Integrating genomic and epigenomic alterations in tumours of endocrine system

Help

Back »

Details of project

Identifier

100648

Type

Principal investigator

Patócs, Attila

Title in Hungarian

Genetikai és epigenetikai eltérések vizsgálata az endokrin rendszer daganataiban

Title in English

Integrating genomic and epigenomic alterations in tumours of endocrine system

Keywords in Hungarian

mutáció, mikroRNS, von Hippel-Lindau, mellékvese, hypophysis

Keywords in English

mutation, microRNA, von Hippel-Lindau, adrenal, pituitary

Discipline

Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)	60 %
Ortelius classification: Endocrinology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)	20 %
Molecular genetics, reverse genetics and RNAi (Council of Medical and Biological Sciences)	20 %
Ortelius classification: Medical genetics

Panel

Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology

Department or equivalent

HAS-SU Molecular Medicine (Office for Research Groups Attached to Universities and Other Institutions)

Starting date

2012-01-01

Closing date

2014-12-31

Funding (in million HUF)

11.931

FTE (full time equivalent)

2.40

state

closed project

Summary in Hungarian

Az endokrin rendszer daganatai számos esetben egymással társultan fordulnak elő, öröklődő tumorszindrómák részjelenségeiként. Munkacsoportunk számos ilyen tumorszindróma (Multiplex endokrin neoplasia 1-es és 2-es típusa, von Hippel-Lindau szindróma, öröklődő phaeochromocytóma/paraganglióma szindróma, Carney komplex, Cowden betegség) kialakulásáért felelős géneltérést azonosított hazai betegpopulációban. Azonban a fenotípus heterogenitása és a tumorszindrómák modellezésében alkalmazott állatmodellekben észlelt daganatok változatossága felvetik, hogy egyéb genetikai módosító tényezők is szerepet játszanak a fenotípus alakításában. A legtöbb adat a mellékvesevelőből kiinduló phaeochromocytómák genetikai hátteréről áll rendelkezésünkre. Számos gén (RET, VHL) patogenetikai szerepe jól ismert. Jelen munkám célja ezekben a betegekben további, a sejtmagban kódolt (TP53, PTEN, SDHB, SDHC, SDHD, SDH5 és TMEM127) génvariánsok vizsgálata csírasejtes és szöveti szinten. Genetikai módosító tényezők azonosítása napjaink technológiai hátterével (új generációs szekvenálók) megvalósítható. Munkám első célja a jól ismert monogénesen öröklődő szindrómákban további, a fenotípus alakításában szerepet játszó genetikai variánsok azonosítása. A csírasejtes eltérések mellett ezeknek a daganatoknak a patogenézisében epigenetikai tényezők is szerepet játszanak. A sporadikus előfordulású mellékvese és hypophysis daganatokban munkacsoportunk az epigenetikai tényezők közül a mikroRNS-ek szerepéről számolt be. Jelen munkám célja ezeknek a vizsgálatoknak a folytatása a familiáris (csírasejtes eredetű) tumorok vizsgálatával. A mikroRNS-ek funkcionális következményeit daganatszövetekben, és sejttenyészeteken génexpresszió, valamint fehérjeszinten kívánom vizsgálni. A genetikai és epigenetikai adatok complex értékelésével a különböző típusú daganatok pathogenézisében szerepet játszó új pathomechanizmusok és új terápiás célpontok válhatnak ismertté.

Summary

Many tumors of the endocrine system occur simultaneously, as part of hereditary tumor syndromes. Previously, our group successfully analyzed the genetic alterations of these syndromes (Multiple endocrine neoplasia type 1, multiple endocrine neoplasia type 2, von Hippel-lindau syndrome, hereditary pheochromocytoma/paraganglioma, Carney complex, Cowden disease) in Hungarian population. The heterogeneity of phenotypes observed in family members affected by these syndromes, as well as detected in animal models used for these diseases reveal that other, yet not known genetic modifiers may be involved in phenotype modulation. Most genetic data for endocrine organ tumorigenesis is available for pheochromocytoma. The role of RET and VHL is well known. My current work aims to analyze genes encoded in nuclear genome: TP53, PTEN, SDHB, SDHC, SDHD, SDH5 and TMEM127 both on germline and somatic level. Previous data have revealed that variants of these genes may be involved in the tumorigenesis of multiple organs. Identification genetic modifiers using state of the art technology: whole genome sequencing will help in performing this aim. Beside of genetic mutations epigenetic alterations have also been identified in these tumors. Of these epigenetic alterations we examined the role of microRNAs in the pathogenesis of sporadic adrenal and pituitary tumors. In this work I plan to analyze endocrine tumors developed on familiar background. The functional consequences of altered microRNA expression profile will be examined on gene expression and protein levels. Integrating genetic and epigenetic data we will able to describe novel pathomechanisms and potentially new therapeutic targets in tumors of endocrine organs.

