 |
A humán mikrobiom és patogén baktériumok közötti géncsere veszélyeinek felderítése rendszerszintű megközelítéssel
|
súgó 
nyomtatás 
|
Ezen az oldalon az NKFI Elektronikus Pályázatkezelő Rendszerében nyilvánosságra hozott projektjeit tekintheti meg.
vissza »
|
| |
Projekt adatai |
|
|
| azonosító |
120220 |
| típus |
K |
| Vezető kutató |
Kintses Bálint |
| magyar cím |
A humán mikrobiom és patogén baktériumok közötti géncsere veszélyeinek felderítése rendszerszintű megközelítéssel |
| Angol cím |
Exploring the risk of horizontal gene transfer between the human microbiome and pathogenic bacteria with systems-level approaches |
| magyar kulcsszavak |
mikrobiom, horizontális géntranszfer, metagenomika, rezisztencia, antimikrobiális peptid |
| angol kulcsszavak |
microbiome, horizontal gene transfer, metagenomics, resistance, antimicrobial peptide |
| megadott besorolás |
| Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 35 % | | Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 35 % | | Sejtgenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma) | 30 % | | Ortelius tudományág: Molekuláris evolúció |
|
| zsűri |
Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia |
| Kutatóhely |
Biokémiai Intézet (HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont) |
| résztvevők |
Draskovits Gábor
Jangir Pramod Kumar
Méhi Orsolya Katinka
Pál Ferenc
Számel Mónika
Vásárhelyi Bálint Márk
|
| projekt kezdete |
2016-10-01 |
| projekt vége |
2020-09-30 |
| aktuális összeg (MFt) |
47.956 |
| FTE (kutatóév egyenérték) |
5.82 |
| állapot |
lezárult projekt |
magyar összefoglaló A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A testünkben élő billiónyi baktérium hatékonyan alkalmazkodott az immunrendszerünkkel való szimbiotikus együttéléshez. Ebben fontos szerepe van azoknak a mechanizmusoknak, amelyek az immunrendszerünk antibakteriális effektormolekuláival, az antimikrobiális peptidekkel (AMP) szemben nyújtanak ellenállóképességet (rezisztenciát) a baktériumok számára. Egy friss tanulmány kimutatta, hogy a bélflóra baktériumközössége, melyet az újonnan felfedezett humán szervként emlegetnek, általában nagyfokú rezisztenciát mutat a bélben termelődő AMP-kel szemben. Jelen pályázat keretében arra az alapvető kérdésre keressük a választ, hogy vannak-e olyan AMP rezisztencia mechanizmusok a bél baktériumközösségében, amelyek géncserével (horizontális géntranszfer) átadódhatnak a mikrobiom egyes tagjai között, különösen a kórokozó baktériumok irányába. E kérdés vizsgálatára kísérletesen modellezzük a géncsere folyamatát, úgy hogy mikrobiomtenyésztéses kísérleteket kombinálunk nagy áteresztőképességű, funkcionális metagenomikával. Antibiotikumrezisztencia esetén már vizsgálták az ellenállóképesség terjedését hasonló módszerekkel. Arra vonatkozóan viszont, hogy a humán immunrendszer peptidjeivel szembeni védelmi mechanizmusok képesek-e géncserével terjedni, minimális adat áll rendelkezésünkre. A kérdés azért fontos, mert az antibiotikumrezisztens baktériumokkal szemben napjainkban terápiás alternatívaként jelenik meg AMP-k alkalmazása. Ugyanakkor félő, hogy a klinikai AMP-kel szemben géncserével elterjedhet a rezisztencia, és ha ez megtörténik, az kompromittálhatja saját immunrendszerünk antibakteriális effektormolekulának hatásosságát is.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A projekt keretében arra a kérdésre keressük a választ, hogy a humán immunrendszer antibiotikumaival, az AMP-kel szemben ható rezisztenciamechanizmusok képesek-e horizontálisan terjedni a humán bélflórából kórokozó baktériumokba. A kédés relevanciája, hogy a legtöbb antibiotikummal szemben a rezisztencia gyorsan elterjed a géncsere jelenségének köszönhetően. Arra vonatkozóan viszont, hogy ez megtörténik-e AMP-kel szemben is, nagyon kevés adat áll rendelkezésünkre. A projekt erőssége, hogy akár ritka, akár gyakori az AMP-kel szembeni géncsere, annak fontos üzenete van. Ha kevésbé jellemző, mint antibiotikumoknál, akkor az magyarázhatja azt a régóta bizonyításra váró elméletet, hogy AMP-kel szemben miért lassabb a rezisztencia kialakulása, mint antibiotikumokkal szemben. Ebben az esetben fontos lenne megérteni azt az evolúciós mechanizmust is, amely gátat szab az AMP rezisztencia terjedésének. Ha viszont mégis megfigyelhető a jelenség, akkor ez az információ egy komoly probléma megelőzésére adhat lehetőséget. Nevezetesen, hogy az AMP-k klinikai alkalmazása kompromitálhatja saját immunrendszerünket az AMP-kel szembeni rezisztencia gyors terjedésével. Ennek az elméletnek az alapja, hogy minden AMP megegyező mechanizmussal adszorbeálódik a baktérium sejtek felszínére, legyen az klinikai, vagy humán. Ezért megvizsgáljuk, hogy ha vannak a klinikai AMP-kel szemben géncserével átadható mechanizmusok, azok biztosítanak-e saját immunrendszerünk antibiotikumaival szemben ellenállóképességet a kórokozó baktériumok számára.