Validation of a new model for stress-related mood disorders: pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
100706
Type PD
Principal investigator Gaszner, Balázs
Title in Hungarian A stresszel összefüggő hangulatzavarok új állatkísérleti modelljének értékelése: az adenylate cyclase-activating polypeptide génhiányos egér vizsgálata
Title in English Validation of a new model for stress-related mood disorders: pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice
Keywords in Hungarian stresszel összefüggő hangulatzavarok, PACAP, genetikai prediszpozíció, epigenetikai tényezők, stressz
Keywords in English stress-related mood disorders, PACAP, genetic predisposition, epigenetic factors, stress
Discipline
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)45 %
Ortelius classification: Neurobiology
Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences)45 %
Behavioural neuroscience (e.g. sleep, consciousness, handedness) (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Panel Neurosciences
Department or equivalent Institute of Anatomy (University of Pécs)
Starting date 2012-01-01
Closing date 2015-08-31
Funding (in million HUF) 9.823
FTE (full time equivalent) 2.41
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára

A stressz által kiváltott hangulatzavarok „három találat” elmélete szerint a depresszió 1) genetikai prediszpozíció, 2) szignifikáns korai életesemények által kiváltott epigetikai változások és az élet későbbi szakaszában elszenvedett további stresszhatás eredménye. E faktorok együttes fellépése és egymásra hatása idézi elő a stressz kiváltott hangulatzavarok tüneteit.
Nemrégiben egy tanulmány pituitary adenylate-cyclase activating polypeptide (PACAP) hiányos egerek vizsgálata során depresszió szerű viselkedési mintákat közölt, mely antidepresszáns kezeléssel visszafordítható volt. Ezek alapján, a PACAP hiányos egerek a genetikai prediszpozíció megfelelő modelljei lehetnének a három találat elméletnek megfelelően.
Az anyai megvonás a szignifikáns korai életesemények jól ismert modellje, mely az agyban hosszú távú változásokat idéz elő. A maternális depriváció PACAP génhiányos egereken előidézheti a második találatot, mely az epigenomot érinti.
Anyai megvonásnak kitett felnőtt PACAP hiányos egerek stresszválaszának tanulmányozása (harmadik találat) és annak összehasonlítása nem deprivált vad és génhiányos egerekkel a major depresszió ígéretes rágcsáló modellje lehet.
A stressz szabályozásában részvevő rendszerek a vázolt modellben való tanulmányozása hormon mérésekkel, (corticosteron) viselkedési tesztekkel (forced swim, open field, light-dark box, plus maze, marble burying) valamint funkcionális-morfológiai eszközökkel (a CRF peptidek szemi-kvantitatív meghatározása, c-Fos, FosB meghatározás) segíthet a stressz által kiváltott hangulatzavarok patogenezisének felderítésében.

A kutatás alapkérdése

Állatmodelleket gyakran alkalmazunk az emberi betegségek hátterének tanulmányozására. Az utóbbi évtizedekben, korlátaik ellenére, többféle stressz modellt is alkalmaztak rágcsálókban a hangulatzavarok kutatásában. Genetikailag módosított állatokat hoztak létre, melyek az öröklött faktorok tanulmányozására alkalmasak lehetnek. PACAP hiányos állatok például depresszió-szerű tüneteket mutatnak. Az anyai megvonást az élet e sérülékeny szakaszában bekövetkező stresszhatás tanulmányozására használják, mely hosszú távú epigenetikai változásokat idéz elő az agy stressz szabályozásban részvevő központjaiban is. Felnőtt állatokat sokféle akut és krónikus stressz modellben vizsgáltak, és depresszió-szerű tüneteket írtak le.
Az utóbbi időben a depresszió három találat elmélete vált elfogadottá, és azt feltételezzük, hogy genetikai rizikófaktorok, az élet korai szakaszában elszenvedett traumatizáló életesemények és a felnőttkori stressz együtt vezetnek a kórkép kialakulásához.
Ezek alapján pályázatunk és kutatási tervünk fő kérdése, hogy a genetikai háttér (PACAP hiány) epigenetikai eltérések (anyai megvonás) és krónikus stressz hármas kombinációja alkalmazható-e a depresszió modellezésére rágcsálókban.

