Cardiac effects of modulation of cyclic guanosine monophosphate signalling in diabetes mellitus  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
100245
Type PD
Principal investigator Radovits, Tamás
Title in Hungarian A ciklikus guanozin-monofoszfát jelátvitel modulációjának kardiális hatásai diabetes mellitusban
Title in English Cardiac effects of modulation of cyclic guanosine monophosphate signalling in diabetes mellitus
Keywords in Hungarian cGMP, diabetes mellitus, patkánymodell, kardiovaszkuláris rendszer, oxidatív stressz
Keywords in English cGMP, diabetes mellitus, rat model, cardiovascular system, oxidative stress
Discipline
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika (Semmelweis University)
Starting date 2012-01-01
Closing date 2014-12-31
Funding (in million HUF) 12.000
FTE (full time equivalent) 2.70
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára:
Cukorbetegségben romló szívműködés és generalizált endotél-diszfunkció figyelhető meg, amit a nitrogén-monoxid- (NO) - ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvitel károsodása és fokozott nitro-oxidatív stressz kísér. A cGMP-jelátvitel farmakológiai modulációja (foszfodiészteráz-5 (PDE-5)-gátlók, szolubilis guanilát-cikláz (sGC) aktivátorok alkalmazásával) a legújabb kutatási eredmények szerint kardioprotektív hatással bírhat. Munkánkban 1-es és 2-es típusú diabetes mellitus patkánymodelljeiben kívánjuk vizsgálni a szív morfológiai és funkcionális károsodásainak kialakulását, a cGMP-aktivált szignálutak ebben betöltött szerepét. A fenti farmakonokkal történő kezelések hatásait elemezzük a legmodernebb in vivo invazív hemodinamikai módszerekkel, biokémiai, immunhisztokémiai, molekuláris biológiai mérésekkel.
Előzetes eredményeink alapján várható, hogy a cukorbetegségben szenvedő állatokban a NO-cGMP-szignálút aktiváltságának csökkenését, károsodott szívműködést és fokozott nitro-oxidatív stresszt tapasztalunk. A cGMP-jelátvitel farmakológiai stimulálására tett kísérletektől a káros molekuláris változások megelőzését, megtartott vagy javuló kardiális funkciókat várunk. Munkánk fő célja, hogy a cGMP-jelátvitel pathofiziológiai szerepének megértésével olyan új prevenciós vagy terápiás lehetőségeket találjunk, amelyek a jövőben eredményesen lehetnek bevethetők diabetes mellitusban szenvedő betegek kardiovaszkuláris szövődményeinek kezelésében.

Mi a kutatás alapkérdése?
Diabeteses cardiomyopathia kialakulásához vezető kórélettani folyamatokban milyen szerepet tölt be a NO-sGC-cGMP jelátviteli út aktiváltságának csökkenése?
A cGMP lebontásának gátlásával (PDE-5-inhibitorok) illetve termelésének serkentésével (sGC-aktivátorok) in vivo hatékonyan serkenthető-e a cGMP-jelátvitel a diabeteses szívben?
1-es és 2-es típusú diabetes mellitusban várható-e kardiális terápiás hatás a cGMP-szignalizáció gyógyszeres serkentésétől? Milyen releváns biokémiai, molekuláris biológiai, szövettani és funkcionális változások figyelhetők meg a szívben a fenti kezelések hatására?