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az AMP-k alkalmazása klinikai célokra részben azért vonzó alternativája a klasszikus antibiotimuknak, mert egy elmélet szerint velük szemben a rezisztencia nem tud kialakulni. Ezért gyógyszerfejlesztő vállalatok AMP-k klinikai alkalmazását tesztelik. Ugyanakkor egy friss tanulmány kimutatta, hogy bizonyos AMP-kel szembeni rezisztencia nagyon gyakori a human mikrobiomban. A jelenség rámutat arra, hogy az AMP-kel szembeni rezisztencia megjelénének gyakoriságáról az elméletek hibásak lehetnek. Félő, hogy a human mikrobiomban jelen lévő AMP-kel szembeni védelmi mechanizmusok átterjedhetnek géncserével a kórokozó baktériumokba, ha az azokra gyakorolt szelekciós nyomás megváltozik a klinikai alkalmazású AMP-k miatt. Ha vizsgálataink során kiderül, hogy a mikrobiomban lévő AMP rezisztenciamechanizmusok képesek géncserével terjedni, akkor azok alkalmazásának nagyon fontos egészségügyi kockázatai lehetnek. Elsősorban azért, mert AMP-k esetében a rezisztencia saját szervezetünk antibiotikumait is kompromitálhatja, míg a klasszikus antibiotikum esetén ilyen kockázat nem volt. Ha viszont mégsem képesek géncserével terjedni ezek a gének, akkor fontos kideríteni, hogy milyen mechanizmusok szabnak gátat a horizontális terjedésnek. A jelenségnek pedig fontos terápiás jelentősége lehet hatékonyabb antibiotikumok fejlesztéséhez. Kérdés vizsgálatára kísérletesen modellezzük a géncsere folyamatát, úgy hogy mikrobiomtenyésztéses kísérleteket kombinálunk nagy áteresztőképességű, funkcionális metagenomikával. Ezeket a kísérleteket a világon nagyon kevés helyen képesek kivitelezni komplexitásuknál fogva. Az pedig nemzetközi szinten is kiemelkedő, hogy elsőként alkalmazzuk e két technikát kombinációban. A metodika kidolgozását még a Cambridge-i Egyetemen kezdtem meg, ahol sok éves tapasztalatot szereztem nagy áteresztőképességű hatásszűrő módszerek fejlesztésében, és metagenomikában. A nagy áteresztőképesség teszi lehetővé, hogy egy mikrobiális közösségben jelen lévő több száz különböző baktériumtörzs örökítőanyagának nagy részét le tudjuk tesztelni a feltett kérdésekre. A projekt további erőssége, hogy a kérdéseinkre szisztematikus vizsgálatokkal, sok mikrobiom minta, peptid és antibiotikum bevonásával keressük a választ.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A testünkben élő billiónyi baktérium hatékonyan alkalmazkodott az immunrendszerünkkel való szimbiotikus együttéléshez, amely fontos élettani jelentőséggel bír az emberi szervezet számára. Ebben a kapcsolatban a velünk együtt élő baktériumok viszont védekezni kényszerülnek az immunrendszerünk antibiotikumai, az úgynevezett antimikrobiális peptidekkel (AMP) szemben. A bélflóra legtöbb baktériuma például képes ellenállni bizonyos mértékben a bélfalat védő AMP-knek. Mi arra az alapvető kérdésre keressük a választ, hogy képesek-e az emberi bélben élő baktériumok átadni egymásnak, illetve kórokozó bakétriumoknak géncserével az ellenállóképességért felelős sejtfolyamatokat. A baktériumoknak ez a fajta öröklődési módja régóta ismert antibiotikumokkal szembeni rezisztencia terjedése kapcsán. Arra vonatkozóan viszont, hogy a szervezetünk antibiotikumaival, az AMP-kel szemben megfigyelhető-e hasonló jelenség, nagyon kevés információnk van. A kérdés vizsgálatára kísérletesen modellezzük a géncsere folyamatát, úgy hogy kitenyésztjük az emberi bélflórát, és megvizsgáljuk, hogy a természetben lejátszódó géncsere folyamatához hasonlóan, a baktériumokból kinyert örökítőanyag képes-e felruházni rezisztenciával más kórokozó baktériumokat szervezetünk AMP-ivel szemben. A kérdés azért fontos, mert az AMP-k terápiás lehetőséget jelenthetnek antibiotikumrezisztens baktériumfertőzések kezelésére. Ugyanakkor félő, hogy géncserével elterjedhet a klinikai AMP-kel szembeni rezisztencia. Ha ez megtörténik, akkor nem csak a klinikai AMP-k vesztik el hatásosságukat, ahogy ez az antibiotikumokkal szemben gyakran megtörténik, hanem saját immunrendszerünk működését is veszélyeztethetjük.