A kutatás jelentősége

A hangulatzavarok a nyugati társadalmakban növekvő gyakoriságukkal mind nagyobb közegészségügyi, társadalmai, sőt, gazdasági problémákat idéznek elő. A depresszióban szenvedő betegek gyakran elveszítik munkaképességüket, nem tudják ellátni családi feladataikat, és sokszor társbetegségekben (kábítószer-élvezet, alkohol függőség) is szenvednek. Súlyos esetekben öngyilkossági kísérletet, és öngyilkosságot követhetnek el.
A pszichiátriai kórképek neurobiológiai hátterének pontosabb megismerése új terápiás megközelítési lehetőségeket adhat kezünkbe, melyek révén nemcsak a beteg egyének, hanem családjaik és az egész társadalom szempontjából előnyös. Pályázatunk egy olyan állatmodell kifejlesztésének tervét tartalmazza, mely új, mélyebb betekintést adhat a stressz által kiváltott hangulatzavarok patogenezisébe.
A depresszió hátterének megértése a megelőzés szempontjából is fontos. Modellünkben hosszabb ideig követjük az állatokat mely lehetőséget adhat arra, hogy a viselkedésükben és stresszválaszukban bekövetkező korai máladaptív változásokat megfigyeljük. Új ismeretek az agyi hibás adaptáció megjelenésének kezdetéről és lokalizációjáról új ötleteket adhat, hogyan szakítsuk meg a kóros alkalmazkodási mechanizmust, mielőtt a depresszió tünetei kifejlődnek. Eredményeink alkalmazása a humán gyógyászatban a megelőzés, de legalábbis a kezelés időbeni elindításának szempontjából fontos lehet olyan egyének esetében, akik egy, két vagy mindhárom rizikófaktorral rendelkeznek.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára

A hangulatzavarok a nyugati társadalmakban növekvő gyakoriságukkal mind nagyobb közegészségügyi, társadalmi, sőt, gazdasági problémákat okoznak. Sokéves kutatómunka ellenére számos rejtély van még a depresszió neurobiológiájának területén, melynek egyik oka lehet, hogy nincsen általánosan elfogadott állatmodell az agyi kórfolyamatok tanulmányozására.
Programunk célja, hogy kifejlesszünk egy olyan új depresszió modellt egereken, melynek eredményei nagymértékben alkalmazhatók emberekre. Az irodalom szerint az emberi depresszió a stresszhez való alkalmazkodási képtelenségből ered, melynek hátterében öröklött rizikófaktorok és a gyermekkorban elszenvedett súlyos stressz állnak.
Genetikai rizikófaktorokat hordozó egerek vizsgálata, melyeket fiatal korukban stresszelünk, majd felnőtt korukban újra stressznek teszünk ki, az emberi depresszió ígéretes modellje lehet. A genetikai rizikófaktor modellezésére egy PACAP nevű neuropeptid hiányát mutató egértörzset vizsgálunk. Újszülött PACAP hiányos egereket elválasztva anyjuktól a gyermekkori traumát modellezzük, majd felnőtt korukban különféle stresszmodellekben vizsgáljuk az állatokat.
Viselkedésük tanulmányozása és a stresszben szerepet játszó agyterületek vizsgálata és azok összehasonlítása rizikófaktorokkal nem rendelkező egerekével segíthet a depresszió kialakulásának megértésében. Új egérmodellünk ezért új irányt adhat a depresszió megelőzésében, és gyógyításában.
Summary
Summary

Summary of proposed research including key goals for scientifically qualified assessors

