Metabolically induced retinal degeneration and neuroprotection mediated by endogenous neuropeptides and their analogues  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
100144
Type K
Principal investigator Gábriel, Róbert
Title in Hungarian Metabolikus eredetű retinadegenerációk és kivédési lehetőségek neuropeptidek és analógjaik segítségével
Title in English Metabolically induced retinal degeneration and neuroprotection mediated by endogenous neuropeptides and their analogues
Keywords in Hungarian kétoldali carotis lekötés, PACAP, streptozotocin-indukálta diabetes, somatostatin, PACAP és SST4-R KO állatok
Keywords in English bilateral carotid occlusion, PACAP, streptozotocin-induced diabetes, somatostatin, PACAP and SST4-R KO animals
Discipline
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Ortelius classification: Neurobiology
Neurochemistry and neuropharmacology (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Neurosciences
Department or equivalent Insitute of Biology (University of Pécs)
Participants Biró, Zsolt
Dénes, Viktória
Kovács, Zsolt
Pintér, Erika
Reglődi, Dóra
Szabadfi, Krisztina
Wilhelm, Márta Marianna
Starting date 2012-01-01
Closing date 2016-10-31
Funding (in million HUF) 29.969
FTE (full time equivalent) 10.30
state closed project
Summary in Hungarian
A vaksághoz vezető szembetegségek a civilizált társadalmakban igen jelentős helyet foglalnak el a betegségi statisztikákban. A jelen pályázatban két betegség állatkísérletes modelljein kívánunk vizsgálatokat végezni, amelyek jellemzően 40 év felett jelentkeznek és metabolikus eredetűek. Az ischémiás retinadegeneráció és az I-es típusú diabetikus retinopátia fokozatos látásromlással jár. A lassú degeneráció felveti a kérdést, hogy a retinaneuronok kezelése protektív szerekkel megállíthatja- vagy lassíthatja-e a kifejlődő vakságot.
Az ischemiás retinadegenerációk esetében kutatócsoportunk már tett kísérletet a pituitary adenylate cyclase activated polipeptide (PACAP) tesztelésére. A PACAP védő hatását igazoltuk, de a mechanizmust illetően nem tudtunk lezárni kutatásainkat. A jelen pályázatban e munka befejezését, valamint egy PACAP knock-out (KO) egértörzs vizsgálatát tűztük ki célul. Ez lehetővé teszi annak megállapítását, hogy az endogén PACAP-nak milyen szerepe lehet a normál homeosztázis fenntartásában, és hogy az exogén PACAP milyen egyéb mechanizmusok aktiválásál. Kipróbáljuk, hogy a PACAP nem-peptid analógjai képesek-e hasonló protektív mechanizmusok kiváltására.
A pályázatban vizsgálnánk továbbá a PACAP és a somatostatin (sst) hatékonyságát indukált I-es típusú diabetikus retinopátia esetében. A PACAP-ra vonatkozóan nincsenek adatok az irodalomban e tekintetben, míg a sst esetében a védő hatás valószínűen a vérerek normál működésének fenntartásán keresztül valósul meg. A sst esetében vizsgálni kívájuk az sst4-receptorokon keresztül megvalósuló neuroprotekció mértékét és annak mechanizmusát, miután sst4-es receptorok a retinális dúcsejteken is fellelhetők. Ezzel együtt a sst4-receptor KO egereken a PACAP-hoz hasonlóan tisztázhatjuk az endogén sst szerepét.
Summary
Sight-threatening retinopathies are highly represented in health statistics in civilised countries. In the current application we desribe research work to be performed in animals models of two such disorders, with high prevalence after 40 years of age: ischemic retinal degeneration and diabetic retinopathy. Both are characterised by slow sight loss. The slow degeneration offers the possibilty of treatment with neuroprotective agents.
In case of ischemic retinal degenerations our research group has already done an attempt to employ pituitary adenylate cyclase activated polipeptide (PACAP). The protective effect of PACAP has been verified but the underlying mechanisms are still not clarified. In the present application we attempt to unveil the mechanism of such protection. Further an examination of a PACAP knock-out (KO) mouse strain can also be executed. This could lead to the specification of the effects of the endogenous PACAP in maintanance of normal homeostasis and the added protection provided by exogenous PACAP. Non-peptide analogs of PACAP will also be tested.
It could also be examined, if PACAP and somatostatin (sst) are also effective in induced type I diabetes. There are no data regarding PACAP in this context, while sst is tought to exert its effect tgrough vascular protection. Nevertheless, sst4-receptors are also present on retinal ganglion cells, therefore a neuroprotective mechanism cannot be excluded. Besides, a sst4-receptor KO mouse strain will also be examined, similarly to those experiments planned with the PACAP KO strain, to clarify the role of endogenous sst.




