| megadott besorolás |
| Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 100 % |
|
| zsűri |
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia |
| Kutatóhely |
ÁOK Élettani Intézet (Debreceni Egyetem) |
| résztvevők |
Angyal Ágnes
Bíró Tamás
Juhász István
Kelemen Balázs
Kovács Ilona
Lisztes Erika
Szöllősi Attila Gábor
Vladár Anita
|
| projekt kezdete |
2016-10-01 |
| projekt vége |
2019-09-30 |
| aktuális összeg (MFt) |
33.274 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
8.42 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Jelen project célja a viszketés kialakulásában szerepet játszó, a bőr nem-neuronális sejtjei és az érző idegrostok között kialakuló intercelluláris kommunikáció jobb megértése, különös tekintettel a mindkét struktúrán kifejeződő tranziens receptor potenciál (TRP) ioncsatornák szerepére. Lépésről lépésre haladva felderítjük, hogy (i) a bőr nem-neurális sejtjei, mint az epidermális keratinociták vagy a Langerhans sejtek milyen ismert viszketést kiváltó ágensek célpontjai lehetnek és hogy ezen pruritogének szignalizációjában szerepet játszanak-e TRP csatornák; (ii) a nem-neurális TRP csatornák aktivációja megváltoztatja-e ezen sejtek mediátor szekrécióját; (iii) a felszabadult mediátorok milyen jelátviteli folyamatokon keresztül aktiváljhatják a szenzoros neuronokat; (iv) gyulladásos környezet hogyan befolyásolja ezt a pruritogén „párbeszédet”, különös tekintettel a kialakulásában szerepet játszó TRP csatornák expressziójára és funkciójára; és (v) hogyan változik a TRP csatornák kifejeződése és működése egyes viszketéssel járó betegségekben. Ezen kérdések megválaszolásához először epidermális keratinocytákon és Langerhans sejteken vizsgáljuk a TRP csatornák szerepét pruritogén jelátviteli folyamatokban. Egér szenzoros neuronokat vizsgálva határozzuk meg a kísérletekben feltárt mediátorok szerepét a pruritogén szignálok kialakulásában. Ezt követően a viszketést kiváltó ingerekhez társuló gyulladásos környezet szerepét vizsgáljuk és meghatározzuk a TRP csatornák szerepét a nem-neurális és az idegi elemek közötti kommunikációban. Végezetül a kísérleteinkben azonosított releváns faktorokat vizsgáljuk viszketéshez kapcsolódó dermatológiai kórképekből származó klinikai mintákon.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A viszketés a leggyakoribb bőrgyógyászati tünet, de számos más betegséghez is társulhat milliók életminőségét rontva világszerte. Az elmúlt évtizedben jelentősen gyarapodtak ismereteink az akutan fellépő viszketés molekuláris mechanizmusáról, de a krónikus viszketés (> 6 hét) kialakulása még kevésbé ismert és a viszketéssel társuló állapotok kezelése a mai napig a dermatológiai praxis egyik legnagyobb kihívása.
Az elmúlt évek kutatásai fényt derítettek az akut viszketés hátterében húzódó egyes molekuláris mechanizmusokra, amiket jellemzően egy külső pruritogén inger aktivál. A viszketés molekuláris integrációja az érző idegeken kifejeződő tranziens receptor potenciál (TRP) ioncsatornák aktivációján vagy szenzitizációján keresztül törénik, mely TRP csatornák számos különböző ingerre érzékeny, polimodális celluláris szenzorok. Kevésbé világos, hogy a krónikus viszketés milyen mechanizmusokon keresztül alakul ki, és milyen tényezők játszanak szerepet a fennmaradásában krónikus viszketéssel jellemezhető klinikai állapotokban, ahol a külső ingerek hiányoznak. Egy valószínű és igen figyelemre méltó lehetséges mechanizmus a bőr nem-neurális sejtjei és a pruriceptív érző rostok közötti kommunikáció diszregulációja. Figyelembe véve a TRP csatornák sokoldalú integrátor szerepét és széleskörű kifejeződésüket az emberi bőr különböző sejttípusain jelen project keretében a neurális és nem neurális sejteken kifejeződő TRP csatornák eddig nem vizsgált szerepét kívánjuk feltérképezni a bőr intercelluláris kommunikációs kapcsolataiban a viszketés érzékelése szempontjából, beleértve a nem-neurális TRP csatornák és a Langerhans sejtek lehetséges pruriceptiv szerepének feltárását is.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Habár az elmúlt évek kutatásai a viszketés molekuláris transzdukciójának számos részletére fényt derítettek, tudásunk még távolról sem teljes. A krónikus, hat héten túl is fennálló viszketés orvosi kezelése sok esetben ma is megoldatlan kihívást jelent annak ellenére, hogy a viszketés a leggyakoribb dermatológiai tünet, milliókat érint világszerte. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján a krónikus viszketés előfordulása az általános populációban 8-16 % közzé tehető. Ezen adatok alapján nem meglepő, hogy a krónikus viszketés társadalmi-gazdasági terhei a krónikus fájdaloméval összevethetők. A hatékony terápiák kifejlesztését nagyban hátráltatja, hogy nem rendelkezünk megfelelő ismeretekkel a pruricepció hátterében álló jelátviteli útvonalakról, különösen a krónikus viszketés esetén, ahol a viszketés kialakulása és fennmaradása a külső ingerektől (legalább részben) függetlenül történik.
