Search for druggable pathomechanisms in adrenocortical, adrenomedullary and other endocrine tumors

Help

Back »

Details of project

Identifier

100295

Type

Principal investigator

Igaz, Péter

Title in Hungarian

Gyógyszeresen befolyásolható patomechanizmusok vizsgálata a mellékvesekéreg, mellékvesevelő és más endokrin szervek daganataiban

Title in English

Search for druggable pathomechanisms in adrenocortical, adrenomedullary and other endocrine tumors

Keywords in Hungarian

mellékvese, endokrin, daganat, gyógyszeresen befolyásolható, patomcehanizmus, retinoid, mitotán, Notch, metaanalízis

Keywords in English

adrenal, endocrine, tumor, druggable, pathomechanism, retinoid, mitotane, Notch, meta-analysis

Discipline

Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)	50 %
Ortelius classification: Oncology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)	50 %

Panel

Clinical Medicine

Department or equivalent

1st Dept. of Internal Medicine (Semmelweis University)

Participants

Nyirő, Gábor
Patócs, Attila
Rácz, Károly
Szabó, Diana Rita
Szabó, Péter Márton
Tömböl, Zsófia
Zsippai, Adrienn

Starting date

2012-01-01

Closing date

2015-12-31

Funding (in million HUF)

23.882

FTE (full time equivalent)

15.38

state

closed project

Summary in Hungarian

A kutatás összefoglalója és célkitűzései szakemberek számára: Az endokrin daganatok gyógyszeres kezelésében csak kevés hatékony gyógyszerrel rendelkezünk: pl. a mellékvesekéreg carcinoma kezelésében az ismeretlen hatásmechanizmusú mitotán az egyetlen hatékony szájon át adható gyógyszer. A bioinformatikai módszerek hatékonynak bizonyultak már számos daganat patogenezisének és gyógyszeresen befolyásolható útvonalainak vizsgálatában. Korábbi kutatásaink során, mellékvesekéreg daganatokon végzett metaanalízisünkben sikerült új patogenetikai útvonalakat, többek közt a retinsav utat azonosítanunk. Egy másik, phaeochromocytomák mikroRNS expressziós mintázatát vizsgáló tanulmányunkban, kimutattuk a Notch-jelátviteli út lehetsges érintettségét a recidiva folyamataiban. Jelen pályázatunkban korábbi OTKA által támogatott kutatásaink folytatásaként mellékvesekéreg carcinoma, normális mellékvesekéreg és phaeochromocytoma sejtttenyészetek in vitro kezelése révén tanulmányoznánk a mitotán, retinoidok, tiazoidinedionok és Notch-jelátvitel befolyásoló anyagok hatásait. Vizsgálnák a sejtciklus, sejtproliferáció, apoptosis folyamatait és az mRNS és mikroRNS hálózatok, géncsoportok, proteom komplex bioinformatikai elemzésével e hatóanyagok hatásait, ill. lehetséges további gyógyszeres támadáspontok azonosítására tennénk kísérletet. Vizsgálataink másik ágában, bioinformatikai metaanalízis keretében vizsgálnánk számos sporadikus endokrin daganat (neuroendokrin, medulláris pajzsmirigyrák, mellékpajzsmirigy, hypophysis, phaeochromocytoma) szabadon elérhető microarray és komparatív genom hibridizációs adatállományait közös patogenetikai utak azonosítása, a malignitás markerei és lehetséges terápiás célpontok megtalálása céljából. Ezt ezek in vitro validációja követné különböző sejtkultúrákban és daganatmintákon.
A kutatás alapkérdései: Feltételezzük, hogy a mellékvese (és más endokrin) daganatok kialakulásában eddig ismeretlen patomechanizmusok is szerepet játszanak és ezek új gyógyszeres támadáspontokat jelenthetnek. Vizsgálatainkkal a következő kérdésekre keressük a választ: Milyen hatásai vannak a fenti vegyületeknek az endokrin daganatból izolált sejtvonalakra (és ép szövetekből előállított tenyészetekre)? Azonosíthatók-e új patogenetikai utak és új gyógyszeres támadáspontok és a rosszindulatúság új biomarkerei?
A kutatás jelentősége: Integratív molekuláris-bioinformatikai megközelítésünkkel mRNS-mikroRNS hálózatokat, mellékvese (és más endokrin) daganatok patogenezisében fontos géncsoportokat és új gyógyszeres támadáspontokat azonosíthatunk. A lehetséges gyógyszeres támadáspontok nukleotid polimorfizmusainak vizsgálatával megpróbálnánk eredményeinket az individualizált orvostudomány keretében értelmezni. E munka későbbi, klinikai alkalmazás lehetőségét is felvető további vizsgálatok alapjául szolgálhat.