According to the currently accepted „three hit theory” of major depression stress-related mood disorders develop based on 1) genetic predisposition, 2) significant early life events inducing epigenetic alterations and 3) additional stress in later life. The coincidence and interaction of these factors precipitate the symptoms of a definitive stress-related mood disorder.
Recently a study on mice lacking pituitary adenylate-cyclase activating polypeptide (PACAP) revealed depression like-behavior which was reversed by antidepressant treatment. Therefore, PACAP deficient mice could be a suitable model for genetic predisposition in the three hit model.
Maternal separation of rodent pups is a well known model for early life events inducing long-lasting changes in the brain. Maternal deprivation of PACAP deficient mice would be the „second hit” changing the epigenom.
Examining the stress response (third hit) of adult PACAP deficient mice with maternal separation history in comparison with the non-deprived wild type and PACAP knockouts respectively would be a promising rodent model for major depression.
Studying the stress-related systems in this model by hormone measurements (corticosterone) behavior tests (forced swim, open field, light-dark box, plus maze) and functional morphological tools (semi-quantitative determination of CRF peptides, c-Fos, FosB) could help us to understand how stress-related mood disorders develop.

Our research question

Animal models are often used tools to understand the background of human diseases. In the last decades various paradigms have been used to study mood disorders in rodents, however they have their limitations. Genetically modified animals were generated and they could be useful models to study the genetic risk factors. Interestingly, PACAP deficient mice show depression-like symptoms. Maternal separation model was introduced to study the effects of stress in this vulnerable phase of the life inducing long-lasting epigenetic changes in stress related brain centers. Adult rats were studied in various acute and chronic stress models and depression-like behaviors were observed.
Recently to the “three hit” theory of major depression became accepted and we believe that genetic risk factor, early life experience and stress in adult life together lead to the psychopathogy.
Based on these the question of our proposal is, whether the triple combination of genetic background (PACAP deficiency), epigenetic alterations (maternal deprivation) and (chronic) stress in adult life is a useful tool to model depression in rodents.

The significance of our research

Mood disorders with their rising prevalence cause increasing public health, social and even economic problems. Patients suffering from depression often loose their ability to work, to take care of their families, they frequently show co-morbidities like drug abuse and/or alcoholism. In severe cases patients might attempt, or in worth case, commit suicide.
The better understanding of the neurobiology of psychopathologies would help to find new therapeutical approaches curing not only the patients, but helping their families, and the whole community. Our research proposal describes a development of a new animal model, which might give new insight into the pathogenesis of stress related brain diseases.
Understanding the background of depression is also important in terms of prevention. Our model follows animals for longer time which allows us to observe early changes in behavior or stress reactivity if various brain centers leading to maladaptation. Finding the onset and location of those maladaptive processes in the brain may give ideas how to interrupt the maladaptive process, before the manifestation of definitive depression. Adaptation of our findings for humans with one, two or all three risk factors would be useful in future for prevention or at least prediction to start medications on time.