Jelen project végrehajtásából származó eredmények várhatóan jelentősen bővítik tudásunkat a számos betegségben kialakuló krónikus viszketésről, miközben a bőr szenzoros transzdukciójának új mechanizmusait tárjuk fel és leírjuk a tranziens receptor potenciál (TRP) ioncsatornák szerepét ezekben a folyamatokban. Eredményeink emellett szélesíthetik tudásunkat a TRP csatornák szabályozásában szerepet játszó molekuláris mechanizmusokról és jelátviteli útvonalakról valamint hozzájárulnak egyes patofiziológiás érzőműködésekben és a viszketés etiológiájában betöltött szerepük jobb megértéséhez is. Alapkutatási eredményeink alapvető fontosságúak a TRP csatornákat célzó hatóanyagok potenciális antipruritogén hatásának felméréséhez. Mivel ezek a csatornák a gyógyszeripar egyik legintenzívebben kutatott molekuláris célpontjai hatékonyabb fájdalomcsillapítók fejlesztése során, kutatási eredményeink további viszketéssel társuló betegségekkel bővíthetik ezen potenciális analgetikumok terápiás indikációit és további, még intenzívebb kutatásokat serkenthetnek hatékony, TRP csatornákat célzó viszketés ellenes szerek kifejlesztésére. Amennyiben ez a jövőben megvalósul, kutatási erőfeszítéseink nyilvánvaló társadalmi haszonnal is járhatnak, hiszen ezen új típusú szerek alkalmazása milliók életminőségét javíthatja világszerte.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A viszketés a leggyakoribb bőrgyógyászati tünet, jelentősen befolyásolja emberek millióinak életminőségét világszerte. Habár a krónikus viszketés társadalmi-gazdasági terhei igen nagyok, a jelenlegi terápiák gyakran hatástalanok, a viszketés kezelése nem megoldott kielégítő módon. Erre a kihívásra felelve, ebben a nemzetközi kutatócsoport által végzett innovatív, fókuszált, alapkutatási projektben a bőr sejtjei és az azt beidegző érző idegrostok között kialakuló új interakciók felfedezését tűztük ki célul, amelyek a viszketés terápiájában is célpontként szolgálhatnak. A kutatási tevékenységünk egy, a sejtek membránjában található molekula családra, a tranziens receptor potenciál (TRP) ioncsatornákra fókuszál. Ezek a csatornák sejtfelszíni szenzorokként működve kulcsszerepet játszanak az érző idegek ingerlékenységében és ezáltal a hőmérséklet, a fájdalom vagy a viszketés érzékelésében is. A TRP csatornák széles körben megtalálhatók a bőr más sejtjein is. Hipotézisünk szerint a bőr sejtjein és az érző idegrostokon is megtalálható TRP csatornák alapvetően befolyásolják az idegi és nem idegi elemek interakcióját, ezért fontos szerepet játszhatnak a krónikus viszketés kialakulásában is. Ezt a hipotézist vizsgálva a bőr sejtjein, az érző idegsejteken valamint ezek közös tenyészetén végzünk kísérleteket a legmodernebb módszereket felhasználva. Ezen túl még különböző viszketéssel járó kórképekből származó bőrmintákat is elemzünk. A project során várhatóan jelentős új ismereteket szerzünk a krónikus viszketés kialakulásáról és olyan új mechanizmusokat fedezhetünk fel, amelyek a jövőben hatékonyabb viszketés ellenes terápiák kifejlesztéséhez vezethetnek.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
This project aims to further our understanding on the role of intercellular communication between sensory nerve fibers and non-neuronal elements of skin in the development of itch, with special emphasis on the role of transient receptor potential (TRP) ion channels expressed on both structures. In a step-by-step approach we will seek determine (i) whether non-neural cells of the skin such as epidermal keratinocytes and Langerhans cells are targets of known pruritogens, and whether signaling pathways activated by pruritogens involve TRP channels; (ii) whether activation of non-neural TRP channels alter