Mi a kutatás jelentősége?
A tervezett kutatás eredményei révén jelentős új ismereteket szerezhetünk a diabeteses kardiomyopáthia kórélettani hátteréről. Jelentős adatok várhatók továbbá arra vonatkozóan, hogy a cukorbetegséghez társuló kardiovaszkuláris diszfunkció hátterében milyen intracelluláris/molekuláris változások állhatnak. Ha hipotéziseinket igazolják a kísérleti eredmények, akkor a cGMP-jelátvitel gyógyszeres modulációja új, hatékony terápiás lehetőségként jelenhet meg diabeteses betegek számára. Azt a tényt tekintve, hogy a vizsgált farmakonok már rutinszerű humán alkalmazás alatt (PDE-5-gátlók), vagy klinikai vizsgálatok fázisában (sGC-aktivátorok) vannak más indikációk tekintetében, diabeteses kardiomyopathiában várt kedvező hatásaik cukorbetegek tömegeinek hatékony kezelését tehetnék lehetővé a közeli jövőben.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára:
A cukorbetegség (diabétesz) egyik leggyakoribb szövődményeként a szívműködés károsodása figyelhető meg, mely drámaian rontja a cukorbetegek életkilátásait. A szívizom cukorbetegekben megfigyelhető elváltozása (az ún. diabéteszes kardiomyopáthia) hátterében olyan molekuláris és sejtszintű kórfolyamatok húzódnak, melyek részleteiben máig felderítetlenek. Egy fontos sejten belüli szabályozó molekula, a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szív- és érrendszeri kórfolyamatokban betöltött szerepének vizsgálata intenzív kutatások célpontjává vált az utóbbi években. Kísérleteinkben cukorbetegség patkánymodelljein azt vizsgáljuk, hogy a diabéteszes kardiomyopáthia kialakulásához hogyan járul hozzá a cGMP-jelátviteli folyamatok csökkent aktivitása. A sejten belüli cGMP-szint gyógyszeres növelésének (a cGMP lebontását végző enzim gátlásával, vagy a cGMP-termelés serkentésével) hatásait vizsgáljuk a cukorbeteg állatok szívműködésére, és a szívizom molekuláris, sejtszintű és szövettani elváltozásaira. Munkánk fő célja, hogy a jellemző kórélettani folyamatok pontos megértése és a fenti gyógyszerek alkalmazása révén olyan új kezelési lehetőségek tudományos alapjait fektessük le, melyek cukorbetegek szív- érrendszeri szövődményeinek megelőzésében és kezelésében eredményesen lennének alkalmazhatók.
Summary
Summary of proposed research including key goals for scientifically qualified assessors:
Patients with diabetes mellitus exhibit cardiac and endothelial dysfunction accompanied by impaired nitric oxide (NO) – cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signalling and increased nitro-oxidative stress. According to the latest research results, pharmacological modulation of cGMP signalling (by using phosphodiesterase-5-inhibitors, soluble guanylate cyclase activators) can exert potent cardioprotective effects. In the present project, we are aimed to investigate the development of morphological and functional impairment of the heart, as well as the pathophysiological role of cGMP-signalling in rat models of type-1 and -2 diabetes mellitus. Furthermore, we want to study the effects of the above mentioned drugs by using the most reliable invasive hemodynamic analysis methods, biochemical, immunohistochemical and molecular biological measurements.
Based on our previous results, animals with diabetes are expected to exert decreased NO-cGMP signalling, impaired cardiac performance and increased nitro-oxidative stress. According to our expectations, pharmacological attempts to stimulate cGMP signalling can effectively prevent deleterious molecular changes and preserve or improve cardiac function in diseased rats. The main goal of our work is to have a better understanding about the pathophysiological role of cGMP-signalling and to establish novel prevention or treatment strategies for cardiovascular complications of patients with diabetes mellitus.

What is your research question?
What is the role of impaired NO-sGC-cGMP signalling in the pathophysiological processes leading to diabetic cardiomyopathy?
Is it possible to effectively increase impaired cGMP signalling in the diabetic heart in vivo by inhibition of cGMP-degradation (pharmacological PDE-5 inhibition) or activation of its production (pharmacological sGC activation)?
Does pharmacologically increased cGMP signalling exert therapeutic effects in type-1 and type-2 diabetic cardiomyopathy? Which relevant biochemical, molecular biological, histological and functional changes can be observed after the mentioned treatments?