Summary of proposed research including key goals for lay readers

Mood disorders in western countries with their rising prevalence cause increasing public health, social, and even economic problems. Despite of many years research, there are still many mysteries in the neurobiology of depression. One reason for this is that there is no widely accepted animal model for this brain disease.
Our goal is to develop a new mouse model for depression with great translational significance. According to the literature human depression is caused by the ineffective adaptation to stress due to inherited genetic risk factors and stressful childhood life events.
Studies on mice with genetic risk factors, subjected to stressful early life events and adult life stress would be a promising animal model for human depression. To model the genetic risk we plan to use mice lacking a neuropeptide called PACAP. Newborn PACAP deficient mice will be separated from their dam, to model the childhood trauma and in adulthood mice will be subjected to various stress paradigms.
The study of their behavior and stress-related brain centers in comparison with those mice without risk factors might help us to reveal how depression occurs. Therefore, our new mouse model might open new avenues to the prevention and therapy of depression.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A depresszió három találat elmélet modellje szerint genetikai prediszpozíció epigenetikai változások és környezeti stressz okozzák a tüneteket. Célunk, egy a hipotézist alátámasztó egérmodell kifejlesztése volt. Először, akut stressz modellben PACAP génkiütött (KO) egerekben, melyek depresszió-szerű viselkedést mutatnak, számos agyi területen írtunk le csökkent neuron aktivitást. Másodszor, a krónikus variábilis enyhe stressz (CVMS) hatását térképeztük fel, és 7 a 18 vizsgált magból csökkent aktivitást mutatott PACAP KO állatokban. Megfigyeltük, hogy a nucleus interstitialis striae terminalis ovális magjában (BSTov) a corticotropin releasing factor (CRF) neuronok érintettek és a PACAP KO egerekben magasabb a bazális szerotonin (5HT) szint a nucleus raphe dorsalisban (DR). Harmadszor, a három találat elmélet alapján PACAP heterozigóta (HZ) állatok almait az epigenomot érintő maternális deprivációnak tettünk ki. A felnőtt állatok felét CVMS-nek vetettük alá kontrollokhoz hasonlítva. Eredményeink szerint a PACAP HZ állatok depresszió-szerű tüneteket mutattak, mely csökkent BSTov-CRF és DR-5HT aktivitással és a centrális projekciójú Edinger-Westphal mag emelkedett urocortin 1 expressziójával járt. E változások hasonlóságot mutatnak az emberi megbetegedésben leírtakkal. Összefoglalva, a három találat elmélet alkalmazható PACAP HZ egerekben. Egy minden ismert stresszadaptációs rendszerre kiterjedő vulnerábilitási térkép segíthetné megérteni, hogyan fejlődik ki a major depresszió.
Results in English
According to the three hit theory of human major depression genetic predisposition epigenetic changes and acquired environmental stress precipitate the symptoms. Our aim was to set up a mouse model to prove the hypothesis. First, we performed an acute stress study in PACAP knockout (KO) mice with depression like behavioral anomalies and found that numerous areas show blunted neuronal activity. In the second step we mapped the effect of chronic variable mild stress (CVMS) and identified 7 centers out of 18 which show blunted activity in PACAP KO mice compared to wildtypes. We also saw, that the corticotropin releasing factor (CRF) neurons of the oval division of the bed nucleus of the stria terminalis (BSTov) are mainly affected, and PACAP KO mice have higher basal serotonin (5HT) expression in the dorsal raphe nucleus (DR). Third, we tested the three hit theory by exposing litters of PACAP heterozygous (HZ) mice to maternal deprivation shaping epigenome. Half of adult offspring was exposed to CVMS vs. controls. We found that PACAP HZ mice with all risk factors show depression-like phenotype blunted BSTov-CRF and DR-5HT stress reactivity and increased urocortin 1 expression in the central projecting Edinger-Westphal nucleus, which is comparable with findings in human disease. We conclude that the three hit theory seems to be applicable in PACAP HZ mice. A vulnerability mapping for all known stress adaptation systems would help us to understand how major depression develops.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100706