 

Final report

  
Results in Hungarian
1 . A PACAP hatásmechanizmusának tanulmányozása során ischemia-indukálta retinadegenerációban megállapítottuk, hogy a KO egerek retinája érzékenyebb a tranziens ischemiára, mint vad típusú társaiké, megerősítve a PACAP endogén neuroprotektív szerepét. Megállapítottuk azt is, hogy a PACAP a MAPK útvonalon keresztül a gyulladásos folyamatokban résztvevő citokineket képes aktiválni. 2 . Indukált diabéteszes retinopátiában is kimutattuk a PACAP védő hatását, ami apoptózis gátláson alapszik. Ez a jelenség mind akut, mind krónikus modellben bizonyítható. A degeneráció lassítása kimutatható védelmet nyújtott a fotoreceptorok, a dopaminerg sejtek és a dúcsejtek számára. 3. Azonosítottuk a PAC1-receptor retinában kifejeződő variánsait, leírtuk ezek postnatális fejlődését. A PAC1-receptor HIP izoformáját a HOP1 izoforma váltja fel a postnatális 10. és 20. nap között. Ez az időpont egybeesik a neurogenezis lezárulásával és a szinaptogenezis kezdetével. 4. Nemek közötti különbség figyelhető meg a gazdagított környezet és az szociális izoláció retinoprotektív hatásának. A nőstény állatok az izolációra rosszabbul reagálnak, mint a hím állatok. 5. Három review közleményt is írtunk, melyekben áttekintettük a humán és experimentális diabéteszes retinopátia peptiderg terápiás lehetőségeit illetve a retinális elektromos szinapszisok szerkezetét és működését összefüggésben a gap junction-ok potenciális halál-szignál terjedési útvonal szerepével.
Results in English
1. When retinal degeneration is induced by transient ischemic conditions PACAP KO animals were more sensitive than WT mice conforming the role of PACAP as intrinsic neuroprotective substance. We have also proved that PACAP induces the synthesis of inflammatory cytokines through activating the MAPK pathway. 2 .We have provided evidence for the protective role of PACAP in induced diabetic retinopathy which is based on apoptosis inhibition. This had benn shown in both acute and chronic diabetes. After PACAP application degenerative processes have slowed down considerably, providing protection for photoreceptors, dopaminergic amacrine cells and ganglion cells. 3. We have identified the splice variants of the PAC1 receptor in the retina and described their postnatal changes. The originally dominant HIP splice variant is downregulated around P10, while the HOP1 isoform bacomes predominant by P20. 4. There is a gender-specific difference in the neuroprotective role of enriched environment and social isolation during retinal degeneration. Female animals react worse for isolation than males. 5. We have writtem three review papers, in which we re-evaulated the possible therapeutic potential of neuropeptides experimental and human diabetic retinopathy and reviewed the structure and function of retinal electric synapses in the relation of their possible role in spreading the death-signals in the retinal circuitry.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100144
Decision
Yes





 