Final report

Results in Hungarian

1. Kialakítottunk és beüzemeltünk egy bioinformatikai platformot, teljes genom exom szekvenálást és kis RNS szekvenálásokat végeztünk phaeochromocytómás betegekben. A módszer alkalmas csírasejtes génhibák vizsgálatára, mindegyik korábban azonosított eltérést kimutatta. 2. 100 sporadikus phaeochromocytómás beteg genetikai vizsgálatát fejeztük be, eredményeinkről közlemény készül. 3. A CYP21A2 gén mutációinak és a gén evolúciójáról végzett vizsgálataink bebizonyították, hogy a gén rendkívül polimorf, ezért a gén 2-es intronja felelős, amely az evolúció során mind pozitív mind negatív szelekciónak ki volt téve. Feltételezzük és igazoltuk, hogy különböző CYP21A2 haplotípusok különböző hormon szinteket okoznak. 4. Policisztás ovárium szindrómás betegekben a zsírsav-amid hydrolase enzimet kódoló gén C385A gyakori, funkcionálisan aktív polimorfizmusának nincs, míg a HSD11B1 gén polimorfizmusainak védő szerepe lehet a betegség kialakulásával szemben 5. Bevezettük a Hyperparathyreosis 2 gén molekuláris genetikai vizsgálatát, két betegben új mutációt azonosítottunk látszólag sporadikus előfordulású hyperparathyreosis-állkapocstumor szindrómában. 6. Összefoglaló közleményt jelentettünk meg a Molecular Endocrinology-ban az integratív adatelemzések alkalmazásainak lehetőségéről mellékveskéreg rákban zajló pathomechanizmusok tisztázása céljából 7. A cirkadián gének expressziós változásokról és ennek klinikai jelentőségéről összefoglaló közleményt írtunk.

Results in English

1. A bioinformatic platform was set up in order to analyse exome and small RNA sequencing data. Patients with pheochromocytoma/paraganglioma syndrome were re-evaluated. Our data confirmed that exome sequencing is able to identify cost-effectively genetic mutations. 2. Genetic testing of 100 patients with pheochromocytoma/paraganglioma was finished, a manuscript containing our data is under submission. 3. The complex evaluation of CYP21A2 gene was performed. Our data confirmed that CYP21A2 gene is highly polymorh and during evolution both positive and negative selection mechanisms had an impact on its structure. The hormone levels of patients with adrenal incidentalomas demonstrated that two frequent haplotypes cause different hormone response after ACTH stimulation. 4. A genetic study in patients with polycystic ovary syndrome demonstrated that the functional polymorphisms of Fatty-acid hydroxylase enzyme C385A not but the polymorphisms of HSD11B1 gene may protect against disease. 5. We introduced the genetic testing for Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. 6. A review article demonstrating the relevance of integrated data analysis in adrenocortical cancer was published in Molecular Endocrinology. 7. A systematic review about the role of glucocorticoids in regulation of clock genes in peripherial tissues and about the interplay between tissue specific glucocorticoid signaling and immune systme was published.

Full text

https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100648

Decision

Yes

List of publications

Doleschall M, Szabo JA, Pazmandi J, Szilagyi A, Koncz K, Farkas H, Toth M, Igaz P, Glaz E, Prohaszka Z, Korbonits M, Racz K, Fust G, Patocs A: Common Genetic Variants of the Human Steroid 21-Hydroxylase Gene (CYP21A2) Are Related to Differences in Circulating Hormone Levels., PLOS ONE 9: (9) e107244, 2014

Grolmusz VK, Acs OD, Feldman-Kovacs K, Szappanos A, Stenczer B, Fekete T, Szendei G, Reismann P, Racz K, Patocs A: Genetic variants of the HSD11B1 gene promoter may be protective against polycystic ovary syndrome., MOL BIOL REP 41: (9) 5961-5969, 2014

