Fizikai kémia és elméleti kémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)
80 %
Ortelius tudományág: Kvantumkémia
Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)
20 %
Ortelius tudományág: Molekuláris modellezés
zsűri
Műszaki és Természettudományi zsűrielnökök
Kutatóhely
Szerves Kémiai Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont)
projekt kezdete
2016-12-01
projekt vége
2020-09-30
aktuális összeg (MFt)
15.090
FTE (kutatóév egyenérték)
1.72
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. Korábbi tanulmányok szerint a telítetlen aldehidek redukciója különböző mechanizmussal történik enzim- és organokatalitikus esetekben. A kétféle mechanizmust, a hidrogénhíd- és iminiumkatalízist DFT és QM/MM módszerekkel hasonlítjuk össze. A pontos mechanizmusok felderítése után olyan modellt fejlesztünk ki, amellyel a szokásos QM számításoknál nagyságrendekkel gyorsabban becsülhető a reakció enantioszelektivitása. Az így számolható szelektivitásokat több tucat kísérleti értékkel validáljuk. A tervezett munka eredményeként nemcsak a mechanizmus részleteit tárjuk fel, hanem a kifejlesztett módszerrel új katalizátorok, reakciók in silico tervezésére is lehetőség nyílik.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Az alapkérdés az, hogy előrejelezhető-e egy (bio)katalitikus reakció szelektivitása elméleti eszközökkel. QM/MM számítások pontossága csak kivételes esetekben éri el a néhány kcal/mol-t, és emiatt nem kvantifikálható az enzimek enantioszelektivitása. Molekulamechanikával viszont hosszabb szimulációs idő érhető el, és így jelentősen növelhető a mintavételezés hatékonysága, azaz a szabadentalpiaszámítás pontossága. Elképzelésünk szerint egy jól paraméterezett erőtérrel az enzimek szelektivitása is számíthatóvá válik. Robert Patonnel az Oxfordi Egyetemen kidolgoztunk egy új eljárást, amivel kvantumkémiai számítások alapján molekulamechanikai paramétereket lehet kifejleszteni egy reakció átmeneti állapotára. DFT és QM/MM módszereken túl, ennek az eljárásnak a segítségével is fogjuk modellezni a szelektivitást meghatározó átmeneti állapotokat.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Várakozásaink szerint az enzimatikus és az organokatalitikus redukció is hasonló mechanizmussal történik. Ha ezt alátámasztják a számításaink, akkor az egyik mechanisztikus elképzelést mindenképp felül kell bírálni. Ellenkező esetben, amennyiben megerősítjük, hogy különböző módon aktiválják a telítetlen oxovegyületeket az enzimek és az organokatalizátorok, akkor javaslatokat tehetünk olyan organokatalizátorok fejlesztéseire, amelyek elérik az enzimek hatékonyságát és azokhoz hasonlóan hidrogénhíd aktiválással működnek. A felvázolt tanulmányaink segítségével hatékonyabb (bio)katalitikus folyamatok fejleszthetők. A végső cél az, hogy a reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lejátszódjon jó kitermelés és szelektivitás mellett, és ennek elérésével az alfa-béta telítetlen oxovegyületek fémmentes redukciója ipari jelentőségűvé is válhat.
Több hazai egyetemen és kutatóintézetben végeznek kvantumkémiai vizsgálatokat katalitikus reakciók mechanizmusának felderítésére, de ezek túlnyomó többsége kísérleti eredmények értelmezésére irányulnak. Jelen pályázatban sokkal ambíciózusabb célt tűztünk ki magunk elé. Olyan elméleti módszerek kifejlesztését tervezzük, amelyekkel előre lehet jelezni az új katalizátorok hatékonyságát és szelektivitását, amit szintézistervezéskor, a vegyszerek megvásárlásakor is figyelembe lehet venni. Nemzetközi viszonylatban Per-Ola Norrby végzett úttörő munkát ilyen irányban, aki jelenleg a nemzetközi AstraZeneca gyógyszercégnél végez ilyen jellegű kutatásokat. Per-Ola Norrby módszerét fejlesztettük tovább és pontosítottuk, amit nemrég Robert Patonnal együttműködve publikáltunk a Journal of Chemical Theory and Computations című folyóiratban. Várakozásaink szerint az új módszerünk széles körben alkalmazható lesz akadémiai és ipari kutatásokban is.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A kutatásaink alapvető célja az, hogy olyan eljárásokat, szoftvereket fejlesszünk ki, amelyek segítségével új kémiai vegyületeket lehet vizsgálni olyan kis számítási teljesítménnyel rendelkező eszközökön is mint egy tablet vagy egy okostelefon. Ilyen programokkal egyrészt atomi szinten modellezhető egy új parfüm-, műanyag-, vagy gyógyszermolekula előállítása, másrészt azok stabilitása is könnyen számítható. Ez lényegében azt jelentené, hogy a vegyészek úgy tervezhetnének, tesztelhetnének új molekulákat, ahogy az építészek számítógéppel 3D-s lakásokat vagy hidakat alkotnak, miközben garantálják, hogy az nem fog összedőlni.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The metal-free reduction of alpha,beta unsaturated carbonyl compounds proceed with different mechanisms with enzmes and organocatalysts according to the literature. These two possibilities, the hydrogenbond and iminium catalysis are compared with DFT and QM/MM methods. After the identification of the exact mechanisms, we develop a model which estimates the selectivity of similar reactions much faster than the usual QM calculations. The model will be validated with dozens of experimental values. Not only the details of the mechanism will be explored but it will be possible to design new catalysts and reactions in silico with our method.