What is the significance of your research?
Results of the planned study can provide significant new knowledge about the pathogenesis of cardiomyopathy/cardiac dysfunction associated with DM. Significant, novel data about the intracellular/molecular changes related to the diabetes-associated cardiovascular dysfunction are also expected. If our hypotheses can be confirmed by the results of the planned project, pharmacological modulation of cGMP signalling may emerge as a novel effective therapeutic possibility in patients with DM. Considering the fact, that many of the concerned drugs have already been used in the clinical setting (PDE-5 inhibitors) or have entered the phase of human trials (sGC activators) for other indications, their expected beneficial effects in cardiovascular disorders associated with DM might make the effective treatment of masses of patients in the near future possible.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az OTKA PD 100245. sz. kutatómunka során a cukorbetegség 1-es (sztreptozotocinnal indukált) és 2-es (genetikailag determinált, Zucker Diabetic Fatty patkányok) típusának patkánymodelljeit állítottuk be laboratóriumunkban. A szívműködés minden aspektusát nagy pontossággal vizsgáló módszer, a bal kamrai nyomás-térfogat analízis segítségével részletes összehasonlító jellemzést adtunk a két cukorbetegség-típushoz társuló kardiális diszfunkcióról, valamint jellegzetes különbségeket mutattunk ki a szívben zajló szöveti, sejt- és molekuláris szintű kóros változásokban, rávilágítva a fokozott nitro-oxidatív stresszre és a nitrogén-monoxid - ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelpálya károsodására. A cGMP-jelátvitel gyógyszeres fokozása a foszfodiészteráz-5 gátló vardenafil ill. a szolubilis guanilát-cikláz aktivátor cinaciguat farmakonok alkalmazásával in vitro kísérletekben protektív hatást mutatott fokozott nitro-oxidatív stressz okozta vaszkuláris károsodással szemben. Mindkét experimentális kezelés hatékonyan javította a cukorbetegséghez társuló kardiális diszfunkciót és eredményesen csökkentette/védte ki a diabeteses kardiomyopathiára jellemző kóros celluláris és molekuláris elváltozásokat mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabetes mellitus patkánymodelljében.
Results in English
In the frame of the project OTKA PD 100245 we have established rat models of streptozotocin-induced type-1 and genetically determined type-2 (Zucker Diabetic Fatty rats) diabetes mellitus in our laboratory. With the help of the sophisticated method of left ventricular pressure-volume analysis, we have provided a detailed comparative characterization of all aspects of cardiac dysfunction associated with both types of diabetes mellitus. Furthermore, we have detected characteristic differences between the two models regarding pathological changes in the heart on the histological, cellular and molecular level, especially focusing on increased nitro-oxidative stress and impairment of nitric oxide – cyclic guanosine monophosphate (cGMP) pathway. Pharmacological enhancement of cGMP signalling by phosphodiesterase-5 inhibition with vardenafil or by soluble guanylate cyclase activation with cinaciguat has been found to be protective in vitro against vascular damage induced by nitro-oxidative stress. Both experimental treatments effectively improved cardiac dysfunction and ameliorated pathological cellular and molecular features of diabetic cardiomyopathy in rat models of both type-1 and type-2 diabetes mellitus.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100245
Decision
Yes





 

