Gastroenterology, hepatology (Council of Medical and Biological Sciences)
60 %
Ortelius classification: Gastroenterology
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Ortelius classification: Molecular markers and recognition
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Ortelius classification: General pathology
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Participants
Baghy, Kornélia Firneisz, Gábor Fullár, Alexandra Horváth, Zsolt Kiss, Katalin Schaff, Zsuzsa
Starting date
2012-01-01
Closing date
2016-06-30
Funding (in million HUF)
30.605
FTE (full time equivalent)
5.38
state
closed project
Summary in Hungarian
Az elmúlt 1 évtizedben számos bizonyíték született arra vonatkozóan, hogy a daganatszövet stróma állománya nem ártatlan "bystander" a tumorok növekedése és inváziója során. A daganatos mátrix, melyet elsősorban a myofibroblasztok termelnek elősegíti a tumorok progresszióját. Nem világos azonban, hogy a myofibroblasztok milyen faktorok hatására válnak daganatsejtek szövetségesévé és az általuk termel molekulák milyen módon fejtik ki tumorstimuláló hatásukat. Vizsgálataink célja ezeknek a kérdéseknek a tanulmányozása 3 szinten- a. egy in vitro modellrendszeren, ahol a májráksejteket immortalizált máj csillagsejtekkel együtt növesztjük, expressziós mikroarrayvel vizsgálva azokat a kritikus faktorokat, melyek a két sejttípus interakciója során felszabadulnak. b A legmarkánsabban változó molekulák tanulmányozása lenne a következő lépés , kísérletes májrák és xenograft modellben; c a b.pontban nyert információk hasznosíthatóságát májcirrhosis talaján kialakult humán májrákokban vizsgálnánk tovább. A kutatás eredményeként olyan a myofibroblasztok által termelt mikrokörnyezeti fehérjék megismerését várjuk, melyek markerként és terápiás targetként szolgálhatnak a májrákok megelőzéséhez és kezelésében. Információt nyerhetünk arra vonatkozóan, milyen módon csökkenthető a máj csillagsejtjeinek kóros aktivációja. A kutatás kivitelezését elsősorban a személyi feltételek váratlan megváltozása kockáztathatja. A kutató személyzet része egy nagy hagyománnyal bíró hepatológiai kutatócsoportnak, ami biztosítékot nyújt a kisérletek eredményes kivitelezéséhez.
Summary
In the last decade ample amount of evidence have been born showing that the stromal component of tumor tissue is not an innocent bystander in course of tumor growth and invasion. The tumorous extracellular matrix synthesized by the myofibroblast greatly supports the progression of cancer. However, those factors that change myofibroblast from defender to an ally of cancer cells, and produce factors for the cancer invasion are obscure, so far. The aim of our research project to study these question on three levels; a. in an in vitro system, where immortalized hepatic stellate cells (the precursors of myofibroblasts) are going to cultivate with hepatoma cells, and expression microarray will be applied to find those genes whom expression is critically altered in co culture; b. the next stage is the to study the changes of these molecules in mouse experimental hepatocarcinogenesis and xenograft model; c. molecules, found to be important of myofibroblast cancer cell interaction will be validated in human hepatocellular carcinomas with cirrhotic background, using tissue microarray and immunohistochemistry. The benefit expected from this project is the discovery of biologically active factors- mainly proteins- that can serve as markers or target for therapy of the today hardly manageable liver cancer. We can gain knowledge on the possible approaches to inhibit abnormal inactivation of myofibroblast. The possible risk factor in the project is the unexpected loss of one, or more participants. The participants are members of a larger research group with considerable achievement in the last years, which provide guarantee for a successful research.
Final report
Results in Hungarian
Szervezetünkben a káros behatások krónikus gyulladáshoz, daganathoz vezethet. A regenerációban résztvevő sejtek pedig a kóros folyamatok részeseivé válnak. Ilyen szereplők a miofibroblasztok, melyek stimulus hatására számos sejtből (máj, pancreas Ito sejt, fibroblasztok, csontvelői össejtek) kialakulhatnak. Kutatásainak központjában ezeket a sejteket, és az aktivációjuk során termelt molekulák szerepét vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy máj fibrogenezis során a különböző eredetű myofibroblasztok máshogy reagálnak TGFB1 expozícióra. A fibroblasztok által termelt fehérjék közül a decorin hiányában súlyosabb a májzsugor és hepatocarcinogének hatására több májrák alakul ki. A matrilin2 hiánya spontán májdaganatok kialakulásához vezethet és hepatocarcinogenesis során is több májrák jön létre. Ugyanakkor petefészekrák, pancreas rák és májrák in vitro modellek bizonyították, hogy tumorsejt- myofibroblast kokultúrákban az aktivált myofibroblasztok további változásokon mennek keresztül, tumor asszociált fibroblasztokká transzformálódnak, melyek elősegítik a daganatsejtek proliferációját és invázióját. Ezek között említhető a TFPI2 szerin proteáz inhibitor gátlása, a laminin gazdag ECM termelése laminin receptorral bíró tumorsejt számára, a daganat sejtek proliferációs jelátviteli útjainak (MAPK, WNT) stimulálása, a p21/WAF gátlása). Ezek az adatok bizonyítékot szolgáltattak a myofibroblasztok szerepére új targetet szolgáltatva a daganat terápiához.