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The major research question is whether it is possible to predict the enantioselectivity of a (bio) catalytic reaction with theoretical tools. The error of the QM/MM calculations of proteins are larger than a few kcal/mol, and this is why it is difficult to quantify the enantioselectivity of enzymatic reactions. With Molecular Mechanics (MM), however, much longer simulation time can be reached, thus the efficiency of sampling can be improved, and the accuracy of the Gibbs free energy can also be increased. In a collaboration with Robert Paton (Univerity of Oxford) we developed a novel approach to model transition structures at MM level based on QM calculations. The selectivity determining transition states will be modeled with our method beyond traditional DFT and QM/MM methods. The speed vs. accuracy will be tested for the different theoretical levels.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. We expect that the reduction occurs with similar mechanism for both the enzymes and organocatalysts. If our results support this hypothesis, then one of the traditional mechanism must be revised. Otherwise, if our calculations support the previously suggested different mechanisms, then we can propose developments of new organocatalysts with hydrogen bond activation to achieve the activities and selectivities of the best mutant enzymes. New catalysts, reactions can be designed in silico with the developed true transition state force field. More effective metal-free (bio)catalytic reductions can be developed with the proposed work. The ultimate goal is that the metal-free reduction of alpha,beta-unsaturated carbonyl compounds proceed in a few hours in mild conditions with good yield and selectivity and then it can become more significant in industry.
The mechanisms of chatalytic reacrions are being investigated by quantum mechanical calculations in several Hungarian universitiea and institutes tó rationalise the eyperimental observations. We have more ambigiois goal beyond that. We intend tó develop New rheoretical methods tó predict the efficiwncy of New catalysts and molecules. These methods can be used in the design of experiments before thepurchase of chemicals saving valuable rime and money. Per-Ola Norrby's had pioneeribg work on this research field and he is applying similar methods at AstraZeneca in drug design. We improved Norrby's method in terms of efficiency and accuracy in a collaboration with Robert Paton. We published our results in the Journal of Chemical Theory and Computation very recently. We expect that our methods will be widely applicable in academy and industry as well.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. We intend to develop new programs and applications with which new chemical compounds can be designed even on a tablet or smart phone. This means that the new molecules of parfüm plastics or drugs can be planed and tested at atomic level as the engineers design 3D apartments and bridges with computers.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A pályázati időszak alatt megvizsgáltuk az organokatalitikus redukció lehetséges mechanizmusait és egyértelműen az iminium-út adódott kedvezőbbnek. Az aktiválási szabadentalpiákra a kísérletekkel összeegyeztethető értékeket kaptunk A tanulmányunkból új eredmény, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése egy kontakt ionpáron játszódik le, és a katalizátor ellenionja jelentősen befolyásolja az átmeneti állapot szerkezetét.
Az enzimatikus redukció vizsgálatához egy irodalmi munkát vettünk alapul, melyet sikerült is reprodukálnunk. Viszont az irodalmi számítások reprodukálásakor sajnos több hiányosságot találtunk, melyek megkérdőjelezik a korábbi eredmények hitelességét. Ezek feloldására az eredeti mechanizmuson kívül megnéztük az iminium utat is. Az eredeti QM/MM módszeren kívül teszteltük a kvantum klaszter eljárást is, miközben növeltük a kvantumosan kezelt rendszer méretét.
A támogatásnak köszönhetően egy új elméleti módszert is sikerült kidolgoznunk, amellyel nagy rendszerekre is becsülhetjük az atommagok kvantumos hatását termodinamikai és szerkezeti tulajdonságokban.
kutatási eredmények (angolul)
We examined the possible mechanisms of organocatalytic reduction and clearly the iminium pathway was more favorable. We obtained activation free energies comparable to the experimental values. From our study it turned out that the rate determining step of the reaction takes place in a pair of contact ions, and the catalyst's counterion significantly affects the structure of the transition state.
We used previous work from the literature as a basis for this enzymatic reduction study, which we were able to reproduce. Unfortunately, when we reviewed those calculations, we found several shortcomings that questions the accuracy of the results. In addition to the original mechanism, we also investigated the iminium pathway to resolve them. In addition to the original QM/MM method, we also tested the quantum cluster approach increasing the size of the QM part of the system.
Due to this research grant, we developed a new theoretical method applicable for large systems to the estimate nuclear quantum effects on thermodynamical and structural properties.