List of publications

  
Reglodi D, Kiss P, Szabadfi K, Atlasz T, Gabriel R, Horvath G, Szakaly P, Sandor B, Lubics A, Laszlo E, Farkas J, Matkovits A, Brubel R, Hashimota H, Ferencz A, Vincze A, Helyes Z, Welke L, Lakatos A, Tamas A: PACAP is an endogenous neuroprotective factor – insights from PACAP deficient mice., J. Mol. Neurosci. 48, 482-492., 2012
Szabadfi K, Atlasz T, Kiss P, Danyadi B, Tamas A, Helyes Zs, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Toth G, Gabriel R, Reglodi D: Mice deficient in pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) are more susceptible to retinal ischemic injury in vivo., Neurotox. Res. 21, 41-48, 2012
Tamas A, Szabadfi K, Nemeth A, Fülöp B, Kiss P, Atlasz T, Gabriel R, Hashimoto H, Baba A, Shintani N, Helyes Z, Reglodi D: Comparative examination of inner ear in wild type and pituitary acenylate cyclase activating polypeptide (PACAP deficient mice., Neurotox. Res. 21, 435-444., 2012
Szabadfi K, Atlasz T; Kiss P; Reglodi D; Szabo A; Kovacs K; Szalontai B; Setalo G; Banki E; Csanaky K; Tamas A; Gabriel R: Protective effects of the neuropeptide PACAP in diabetic retinopathy, Cell Tissue Res. 348, 37-46., 2012
Szabadfi K, Danyadi B, Kiss P, Tamas A, Fabian E, Gabriel R, Reglodi D: The protective effects of vasoactive intestinal peptide (VIP) in ischemic retinal degeneration, J Mol. Neurosci. 48, 501-507., 2012
Szabadfi K, Danyadi B, Kiss P, Manavalan S, Gabriel R, Reglodi D, Tamas A, Trasy D, Batai I: Preconditioning with volatile aneaesthetic sevoflurane in ischemic retinal lesion in rats., J. Mol. Histol. 43, 565-569., 2012
Szabo A, Danyadi B, Bognar E, Szabadfi K, Fabian E, Kiss P, Mester L, Manavalan S, Atlasz T, Gabriel R, Toth G, Tamas A, Reglodi D, Kovacs K: Effect of PACAP on MAP kinases, Akt and cytokine expressions in rat retinal hypoperfusion., Neurosci. Lett. 523, 93-98., 2012
Lakk M, Czotter N, Volgyi B, Gábriel R, Dénes V (2012): Development-related splicing regulates pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) receptors in the retina., Invest Ophthalmol Vis Sci. 53, 7825-7832., 2012
Reglodi D, Kiss P, Szabadfi K, Atlasz T, Gabriel R, Horvath G, Szakaly P, Sandor B, Lubics A, Laszlo E, Farkas J, Matkovits A, Brubel R, Hashimota H, Ferencz A, Vincze A, Helyes Z, Welke L, Lakatos A, Tamas A: PACAP is an endogenous neuroprotective factor – insights from PACAP deficient mice., J. Mol. Neurosci. 48, 482-492., 2012
Szabadfi K, Atlasz T, Kiss P, Danyadi B, Tamas A, Helyes Zs, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Toth G, Gabriel R, Reglodi D: Mice deficient in pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) are more susceptible to retinal ischemic injury in vivo., Neurotox. Res. 21, 41-48, 2012
Szabadfi K, Atlasz T; Kiss P; Reglodi D; Szabo A; Kovacs K; Szalontai B; Setalo G; Banki E; Csanaky K; Tamas A; Gabriel R: Protective effects of the neuropeptide PACAP in diabetic retinopathy, Cell Tissue Res. 348, 37-46., 2012
Szabadfi K, Danyadi B, Kiss P, Tamas A, Fabian E, Gabriel R, Reglodi D: The protective effects of vasoactive intestinal peptide (VIP) in ischemic retinal degeneration, J Mol. Neurosci. 48, 501-507., 2012
Szabadfi K, Danyadi B, Kiss P, Manavalan S, Gabriel R, Reglodi D, Tamas A, Trasy D, Batai I: Preconditioning with volatile aneaesthetic sevoflurane in ischemic retinal lesion in rats., J. Mol. Histol. 43, 565-569., 2012
Szabo A, Danyadi B, Bognar E, Szabadfi K, Fabian E, Kiss P, Mester L, Manavalan S, Atlasz T, Gabriel R, Toth G, Tamas A, Reglodi D, Kovacs K: Effect of PACAP on MAP kinases, Akt and cytokine expressions in rat retinal hypoperfusion., Neurosci. Lett. 523, 93-98., 2012
Lakk M, Czotter N, Volgyi B, Gábriel R, Dénes V (2012): Development-related splicing regulates pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) receptors in the retina., Invest Ophthalmol Vis Sci. 53, 7825-7832., 2012
Kiss P, Szabadfi K, Horvath G, Tamas A, Farkas J, Gabriel R, Reglodi D: Gender-dependent effects of enriched environment and social isolation in ischemic retinal lesion in adult rats., Int. J. Mol. Sci. 14, 16111-16123, 2013
Szabadfi K, Kiss P, Reglodi D, Fekete EM, Tamas A, Danyadi B, Atlasz T, Gábriel R (2013): Urocortin 2 treatment is protective in excitotoxic retinal degeneration., Acta Physiol. Hung. (in press), 2013