| angol összefoglaló Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The trillions of bacteria in our bodies have successfully adapted to living in symbiosis with our immune system. This process is facilitated by the mechanisms that confer resistance to bacteria against the antibacterial effector molecules of our innate immunity: the antimicrobial peptides (AMPs). A new study has shown that the human microbiome in the gut, also referred to as the new human organ, shows high resistance against AMPs produced by the gut epithelium. Here we ask the question whether there are AMP resistance mechanisms that can be transferred (by horizontal gene transfer) between the members of the gut microbiome, especially to pathogenic bacteria. For this purpose, we experimentally model the process of gene transfer by combining microbiome cultivation experiments with high throughput functional metagenomics. With a similar approach the role of horizontal gene transfer has been tested in the spread of antibiotic resistance genes. However, on the issue whether defence mechanisms against the antimicrobial peptides of the human immune system can spread horizontally, there is very little information. The question is of particular relevance, since there are attempts to use more AMPs as therapeutic alternatives against antibiotic-resistant bacteria. However, there is a general concern that resistance could develop against these clinical AMPs. If this occurred, it could compromise the effectiveness of our own immune system’s antibacterial effector molecules.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
This project aims to answer the question whether the resistance mechanisms against AMPs, the antibiotics of the human immune system, can be transferred horizontally from the human gut microbiome into pathogenic bacteria. The relevance of the question is given by the fact that resistance against most antibiotics spreads quickly due to the phenomenon of gene transfer. There is very little information on, however, whether this phenomenon is also accurate for AMPs. The strength of the project is the importance of finding the answer to the following question: whether gene transfer against AMPs is rare or frequent carries an important message. If it is less frequent than in the case of antibiotics, it can offer a long-sought answer to why resistance against AMPs is slower to develop. It would be of immense importance to understand the evolutionary mechanism that prevents the spread of AMP resistance. If, however, resistance against AMPs develops just as fast as against antibiotics, we would be able to prevent a serious problem. Namely, that the clinical use of AMPs could compromise our immune system with the rapid spread of resistance against AMPs. The basis of this theory is the fact that all AMPs are adsorbed with the same mechanism onto the surface of the bacteria, be that clinical or human. Therefore, we investigate the question: if there are transferable AMP resistance mechanisms against clinical AMPs, do they ensure resistance to pathogenic bacteria against the antibiotics of our own immune system.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The use of AMPs for clinical purposes is an appealing alternative to classical antibiotics because of the commonly held assumption that resistance does not develop against them. Pharmaceutical companies are therefore testing their clinical applications. However, a new study has shown that resistance against certain AMPs is very frequent in the human gut microbiome. This finding sheds light on the fact that prevalent theories on AMP resistance might be incorrect. It is possible that the defence mechanisms against the AMPs from the human microbiome can spread with gene transfer into pathogenic bacteria if the selection pressure on them is increased due to the clinical use of AMPs. Serious medical consequences have to be considered if our investigations show that the resistance mechanisms of the AMPs from the microbiome can spread through gene transfer into these pathogenic species. In the case of AMPs, the developing resistance could compromise the antibiotics of our own body, a risk that was non-existent in the case of classical antibiotics. If, however, these genes are shown not to be horizontally transferable, the understanding of the mechanism that prevents the horizontal spread would be of immense importance for development of more effective antibiotics. For this purpose, we experimentally model the process of gene transfer by combining microbiome-culturing experiments with high throughput functional metagenomics. Due to their complexity, these experiments can only be carried out in very few laboratories internationally. It is noteworthy, that we are the first to apply these two technologies in combination. I have started to develop the methodology at the University of Cambridge, where I gained several years of experience in the development of high throughput methodologies and metagenomics. The use of high throughput enables the testing of the genetic information of several hundreds of bacterial species present in a microbial community. A further strength of the project is the use of systematic examinations: the wealth of microbiome samples to be applied, and the involvement of a wide range of AMPs and antibiotics.