Összefoglaló laikusoknak: A hormonális rendszer daganatainak kezelésében még számos nyitott kérdés van. A mellékvese-daganatok gyógyszeres kezelése nem megoldott, a hatékony szerek között is van olyan, aminek hatásmechanizmusa nem ismert. A tervezett munkában olyan molekuláris útvonalakat keresünk, amelyek új gyógyszerek és kezelési lehetőségek alapjául szolgálhatnak. Mivel a rosszindulatú daganatok jóindulatúaktól történő elkülönítése sokszor nehéz, erre használható jelzők azonosítását is tervezzük. Az új gyógyszeres támadáspontokban fellelhető egyéni variációk az egyéniesített orvoslás lehetőségét is magukban hordozzák.

Summary

Summary and key goals for scientifically qualified assessors: The medical therapy of many endocrine tumors is difficult with only very few effective agents available, e.g. mitotane is the only effective oral agent for adrenocortical cancer but its way of action is largely unknown. Bioinformatics-based approaches have already proved useful for deciphering tumor pathogenesis and identifying druggable pathomechanisms. In our previous meta-analysis on adrenocortical tumors, novel pathways including retinoic acid signaling were identified. In another study on the microRNA profiles in adrenomedullary pheochromocytomas, we have established the involvement of Notch-signaling in pheochromocytoma recurrence. As an extension of our previous research supported by OTKA, our aims include the in vitro treatment of adrenocortical cancer, normal adrenal cortex and pheochromocytoma cell cultures with mitotane, retinoids, tiazolidinediones and Notch-modulators, respectively, followed by analysis of cell cycle, proliferation, apoptosis, mRNA and microRNA networks, gene sets, proteomics profiling and subsequent complex bioinformatical analysis to uncover molecular pathways and to test the activity of these agents, and to reveal possible additional molecular drug targets. In the other major arm of our studies, meta-analysis of available microarray and comparative genome hybridization datasets in several sporadic endocrine tumors (neuroendocrine, medullary thyroid, parathyroid, pituitary, pheochromocytoma) would be studied for identifying common pathogenic pathways, markers of malignancy and potential therapeutic targets followed by in vitro validation in various cell cultures and tumor specimens.
Research questions: We hypothesize that previously unknown molecular pathways are implicated in adrenal (and other endocrine) tumor pathogenesis and these may also include novel therapeutic targets. We plan to answer the following questions: What are the actions of the above mentioned compounds in cell lines isolated from endocrine tumors (and in cell cultures of normal tissues)? Is it possible to identify novel pathogenic pathways and novel therapeutical targets? Are there novel biomarkers of malignant tumors?
Significance of the research: By our integrative molecular-bioinformatics approach, we will unveil mRNA-microRNA networks and gene sets important in adrenal (and other endocrine) tumorigenesis and establish novel drug targets. Reported single nucleotide polymorphisms of potential drug targets will be studied with an aim to interpret the findings in the context of personalized medicine. This work may form the basis of further studies aimed at potential clinical applications.

Final report

Results in Hungarian

In vitro, a mellékvesekéreg-specifikus mitotán és korábbi kutatásaink alapján felmerült 9-cisz retinsav (9-cisRA) hatásait vizsgáltuk mellékvesekéreg-carcinoma sejtvonalon. A mitotán gátolta a szteroid bioszintézisben szereplő enzimek génjeinek expresszióját, ami hormonelválasztást gátló hatásában közrejátszhat. A 9-cisRA gátolta a sejtek növekedését és hormontermelését, ill. génexpressziós változásokat indukált, ami alapján xenograft állatmodellen végeztünk további vizsgálatokat. A 9-cisRA mitotánnal együtt szignifikánsan gátolta a daganatok növekedését, Ki-67 indexét, és a keringő mikroRNS miR-483-5p szintjét is csökkentette. Proteomikai vizsgálattal a SET fehérjét azonosítottuk, mint a 9-cisRA által befolyásolt, de eddig mellékvesekéreg daganatban ismeretlen jelentőségű fehérjét. Transzlációs vizsgálatokban kimutattuk, hogy a jó- és rosszindulatú mellékvesekéreg daganatokban szenvedő betegek keringő mikroRNS profilja eltérő, és a preoperatív diagnózisban is szóba jövő keringő mikroRNS markereket azonosítottunk. Bioinformatikai vizsgálatokban phaeochromocytomák és neuroblastomák génexpressziós és a mellékvesekéreg daganatokban közölt mikroRNS mintázataival végeztünk metaanalízist, és több új patogenetikai utat tártunk fel. A keringő mikroRNS-ekre vonatkozó több hipotézist is felállítottunk, többek között lehetséges tumorfelügyeleti aktivitásukra vonatkozóan is. A jelen OTKA pályázat támogatásával létrejött publikációink összesített IF-e 38,236.