the mediator release of these cells; (iii) if these released mediators are capable of activating sensory neurons, and what signaling pathways mediate the putative neural activation; (iv) if an inflammatory environment influences pruritogenic cross-talk, especially the expression and function of TRP channels involved, and (v) whether the expression and function of TRP channels is altered in diseases associated with pruritus. To answer these questions we plan to first investigate the role of TRP channels in pruritogenic signaling pathways in epidermal kertatinocytes and Langerhans cells. Mediators found in these experiments will be tested on mouse neurons to determine their effect in pruritic signaling. Next, the role of an inflammatory environment will be tested in conjunction with pruritic stimuli, to determine the role of TRP channels in the crosstalk between non-neuronal and neuronal elements. Finally, the significant factors identified in our experiments will be investigated on clinical samples from patients with cutaneous diseases associated with pruritus.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Pruritus is the most common symptom in dermatology and can be associated with several other medical conditions as well, impairing the quality of life of millions worldwide. In the last decade our knowledge about the molecular mechanisms of acute itch was greatly expanded, however the development of chronic itch (>6 weeks) is not fully understood and the clinical management of itching conditions is one of the biggest challenges of the daily dermatological practice even today.
Research in recent years has shed light on the molecular mechanisms behind acute itch sensation, which is often the result of external pruritic stimuli. The molecular transduction of itch is integrated on sensory nerves via the activation or sensitization of transient receptor potential (TRP) ion channels which channels are responsive to a wide array of stimuli, and as such are polymodal cellular sensors. It is less clear in what way pruritus is generated and maintained in disease states characterized by chronic itch, where external stimuli is lacking. A very likely and intriguing candidate mechanism is the dysregulated crosstalk between non-neuronal elements of the skin and sensory pruriceptive nerve fibers. Given the integratory role of TRP channels, and their widespread expression on various cell types of human skin, the outlined project aims at elucidating the role of neuronal and non-neuronal TRP channels in pruriception, as well as their contribution to cutaneous sensory crosstalk, focusing on aspects of pruriception that have not been investigated to date. These include the role of TRP channels on non-neuronal cells, and the putative role of Langerhans cells in pruriception.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Although research in recent years has uncovered many details about the molecular transduction of itch, our knowledge is far from complete. Indeed, treatment of chronic itch (lasting longer than 6 weeks) remains an unmet medical challenge in many instances, in spite of being the most common dermatological symptom, and affecting millions of people worldwide. According to epidemiological results the incidence of chronic itch in the general population is between 8-16%. Based on these data it is not surprising that the socioeconomic burden of chronic pruritus is comparable to that of chronic pain. Development of effective treatments is mainly impaired by our lack of understanding of the signaling pathways underlying pruriception, especially in chronic itch, where itch develops and is maintained (at least partly) independently of external stimuli.