Results in English
Long lasting exposure of harmful effects results in development of chronic inflammation or cancer . Cells, of the chronic regeneration may transform, becoming active players of this processes. Activated myofibroblasts develope from various cells ( liver, pancreas Ito cells, fibroblasts, bone marrow stem cells). These cells and molecules produced by activation were in the focus of our research. During liver fibrogenesis response of myofibroblasts of different origin differs from each other after TGFB1 stimulation. The lack of decorin , a proteoglycan synthesized by myofibroblasts, enhances the severity of liver cirrhosis and liver cancer development in experimental models. Matrilin2 an other product seems to protect liver against spontaneous and carcinogen induced hepatocarcinogenesis. Matrilin-/-mice are more prone for both. Direct and indirect cocultures of myofibroblast with liver, pancreas and cervical cancer cells revealed, that cancer cells force them to change to tumor associated myofibroblasts. By this alteration myofibroblasts become supporter of cancer cells, promoting their proliferation and invasion The crosstalk results in downregulation of TFPI2 serin protease inhibitor by miRNA, production laminin1 for tumor cells with laminin receptor, stimulation of proliferation via upregulation of MAPK or Wnt signaling, downregulation of p21/ WAf. These data provide evidence for the role of myofibroblasts is cancer biology, offering a new target for tumor therapy.
Fullár A, Firneisz G, Regős E, Dudás J, Szarvas T, Baghy K, Ramadori G, Kovalszky I.: Response of Hepatic Stellate Cells to TGFB1 Differs from the Response of Myofibroblasts. Decorin Protects against the Action of Growth Factor., PatholOncol Res DOI: 10.1007/s12253-016-0095-0, 2016
Baghy K, Horváth Z, Regős E, Kiss K, Schaff Z, Iozzo R, Kovalszky I.: Decorin interferes with platelet derived growth factor receptor signaling in experimental hepatocarcinogenesis., FEBS J., 2013
Kovalszky I, Hjerpe A, Dobra K.: Nuclear translocation of heparan sulfate proteoglcans and their functional signficance, Biochim.Biopys.Acta 2014, 1840: 2491-7., 2014
Dudás J, Bocsi J, Fullár A, Baghy K, Füle T, Kudaibergenova S, Kovalszky I.: Heparin and liver heparan sulfate can rescue hepatoma cells from topotecan action., Biomed Res. Int. 2014:765794. doi 10.1155/2014/765794, 2014
Fullar A, Baghy K, Deák F, Péterfia B, Zsák Y, Tátrai P, Schaff Zs, Dudás J, Kiss I, Kovalszky I.: Lack of Matrilin-2 favors liver tumor development via Erk 1/2 and GSK 3b pathways in vivo., Plos One 2014 Apr 1;9(4):e93469. doi10.1371/journal pone.0093469, 2014
Horváth Zs, Kovalszky I, Fullár A, Kiss K, Schaff Zs, Iozzo R.V., Baghy K.: Decorin deficiency promotes hepatocarcinogenesi., Matrix Biology 2014. Apr 35:194-205. doi: 10.1016/j.matbio.2013.11.004., 2014
Fullár A, Dudás J, Oláh L, Hollósi P, Papp Z, Sobel G, Karászi K, Paku S, Baghy K, Kovalszky I.: Remodeling of extracellular matrix by normal and tumor-associated fibroblasts promotes cervical cancer progression., BMC Cancer. 2015 Apr 11;15:256. doi: 10.1186/s12885-, 2015
Kiss K, Baghy K, Spisák S, Szanyi S, Tulassay Z, Zalatnai A, Löhr JM, Jesenofsky R, Kovalszky I, Firneisz G: Chronic hyperglycemia induces trans-differentiation of human pancreatic stellate cells and enhances the malignant molecular communication with human pancreatic cancer cel, PLoS One. 2015 May 26;10(5):e0128059. doi: 10.1371/journal.pone.0128059. eCollection 2015, 2015
Kornélia Baghy, Péter Tátrai, Eszter Regős, Ilona Kovalszky: Proteoglycans in liver cancer, World J Gastroenterol. Jan 7, 2016; 22(1): 379-393 doi: 10.3748/wjg.v22.i1.379, 2016
Horváth Zs, Kovalszky I, Fullár A, Kiss K, Schaff Zs, Iozzo R.V., Baghy K.: Decorin deficiency promotes hepatocarcinogenesi., Matrix Biology 2014. Apr 35:194-205. doi: 10.1016/j.matbio.2013.11.004., 2014
Kovalszky I, Hjerpe A, Dobra K.: Nuclear translocation of heparan sulfate proteoglcans and their functional signficance, Biochim.Biopys.Acta 2014, 1840: 2491-7., 2014