Grolmusz VK, Stenczer B, Fekete T, Szendei G, Patócs A, Rácz K, Reismann P: Lack of Association between C385A Functional Polymorphism of the Fatty Acid Amide Hydrolase Gene and Polycystic Ovary Syndrome., EXPERIMENTAL AND CLINICAL ENDOCRINOLOGY & DIABETES 121:(6) pp. 338-342. (2013), 2013

Banlaki Z, Szabo JA, Szilagyi A, Patocs A, Prohaszka Z, Fust G, Doleschall M: Intraspecific evolution of human RCCX copy number variation traced by haplotypes of the CYP21A2 gene., GENOME BIOLOGY AND EVOLUTION 5:(1) pp. 98-112. (2013), 2013

Nyírő Gábor, Patócs Attila, Tihanyi Mariann, Hartwig Mariann, Tőke Judit, Szücs Nikolette, Jakab Zsuzsa, Bakó Barnabás, Rácz Károly, Tóth Miklós: A Hyperparathyreosis 2 gén új mutációi látszólag sporadikus előfordulású hyperparathyreosis-állkapocstumor szindrómában, MAGYAR BELORVOSI ARCHIVUM 66: pp. 285-291. (2013), 2013

Szabó PM, Butz H, Igaz P, Rácz K, Hunyady L, Patócs A: Minireview: MIRomics in Endocrinology: A Novel Approach for Modeling Endocrine Diseases., MOL ENDOCRINOL 27: (4) 573-585, 2013

Feldman K, Szappanos A, Butz H, Grolmusz V, Majnik J, Likó I, Kriszt B, Lakatos P, Tóth M, Rácz K, Patócs A: The rs4844880 polymorphism in the promoter region of the HSD11B1 gene associates with bone mineral density in healthy and postmenopausal osteoporotic women., STEROIDS 77:pp. 1345-1351. (2012), 2012

Bánlaki Z, Szabó JA, Szilágyi A, Patócs A, Prohászka Z, Füst G, Doleschall M.: Intraspecific evolution of human RCCX copy number variation traced by haplotypes of the CYP21A2 gene., Genome Biol Evol. 2012 Dec 12. [Epub ahead of print], 2012

Patócs Attila. Vásárhelyi Barna, Butz Henriett: Mikro-RNS-ek a laboratóriumi diagnosztikában, Orvostovábbképzô Szemle XIX. évf. 9. szám, 2012. szeptember, 2012

Szabó PM, Butz H, Igaz P, Rácz K, Hunyady L, Patócs A: MIRomics in endocrinology: A novel approach for modeling endocrine diseases, Molecular Endocrinology (elfogadott), 2013

Butz H, Rácz K, Hunyady L, Patócs A.: Crosstalk between TGF-β signaling and the microRNA machinery., Trends Pharmacol Sci. 2012 Jul;33(7):382-93. doi: 10.1016/j.tips.2012.04.003., 2012

Lendvai N, Tóth M, Valkusz Z, Bekő G, Szücs N, Csajbók E, Igaz P, Kriszt B, Kovács B, Rácz K, Patócs A.: Over-representation of the G12S polymorphism of the SDHD gene in patients with MEN2A syndrome., CLINICS 67:(S1) pp. 85-89. (2012), 2012

Banlaki Z, Raizer G, Acs B, Majnik J, Doleschall M, Szilagyi A, Racz K, Fust G, Patocs A: ACTH-induced cortisol release is related to the copy number of the C4B gene encoding the fourth component of complement in patients with non-functional adrenal incidental, Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Apr;76(4):478-84. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04247., 2012

Szabo JA, Szilagyi A, Doleschall Z, Patocs A, Farkas H, Prohaszka Z, Racz K, Fust G, Doleschall M: Both Positive and Negative Selection Pressures Contribute to the Polymorphism Pattern of the Duplicated Human CYP21A2 Gene., PLOS ONE 8:(11) Paper e81977. 15 p. (2013), 2013

Szappanos A, Nagy Z, Kovacs B, Poor G, Toth M, Racz K, Kiss E, Patocs A: Tissue-Specific Glucocorticoid Signaling May Determine The Resistance Against Glucocorticoids In Autoimmune Diseases., CURR MED CHEM 22: (5) In press, 2015

Back »