We expect that the current project will result in significant new knowledge about the development of chronic itch in several diseases and we can explore novel mechanisms of cutaneous sensory transduction and describe the involvement of transient receptor potential (TRP) channels. Moreover, our results can significantly broaden our knowledge about molecular regulation of TRP channels by novel signaling mechanisms and contribute to the deeper understanding of their role in pathophysiological sensory processes and in the etiology of itch. Our basic research data are indispensable for predicting the potential antipruritic therapeutic impact of drugs targeting TRP channels. Since these channels are one of the most intensely pursued molecular targets by pharmaceutical companies to develop more effective analgesic therapies, our results could broaden the indicated application of this putative analgesics with pruritic diseases and can facilitate even more intense further research to find effective antipruritic agents targeting TRP channels. If this is realized, our research efforts will eventually have obvious social impact, since the application of these novel products may improve quality of life of millions worldwide.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Itch is the most common symptom of dermatology, with a significant impact on the quality-of-life on millions of patients and their families worldwide. Although the socio-economic burden of chronic itch is very high, current treatments are often ineffective; as such itch is a major unmet medical need. To respond to this challenge, in the current, innovative, highly focused, basic research project performed by an international research team, we aim at discovering new interactions between skin cells and innervating nerves to discover new potential targets in the treatment of itch. Our research activity focuses on a family of molecules expressed in the membrane of cells, namely transient receptor potential (TRP) ion channels. These channels function as cellular sensors and play a crucial role in the excitability of sensory nerves influencing temperature, pain or itch sensation. Moreover, TRP channels are widely expressed on non-neural cells in the skin. Our hypothesis is that TRP channels presented at both the cells of the skin and the innervating sensory nerve fibers, crucially influence the interaction of these structures, therefore they play an important role in the development of chronic itch. To test this hypothesis we will perform experiments on isolated skin cells, sensory neurons and their co-cultures using state-of-the-art methodology. Moreover, we will analyze skin samples of patients suffering from itchy skin diseases. We expect that the project will result in significant new knowledge about the development of chronic itch and we can explore novel mechanisms which may result in the development of more effective antipruritic therapies in the future.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Ambrus Lídia, Kelemen Balázs, Szabó Tamás, Bíró Tamás, Tóth István Balázs: Human podocytes express functional thermosensitive transient receptor potential vanilloid (TRPV) channels, Br J Pharmacol. 2017 Sep 25. doi: 10.1111/bph.14052. [Epub ahead of print], 2017 | | Szöllősi AG, Vasas N, Angyal Á, Kistamás K, Nánási PP, Mihály J, Béke G, Herczeg-Lisztes E, Szegedi A, Kawada N, Yanagida T, Mori T, Kemény L, Bíró T: Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid 3 Regulates Inflammatory Actions of Human Epidermal Keratinocytes, J Invest Dermatol. 2017 Sep 27. pii: S0022-202X(17)33022-1. doi: 10.1016/j.jid.2017.07.852. [Epub ahead of print], 2017 | | Attila G. Szöllősi, Attila Oláh, Tamás Bíró, Balázs István Tóth: Recent advances in the endocrinology of the sebaceous gland, Dermato-Endocrinology, Accepted author version posted online: 07 Sep 2017, 2017 | | Ambrus Lídia, Kelemen Balázs, Szabó Tamás, Bíró Tamás, Tóth István Balázs: Human podocytes express functional thermosensitive transient receptor potential vanilloid (TRPV) channels, Br J Pharmacol. 2017 Dec;174(23):4493-4507. doi: 10.1111/bph.14052., 2017 | | Szöllősi AG, Vasas N, Angyal Á, Kistamás K, Nánási PP, Mihály J, Béke G, Herczeg-Lisztes E, Szegedi A, Kawada N, Yanagida T, Mori T, Kemény L, Bíró T: Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid 3 Regulates Inflammatory Actions of Human Epidermal Keratinocytes, J Invest Dermatol. 