Results in English

We have studied the actions of adrenal cortex specific mitotane and 9-cis retinoic acid (9-cisRA) in vitro, on an adrenocortical cancer cell line. Mitotane inhibited the gene expression of steroid biosynthetic enzymes that could be relevant in its inhibitory effects on hormone secretion. 9-cisRA inhibited cell growth and hormone secretion, and it induced significant gene expression changes. We have therefore performed animal xenograft studies where together with mitotane, 9-cisRA inhibited tumor growth, Ki-67 proliferation index, and reduced the levels of circulating microRNA miR-483-5p. By using a proteomics approach, the SET protein was identified as a novel protein affected by 9-cisRA whose significance in adrenocortical tumors is unknown at present. In translational studies, we have shown that the circulating microRNA patterns of patients suffering from benign and malignant adrenocortical tumors are different, and circulating microRNAs might be exploited in the preoperative diagnosis. In bioinformatical studies, we have identified several novel pathogenic pathways in meta-analyses on gene expression data from pheochromocytomas and neuroblastomas, and on microRNA expression patterns from adrenocortical tumors. We have established several novel hypotheses on the potential relevance of circulating microRNAs including their potential tumor surveillance activity. The cumulative IF of publications achieved by this OTKA project is 38.236.

Full text

https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100295

Decision

Yes

List of publications

Zsippai A, Szabó DR, Tömböl Z, Szabó PM, Éder K, Pállinger E, Gaillard RC, Patócs A, Tóth S, Falus A, Rácz K, Igaz P: Effects of mitotane on gene expression in the adrenocortical cell line NCI-H295R: a microarray study, PHARMACOGENOMICS 13: 1351-1361, 2012

Zsippai A, Szabó PM, Szabó DR, Nagy Z, Patócs A, Rácz K, Igaz P: In silico analysis of pathways affected by differentially expressed microRNAs in adrenocortical tumors, J ENDOCRINOL INVEST 36: 1011-1019, 2013

Szabó DR, Baghy K, Szabó PM, Zsippai A, Marczell I, Nagy Z, Varga V, Éder K, Tóth S, Buzás EI, Falus A, Kovalszky I, Patócs A, Rácz K, Igaz P:: Antitumoral effects of 9-cis retinoic acid in adrenocortical cancer, CELL MOL LIFE SCI DOI 29; 338-347, 2014

Szabo DR, Luconi M, Szabo PM, Toth M, Szucs N, Horanyi J, Nagy Z, Mannelli M, Patocs A, Racz K, Igaz P: Analysis of circulating microRNAs in adrenocortical tumors., LAB INVEST 94: (3) 331-339, 2014

Igaz I, Igaz P: Tumor surveillance by circulating microRNAs. A hypothesis., CELL MOL LIFE SCI 71: 4081-4087, 2014

Igaz I, Igaz P: Why is microRNA action tissue specific? A putative defense mechanism against growth disorders, tumor development or progression mediated by circulating microRNA?, MED HYPOTHESES 85: 530-533, 2015

Igaz I, Nyírő G, Nagy Z, Butz H, Nagy Zs, Perge P, Sahin P, Tóth M, Rácz K, Igaz P, Patócs A: Analysis of circulating microRNAs in vivo following administration of dexamethasone and adrenocorticotropin, INT J ENDOCRINOL Vol. 2015 Article ID 589230, 2015

Igaz I, Igaz P: Possible role for microRNAs as inter-species mediators of epigenetic information in disease pathogenesis: is the non-coding dark matter of the genome responsible for epigenetic interindividual or interspecies communication?, MED HYPOTHESES 84: 150-154, 2015