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The trillions of bacteria living in our bodies have successfully adapted to living in symbiosis with our immune system and this process has important physiological implications for the human body. The bacteria living in our bodies have to defend themselves from the antibiotics of our immune system, the so-called antimicrobial peptides (AMPs). For example, bacteria living in the human gut have a high degree of resistance against AMPs defending the gut surface. In this proposal we are seeking to answer the question whether the bacteria living in the human gut can transfer cellular processes responsible for resistance to each other and to pathogenic bacteria. The role of this type of genetic inheritance has long been recognised in the spread of antibiotic resistance. There is, however, very limited information on whether a similar mechanism applies to the antimicrobials of the human immune system. For this purpose, we experimentally model the process of gene transfer in the laboratory by culturing the human gut flora and examine whether the DNA gained from these bacteria can transfer resistance against the AMPs of our bodies to pathogenic bacteria. The answer to this question is of utmost importance as AMPs are a potential therapeutic alternative for antibiotic resistant bacterial infections. At the same time, it is possible that resistance against clinical AMPs can spread with gene transfer. In this scenario not only would clinical AMPs lose their effectiveness – as indeed is often the case with antibiotics, but we could also compromise the effectiveness of our own immune system.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Közleményjegyzék |
|
|
| Kintses B, Méhi O, Ari E, Számel M, Györkei Á, Jangir PK, Nagy I, Pál F, Fekete G, Tengölics R, Nyerges Á, Likó I, Bálint B, Vásárhelyi BM, Bustamante M, Papp B, Pál C: Phylogenetic barriers to horizontal transfer of antimicrobial peptide resistance genes in the human gut microbiota, bioRxiv &: pp. in-press., 2018 | | Lazar V, Martins A, Spohn R, Daruka L, Grezal G, Fekete G, Szamel M, Jangir PK, Kintses B, Csorgo B, Nyerges A, Gyorkei A, Kincses A, Der A, Walter FR, Deli MA, Urban E, Hegedus Z, Olajos G, Mehi O, Balint B, Nagy I, Martinek TA, Papp B, Pal C: Antibiotic-resistant bacteria show widespread collateral sensitivity to antimicrobial peptides., NATURE MICROBIOLOGY 3: (6) pp. 718-731., 2018 | | Natan E, Endoh T, Haim-Vilmovsky L, Flock T, Chalancon G, Hopper JTS, Kintses B, Horvath P, Daruka L, Fekete G, Pal C, Papp B, Oszi E, Magyar Z, Marsh JA, Elcock AH, Babu MM, Robinson CV, Sugimoto N, Teichmann SA: Cotranslational protein assembly imposes evolutionary constraints on homomeric proteins., NAT STRUCT MOL BIOL 25: (3) p. 279., 2018 | | Notebaart RA, Kintses B, Feist AM, Papp B: Underground metabolism: network-level perspective and biotechnological potential., CURR OPIN BIOTECH 49: pp. 108-114., 2018 | | Nyerges A, Csorgo B, Draskovits G, Kintses B, Szili P, Ferenc G, Revesz T, Ari E, Nagy I, Balint B, Vasarhelyi BM, Bihari P, Szamel M, Balogh D, Papp H, Kalapis D, Papp B, Pal C: Directed evolution of multiple genomic loci allows the prediction of antibiotic resistance., P NATL ACAD SCI USA 115: (25) pp. E5726-E5735., 2018 | | Kintses Bálint, Méhi Orsolya, Ari Eszter, Számel Mónika, Györkei Ádám, Jangir Pramod K, Nagy István, Pál Ferenc, Fekete Gergely, Tengölics Roland, Nyerges Ákos, Likó István, Bálint Anita, Molnár Tamás, Bálint Balázs, Vásárhelyi Bálint Márk, Bustamante Misshelle, Papp Balázs, Pál Csaba: Phylogenetic barriers to horizontal transfer of antimicrobial peptide resistance genes in the human gut microbiota., NATURE MICROBIOLOGY 4: (3) pp. 447-458., 2019 | | Szili Petra, Draskovits Gábor, Révész Tamás, Bogár Ferenc, Balogh Dávid, Martinek Tamás, Daruka Lejla, Spohn Réka, Vásárhelyi Bálint Márk, Czikkely Márton, Kintses Bálint, Grézal Gábor, Ferenc Györgyi, Pál Csaba, Nyerges Ákos: Rapid Evolution of Reduced Susceptibility against a Balanced Dual-Targeting Antibiotic through Stepping-Stone Mutations., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY 63: (9) e00207-19, 2019 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