2018 Feb;138(2):365-374. doi: 10.1016/j.jid.2017.07.852., 2017 | | Szántó M, Oláh A, Szöllősi AG, Tóth KF, Páyer E, Czakó N, Pór Á, Kovács I, Zouboulis CC, Kemény L, Bíró T, Tóth BI: Activation of TRPV3 Inhibits Lipogenesis and Stimulates Production of Inflammatory Mediators in Human Sebocytes-A Putative Contributor to Dry Skin Dermatoses, J Invest Dermatol. 2018 Aug 2. doi: 10.1016/j.jid.2018.07.015. [Epub ahead of print], 2018 | | Kemény Á, Kodji X, Horváth S, Komlódi R, Szőke É, Sándor Z, Perkecz A, Gyömörei C, Sétáló G, Kelemen B, Bíró T, Tóth BI, Brain SD, Pintér E, Gyulai R: TRPA1 Acts in a Protective Manner in Imiquimod-Induced Psoriasiform Dermatitis in Mice, J Invest Dermatol. 2018 Aug;138(8):1774-1784. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.040., 2018 | | Balázs Kelemen, Flóra Kulin, Erika Lisztes, János Posta, Thomas Voets, Tamás Bíró, Balázs István Tóth: Volatile anaesthetics inhibit thermosensitive TRPM3 ion channels, Biophysical Journal VOLUME 114, SPECIAL ISSUE 3, 642A, FEBRUARY 02, 2018, 2018 | | Shahrzad Alimohammadi, Ágnes Gyetvai, Zsófia Pénzes, Dorina Guba, Tamás Bíró, Attila Gábor Szöllősi: Expression and role pruritic receptors on monocyte-derived Langerhans cells, Journal of Investigative Dermatology Volume 138, Issue 5, Supplement, May 2018, Page S164, 2018 | | Pénzes Z, Alimohammadi S, Gyetvai Á, Guba D, Bíró T, Szöllősi AG: Human monocyte-derived Langerhans cells express multiple proinflammatory receptors linked to pruritus, Eur. J. Immunol., 48 (Suppl. 1): 140 P-210, 2018 | | Szöllősi AG, Vasas N, Angyal Á, Kistamás K, Nánási PP, Mihály J, Béke G, Herczeg-Lisztes E, Szegedi A, Kawada N, Yanagida T, Mori T, Kemény L, Bíró T: Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid 3 Regulates Inflammatory Actions of Human Epidermal Keratinocytes, J Invest Dermatol. 2018 Feb;138(2):365-374. doi: 10.1016/j.jid.2017.07.852., 2018 | | Attila G. Szöllősi, Attila Oláh, Tamás Bíró, Balázs István Tóth: Recent advances in the endocrinology of the sebaceous gland, Dermatoendocrinol. 9(1):e1361576., 2018 | | Kemény Á, Kodji X, Horváth S, Komlódi R, Szőke É, Sándor Z, Perkecz A, Gyömörei C, Sétáló G, Kelemen B, Bíró T, Tóth BI, Brain SD, Pintér E, Gyulai R: TRPA1 Acts in a Protective Manner in Imiquimod-Induced Psoriasiform Dermatitis in Mice, J Invest Dermatol. 2018 Aug;138(8):1774-1784. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.040., 2018 | | Biro T, Olah A, Toth BI, Szollosi AG: Endogenous Factors That Can Influence Skin pH., Current Problems in Dermatology (Switzerland) 54: pp. 54-63., 2018 | | Szántó M, Oláh A, Szöllősi AG, Tóth KF, Páyer E, Czakó N, Pór Á, Kovács I, Zouboulis CC, Kemény L, Bíró T, Tóth BI: Activation of TRPV3 Inhibits Lipogenesis and Stimulates Production of Inflammatory Mediators in Human Sebocytes-A Putative Contributor to Dry Skin Dermatoses, J Invest Dermatol. 139(1):250-3. doi: 10.1016/j.jid.2018.07.015., 2019 | | Lisztes E, Kelemen B, Vladár A, Hanyicska M, Bíró T, Tóth BI: Regulatory function of TRPV4 on the dermal component of inflammatory skin conditions., J. Invest. Dermatol.139(9S) Supplement 2:S324, 2019 | | Kelemen B, Lisztes E, Hanyicska M, Vladár A, Pinto S, Voets T, Bíró T, Tóth BI: Pruriceptive role of TRPM3, J Invest Dermatol. 139(9S) Supplement 2:S283, 2019 | | Szabó IL, Herczeg-Lisztes E, Szegedi A, Nemes B, Paus R, Bíró T, Szöllősi AG: Transient receptor potential vanilloid 4 is expressed in human hair follicles and inhibits hair growth in vitro, J Invest Dermatol. 139(6):1385-8, 2019 | | Lisztes E, Tóth BI, Bertolini M, Szabó IL, Zákány N, Oláh A, Szöllősi AG, Paus R, Bíró T: Adenosine promotes human hair growth and inhibits catagen transition in vitro – Role of the outer root sheath keratinocytes., J Invest Dermatol, doi: 10.1016/j.jid.2019.08.456 - EPUB AHEAD OF PRINT, 2019 | | Tóth BI, Szöllősi AG, Bíró T: TRP channels in itch and pain, Yosipovitch G, Arendt-Nielsen L (eds): Itch and Pain: Similarities, Interactions, and Differences. IASP Press - ACCEPTED FOR PUBLICATION, 2020 | | Kelemen B, Lisztes E, Vladár A, Hanyicska M, Almássy J, Oláh A, Szöllősi AG, Pénzes Z, Posta J, Voets T, Bíró T, Tóth BI: Volatile anaesthetics inhibit the thermosensitive nociceptor ion channel transient receptor potential melastatin 3 (TRPM3), Biochemical Pharmacology 174:113826, 2020 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