List of publications

  
Mátyás C, Németh BT, Oláh A, Hidi L, Birtalan E, Kellermayer D, Ruppert M, Korkmaz S, Kökény G, Horváth EM, Szabó G, Merkely B, Radovits T: The soluble guanylate cyclase activator cinaciguat prevents cardiac dysfunction in a rat model of type-1 diabetes mellitus, Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 145., 2015
Korkmaz-Icöz S, Vater A, Li S, Lehner A, Radovits T, Hegedûs P, Ruppert M, Brlecic P, Zorn M, Karck M, Szabó G: Mild type 2 diabetes mellitus improves remote endothelial dysfunction after acute myocardial infarction, J Diabetes Complications 2015 Nov-Dec;29(8):1253-60., 2015
Korkmaz-Icöz S, Lehner A, Li S, Vater A, Radovits T, Hegedûs P, Ruppert M, Brlecic P, Zorn M, Karck M, Szabó G: Mild type 2 diabetes mellitus reduces the susceptibility of the heart to ischemia/reperfusion injury: Identification of underlying gene expression changes, J Diabetes Res 2015; 2015: 396414., 2015
Radovits T, Olah A, Nemeth B, Hidi L, Birtalan E, Kokeny G, Szabo G, Merkely B: The soluble guanylate cyclase activator cinaciguat improves cardiac dysfunction in diabetes mellitus, Eur Heart J 2012; 33 (Suppl 1.): 23., 2012
Hegedűs P, Barnucz E, Veres G, Radovits T, Korkmaz S, Páli S, Karck M, Merkely B, Szabó G: Effects of phosphodiesterase-5-inhibition on hypoxia-reoxygenation-induced endothelial dysfunction on rat rat aorta, Cardiol Hung 2012; 42 (Suppl. A): 17., 2012
Radovits T, Mátyás C, Oláh A, Kökény G, Barnucz E, Szabó G, Merkely B: A foszfodiészteráz-5-gátló vardenafil hatásai diabéteszes kardiovaszkuláris diszfunkcióra, Cardiol Hung 2012; 42: 272-9., 2012
Korkmaz S, Loganathan S, Seidel B, Radovits T, Barnucz E, Hirschberg K, Li S, Hegedüs P, Páli S, Weymann A, Karck M, Szabó G: Nitric oxide- and heme-independent activation of soluble guanylate cyclase attenuates peroxynitrite-induced endothelial dysfunction in rat aorta, J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18: 70-7., 2013
Korkmaz S, Loganathan S, Seidel B, Radovits T, Barnucz E, Hirschberg K, Li S, Hegedüs P, Páli S, Weymann A, Karck M, Szabó G: Nitric oxide- and heme-independent activation of soluble guanylate cyclase attenuates peroxynitrite-induced endothelial dysfunction in rat aorta, J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18: 70-7., 2013
Radovits T, Arif R, Bömicke T, Korkmaz S, Barnucz E, Karck M, Merkely B, Szabó G.: Vascular dysfunction induced by hypochlorite is improved by the selective phosphodiesterase-5-inhibitor vardenafil, Eur J Pharmacol 2013; 710: 110-9, 2013
Fang L, Radovits T, Szabó G, Mózes MM, Rosivall L, Kökény G.: Selective PDE-5 inhibitor vardenafil ameliorates renal damage in type-1 diabetic rats by restoring cGMP level in podocytes, Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1751-61, 2013
Veres G, Barnucz E, Zöller R, Hegedűs P, Radovits T, Korkmaz S, Karck M, Szabó G: Addition of vardenafil into storage solution protects the endothelium in a hypoxia- reoxygenation model, Thorac Cardiovasc Surg 2013; 61 (S01): OP223, 2013
Mátyás C, Oláh A, Németh B, Hidi L, Birtalan E, Korkmaz S, Szabó G, Merkely B, Radovits T: Comparative investigation of diabetic cardiomyopathy in rat models of type-1 and type-2 diabetes mellitus, Cardiol Hung 2013; 43 (Suppl. B): 12, 2013
Fang L, Radovits T, Mozes MM, Rosivall L, Kokeny G: Impaired glomerular soluble guanylate cyclase activity in diabetic rats, Nephrol Dial Transplant 2013; 28 (Suppl 1): i376., 2013
Radovits T, Mátyás C, Oláh A, Németh B, Hidi L, Birtalan E, Korkmaz S, Kökény G, Szabó G, Merkely B: Pharmacological activation of soluble guanylate cyclase attenuates fibrosis and chronic heart failure in experimental diabetic cardiomyopathy, Eur J Heart Fail 2013; 12 (Suppl. 1): S63., 2013
Németh BT, Mátyás C, Oláh A, Hidi L, Birtalan E, Kellermayer D, Merkely G, Ruppert M, Kökény G, Szabó G, Merkely B, Radovits T: The soluble guanylate cyclase activator cinaciguat protects against diabetic cardiomyopathy in a rat model, Cardiol Hung 2013; 43 (Suppl. G): 21, 2013