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kormos V; Gaszner B: Role of neuropeptides in anxiety, stress, and depression: From animals to humans, NEUROPEPTIDES (ISSN: 0143-4179) 47: (6) pp. 401-419. (2013), 2013
Kormos V, Reglodi D, Kozicz T, Helyes Z, Hashimoto H, Gaszner B: Chronic variable mild stress model of depression in the pituitary adernylate-cyclase activating polypeptide (PACAP) deficient mice, 42nd Annual Meeting for Neuroscience, 2012
Gaszner B, Farkas J, Bodnar G, Kovacs L, Gaszner T. Gaspar L., Balogh A:, Szalontai B, Kormos V.: Application of the three hit theory in PACAP heterozygote mice: Maternal separation and chronic stress influence BNST CRF and cpEW Ucn1 in an inverse manner, 43nd Annual Meeting for Neuroscience, 2013
Gaszner B, Kovacs L, Gaszner T, Gaspar L, Reglodi D, Lorincz K, Farkas J, Hashimoto H, Kormos V.: PACAP transgenic mice in the three hit model of depression: The involvement of BNST - CRF, cpEW - Urocortin1 and DR - serotonin, 44th Annual Meeting for Neuroscience, 2014
Xu L; Janssen D; van der Knaap N; Roubos EW; Leshan RL; Myers MG Jr; Gaszner B; Kozicz T: Integration of stress and leptin signaling by CART producing neurons in the rodent midbrain centrally projecting Edinger-Westphal nucleus., FRONTIERS IN NEUROANATOMY (ISSN: 1662-5129) 8: Paper 8. 11 p. (2014), 2014
Banki E, Pakai E, Gaszner B, Zsiboras Cs, Czett A, Bhuddi PRP, Hashimoto H, Toth G, Tamas A, Reglodi D, Garami A: Characterization of the thermoregulatory response to pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in rodents,, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE 54:(3) pp. 543-554.,, 2014
Scheich B, Gaszner B, Kormos V, László K, Adori C, Borbély É, Hajna Z, Tékus V, Bölcskei K, Ábrahám I, Pintér E, Szolcsányi J, Helyes Z.: Somatostatin receptor subtype 4 activation is involved in anxiety and depression-like behavior in mouse models., Neuropharmacology. 2015 Sep 17. pii: S0028-3908(15)30113-1, 2015
Maasz G, Pirger Z, Reglodi D, Petrovics D, Schmidt J, Kiss P, Rivnyak A, Hashimoto H, Avar P, Jambor E, Tamas A, Gaszner B, Mark L:: Comparative Protein Composition of the Brains of PACAP-Deficient Mice Using Mass Spectrometry-Based Proteomic Analysis,, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE 54:(3) pp. 310-319.,, 2014
Sándor Farkas; Kata Bölcskei; Adrienn Markovics; Anita Varga; Ágnes Kis-Varga; Viktória Kormos; Balázs Gaszner; Csilla Horváth; Bernadett Tuka; János Tajti; Zsuzsanna Helyes,: Utility of different outcome measures for the nitroglycerin model of migraine in mice, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, in press, 2015
Gaszner Balázs, Kormos Viktória, Kozicz Tamás, Hashimoto Hitoshi, Reglődi Dóra, Helyes Zsuzsanna: THE BEHAVIORAL PHENOTYPE OF PITUITARY ADENYLATECYCLASE ACTIVATING POLYPEPTIDE-DEFICIENT MICE IN ANXIETY AND DEPRESSION TESTS IS ACCOMPANIED BY BLUNTED c-Fos EXPRESSION IN, Neuroscience 202 (2012) 283–299, 2012
Kormos Viktória, Gaszner Balázs: Role of neuropeptides in anxiety, stress, and depression: from animals to humans., Neuropeptides. 2013 Dec;47(6):401-19., 2013
Banki E, Pakai E, Gaszner B, Zsiboras Cs, Czett A, Bhuddi PRP, Hashimoto H, Toth G, Tamas A, Reglodi D, Garami A: Characterization of the thermoregulatory response to pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in rodents, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE 54:(3) pp. 543-554., 2014
Maasz G, Pirger Z, Reglodi D, Petrovics D, Schmidt J, Kiss P, Rivnyak A, Hashimoto H, Avar P, Jambor E, Tamas A, Gaszner B, Mark L: Comparative Protein Composition of the Brains of PACAP-Deficient Mice Using Mass Spectrometry-Based Proteomic Analysis, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE 54:(3) pp. 310-319., 2014
Xu L, Janssen D, van der Knaap N, Roubos EW, Leshan RL, Myers MG Jr, Gaszner B, Kozicz T: Integration of stress and leptin signaling by CART producing neurons in the rodent midbrain centrally projecting Edinger-Westphal nucleus., FRONTIERS IN NEUROANATOMY 8: Paper 8. 11 p., 2014



Back »