Igaz P, Igaz I, Nagy Z, Nyírő G, Szabó PM, Falus A, Patócs A, Rácz K: MicroRNAs in adrenal tumours: relevance for pathogenesis, diagnosis and therapy, CELL MOL LIFE SCI 72: 417-428, 2015

Szabó PM, Pintér M, Szabó DR, Zsippai A, Patócs A, Falus A, Rácz K, Igaz P: Integrative meta-analysis of neuroblastoma and pheochromocytoma genomics data, BMC MED GENOMICS, 5: 48 DOI: 10.1186/1755-8794-5-48, 2012

Szabó PM, Pintér M, Szabó DR, Zsippai A, Patócs A, Falus A, Rácz K, Igaz P: Functional genomics meta-analysis of pheochromocytoma and neuroblastoma, EUR J CLIN INVEST, 42, Supplement 1, page 44, Abstract Number 208, 2012

Szabó DR, Szabó PM, Zsippai A, Éder K, Patócs A, Falus A, Rácz K, Igaz P: Effects of 9-cis-retinoic acid on gene expression in the NCI-H295R adrenocortical cell line, EUR J CLIN INVEST, 42, Supplement 1, page 54, Abstract Number 240, 2012

Szabó P, Pintér P, Szabó D, Zsippai A, Patócs A, Falus A, Rácz K, Igaz P: Meta-analysis of mRNA, microRNA expression and chromosome aberrations in phaeochromocytoma and neuroblastoma, ENDOCRINE ABSTRACTS, 29, P775, 2012

Szabó D, Zsippai A, Szabó P, Nagy Z, Éder K, Patócs A, Falus A, Rácz K, Igaz P: Mellékvesekéreg-carcinoma sejtvonal 9-cisz-retinsav kezelésének eredményei, MAGYAR BELORVOSI ARCHÍVUM, LXV., 6/2012, 388. old., 2012

Zsippai A, Szabó D, Tömböl Z, Nagy Z, Szabó P, Éder K, Patócs A, Tóth S, Falus A, Rácz K, Igaz P: A mitotán genomikai hatásainak vizsgálata az NCI-H295R mellékvesekéreg-carcinoma sejtvonalon, MAGYAR BELORVOSI ARCHÍVUM, LXV., 6/2012, 396. old, 2012

Igaz P: MicroRNAs and gene expression patterns in adrenal tumours, ENDOCRINE ABSTRACTS 32 S19.3 doi: 10.1530/endoabs.32.S19.3, 2013

Szabó DR, Baghy K, Szabó PM, Falus A, Kovalszky I, Patócs A, Rácz K, Igaz P: 9-cis retinoic acid, a novel treatment option for adrenocortical cancer? - in vitro and in vivo studies, ENDOCRINE ABSTRACTS 32 OC4.6 doi: 10.1530/endoabs.32.OC4.6, 2013

Igaz I, Igaz P: Tumor surveillance by circulating microRNAs. A hypothesis., CELL MOL LIFE SCI, 71, 4081-4087, 2014

Igaz P, Szabó DR, Zsippai A, Szabó PM, Nagy Z, Tóth M, Luconi M, Mannelli M, Patócs A, Rácz K: Blood-borne and tissue microRNAs in adrenocortical tumours: affected pathways and diagnostic relevance, ENDOCRINE ABSTRACTS 35: p. OC10.1., 2014

Nagy Z, Baghy K, Szabó PM, Kovalszky I, Patócs A, Rácz K, Igaz P: A 9-cisz retinsav és a mitotán kombinációjának tumorellenes hatása mellékvesekéregrák xenograft modelljén, MAGYAR BELORVOSI ARCHIVUM 2014: (Suppl) 54-55, 2014

Nagy Z, Baghy K, Hunyadi-Gulyás É, Micsik T, Nyírő G, Rácz G, Butz H, Perge P, Kovalszky K, Medzihradszky KF, Rácz K, Patócs A, Igaz P: Evaluation of 9-cis retinoic acid and mitotane as antitumoral agents in an adrenocortical xenograft model, AM J CANCER RES (közlésre elfogadva), 2015

Events of the project

2020-10-05 13:41:12

Kutatóhely váltás

A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Belgyógyászati Klinika II. sz. (Semmelweis Egyetem), Új kutatóhely: Belgyógyászati és Onkológiai Klinika I. sz. (Semmelweis Egyetem).

2014-03-06 15:35:27

Résztvevők változása

Back »