Hegedűs P, Barnucz E, Veres G, Radovits T, Korkmaz S, Páli S, Karck M, Merkely B, Szabó G: A foszfodiészteráz-5-gátlás hatása a hipoxia-reoxigenáció okozta endothel-diszfunkcióra patkány aortában, Cardiol Hung 2012; 42 (Suppl. A): 17., 2012
Korkmaz S, Loganathan S, Seidel B, Radovits T, Barnucz E, Hirschberg K, Li S, Hegedüs P, Páli S, Weymann A, Karck M, Szabó G: Nitric oxide- and heme-independent activation of soluble guanylate cyclase attenuates peroxynitrite-induced endothelial dysfunction in rat aorta, J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18: 70-7., 2013
Radovits T, Arif R, Bömicke T, Korkmaz S, Barnucz E, Karck M, Merkely B, Szabó G.: Vascular dysfunction induced by hypochlorite is improved by the selective phosphodiesterase-5-inhibitor vardenafil, Eur J Pharmacol 2013; 710: 110-9, 2013
Fang L, Radovits T, Szabó G, Mózes MM, Rosivall L, Kökény G.: Selective PDE-5 inhibitor vardenafil ameliorates renal damage in type-1 diabetic rats by restoring cGMP level in podocytes, Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1751-61, 2013
Mátyás C, Oláh A, Németh B, Hidi L, Birtalan E, Korkmaz S, Szabó G, Merkely B, Radovits T: Diabeteses cardiomyopathia összehasonlító vizsgálata 1-es és 2-es típusú cukorbetegség patkánymodelljeiben, Cardiol Hung 2013; 43 (Suppl. B): 12, 2013
Veres G, Hegedűs P, Barnucz E, Zöller R, Radovits T, Korkmaz S, Kolonics F, Weymann A, Karck M, Szabó G: Addition of vardenafil into storage solution protects the endothelium in a hypoxia-reoxygenation model, Eur J Vasc Endovasc Surg 2013; 46: 242-8, 2013
Hegedűs P, Veres G, Radovits T, Barnucz E, Korkmaz S, Székely N, Kolonics F, Merkely B, Szabó G: A foszfodiészteráz-5-inhibitor vardenafil hatása a hipoxia-reoxigenáció okozta endothel-diszfunkcióra patkányaortában, Cardiol Hung 2014; 44: 224-30, 2014
Radovits T, Korkmaz S, Mátyás C, Oláh A, Németh BT, Páli S, Hirschberg K, Zubarevich A, Gwanmesia PN, Li S, Loganathan S, Barnucz E, Merkely B, Szabó G: An altered pattern of myocardial histopathological and molecular changes underlies the different characteristics of type-1 and type-2 diabetic cardiac dysfunction, J Diabetes Res 2015; 2015: 728741, 2015
Fang L, Radovits T, Merkely B, Mozes MM, Rosivall L, Kökény G: The soluble guanylate cyclase activator cinaciguat attenuates nephropathy in diabetic rats, Nephrol Dial Transplant 2012; 27 (Suppl 2): ii34-35., 2012
Kökény G, Fang L, Abhari S, Samarghandi A, Rosivall L, Radovits T, Mozes MM: Activation of Soluble Guanylate Cyclase Ameliorates Renal Extracellular Matrix Overproduction in Experimental Diabetes, J Am Soc Nephrol 2012; 23 (Abstract Suppl.): 13B., 2012
Radovits T, Mátyás C, Németh BT, Oláh A, Hidi L, Birtalan E, Kellermayer D, Merkely G, Merkely B: A szolubilis guanilát-cikláz gyógyszeres aktiválásának kardiális hatásai 1-es típusú diabetes mellitusban, Cardiol Hung 2014; 44 (Suppl. E): 36, 2014
Mátyás C, Oláh A, Németh BT, Hidi L, Birtalan E, Ruppert M, Kökény G, Szabó G, Merkely B, Radovits T: Cinaciguat prevents diabetes mellitus related cardiac alterations in rats, Cardiovasc Res 2014; 103 (Suppl.1): S139, 2014
Mátyás C, Korkmaz S, Oláh A, Németh BT, Hidi L, Birtalan E, Török M, Merkely B, Szabó G, Radovits T: Diabetic cardiomyopathy: a comparative investigation in diabetic rat models, Cardiovasc Res 2014; 103 (Suppl.1): S140, 2014
Matyas C, Olah A, Nemeth BT, Hidi L, Birtalan E, Torok M, Korkmaz S, Merkely B, Szabo G, Radovits T: Different characteristics of diabetic cardiomyopathy in rat models of type-1 and type-2 diabetes mellitus, Eur Heart J 2014; 35 (Suppl 1): 956, 2014




 

Events of the project

  
2018-02-08 11:05:05
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Kardiológiai Tanszék-Kardiológiai Központ (Semmelweis Egyetem), Új kutatóhely: Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika (Semmelweis Egyetem).



Back »