Gábriel R: Neuropeptides and diabetic retinopathy, Brit. J. Clin. Pharmacol. 75, 1189-1201, 2013
Völgyi B, Kovács-Öller T, Atlasz T, Wilhelm M3, Gábriel R.: Gap Junctional Coupling in the Vertebrate Retina: variations on one theme?, Prog. Retinal Eye Res. 34, 1-18., 2013
Szabadfi K, Kiss P, Reglodi D, Fekete EM, Tamas A, Danyadi B, Atlasz T, Gábriel R: Urocortin 2 treatment is protective in excitotoxic retinal degeneration., Acta Physiol. Hung. 101, 67-76, 2014
Nemeth A, Szabadfi K, Fulop B, Reglodi D, Kiss P, Farkas J, Szalontai B, Gabriel R, Hashimoto H, Tamas A: Examination of calcium-binding protein expression in the inner ear of wild type, heterozygous and homozygous pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP)-, Neurotox. Res. 25, 57-67, 2014
Dénes V, Czotter N, Lakk M, Berta G, Gábriel R: PAC1 expressing structures of the neural retina alter their PAC1 isoform splicing during postnatal development, Cell Tissue Res. 355, 279-288, 2014
Szabadfi K, Szabo A, Kiss P, Reglodi D, Setalo Jr G, Kovacs K, Tamas A, Toth G, Gabriel R: PACAP promotes neuron survival in early experimental diabetic retinopathy, Neurochem. Int. 64, 84-91., 2014
Danyadi B, Szabadfi K, Reglodi D, Mihalik A, Danyadi T, Kovacs Zs, Batai I, Tamas A, Kiss P, Toth G, Gabriel R: PACAP application improves functional outcome of chronic retinal ischemic injury in rats - evidence from electroretinographic measurements, J. Mol. Neurosci. 54, 293-299, 2014
Szabadfi K, Pintér E, Reglodi D, Gábriel R: Neuropeptides, trophic factors and other substances providing morphofunctional and metabolic protection in experimental models of diabetic retinopathy, Int. Rev. Cell Mol. Biol. 331, 1-121., 2014
Lakk Mónika: A hipofízis adenilát-cikláz aktiváló polipeptid anti-apoptotikus és ontogenetikus hatása a posztnatális patkány retinában, Pécsi Tudományegyetem Biológiai Doktori Iskola, Szabályozásbiológiai Program, 2014
Wilhelm M, Lawrence JJ, Gábriel R: Enteric plexuses of two chline-acetyltransferase transgenic mouse lines: chemical neuroanatomy of the fluorescent protein-expressing nerve cells, Brain Research Bulletin 111, 76-83., 2015
Yi F, Catudio-Gerrett E, Gabriel R, Wilhelm M, Erdelyi F, Szabo G, Deisseroth K, Lawrence JJ: Hippocampla "cholinergic interneurons" visualized with the choline acetyltransferaser promoter: anatomical distribution, intrinsic membrane properties, neurochemical char, Frontiers in Synaptic Neuroscience 7, 4., 2015
Szabadfi K, Estrada C, Fernandez-Vilalba E, Tarragon E, Setalo G, Izura V, Reglodi D, Tamas A, Gabriel R, Herrero MT: Retinal aging in the diurnal chilean rodent (Octodon degus): histological, ultrastructural and neurochemical alterations of the vertical information processing pathway, Frontiers in Cellular Neuroscience 9, 126., 2015
Lakk M, Dénes V, Gabriel R: Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polipeptide receptors signl via phospholipase C pathway to block apoptosis, Neurochemical Research 40, 1402-1409., 2015
Szabadfi K, Reglodi D, Szabo A, Szalontai B, Valasek A, Setalo Gm Kiss P, Tamas A, Wilhelm M, Gabriel R: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, a potential therapeutic agent for diabetic retinopathy in rats: focus oin the vertical information processing pathway, Neuortoxicity Research DOI 10.1007/s12640-015-9593-1, 2016
Szabadfi K, Reglodi D, Szabo A, Szalontai B, Valasek A, Setalo Gm Kiss P, Tamas A, Wilhelm M, Gabriel R: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, a potential therapeutic agent for diabetic retinopathy in rats: focus oin the vertical information processing pathway, Neuortoxicity Research 29, 432-445., 2016
Gábriel R, Erdélyi F, Szabó G, Lawrence JJ, Wilhelm M: Ectopic transgene expression in the retina of four transgenic mouse lines, Brain Structure and Function 221, 3729-3741., 2016
Hajna Z, Szabadfi K, Ball Z, Bíró Z, Degrell O, Molnár GA, Kőszsegi T, Tékus V, Helyes Z, Dobos A, Farkas S, Szűcs G, Gábriel R, Pintér E: Modeling long-term diabetes and related complications in rats, J Pharmacol Toxicol Meth 78, 1-12, 2016




 

Events of the project

  
2017-11-08 08:05:29
Résztvevők változása
2014-02-25 22:04:49
Résztvevők változása



Back »