Novel diagnostic and molecular genetic aspects of severe inherited thrombophilia (antithrombin, protein C and protein S deficiencies)  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
101120
Type PD
Principal investigator Bereczky, Zsuzsanna
Title in Hungarian Új diagnosztikai és molekuláris genetikai szempontok súlyos öröklött thrombophiliában (antitrombin, protein C és protein S deficienciák)
Title in English Novel diagnostic and molecular genetic aspects of severe inherited thrombophilia (antithrombin, protein C and protein S deficiencies)
Keywords in Hungarian antitrombin, protein C, protein S, thrombophilia, új diagnosztikus szempontok, mutáció
Keywords in English antithrombin, protein C, protein S, thrombophilia, novel diagnostic aspects, mutation
Discipline
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Haematology
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Genetic epidemiology (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Department of Laboratory Medicine, Division of Clinical Laboratory Science (University of Debrecen)
Starting date 2012-01-01
Closing date 2014-12-31
Funding (in million HUF) 9.000
FTE (full time equivalent) 2.10
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója
A vénás thromboembolia (VTE) komplex betegség, melynek kialakulásában szerzett és öröklőtt tényezők is szerepet játszanak. A természetes antikoaguláns rendszer „funkció vesztő“ mutációi vezetnek antitrombin (AT), protein C (PC) és Protein S (PS) deficienciákhoz. Ezek korrekt diagnózisa nagy klinikai jelentőségű, hiszen befolyásolja a terápiát és a prevenciós stratégiát. A mutációval rendelkező egyének trombózis incidenciája változó, függ az adott mutáció típustól, egyéb genetikai eltérésektől (polimorfizmusok) és környezeti hatásoktól. A laboratóriumi diagnosztika területén még ma is számos megoldatlan probléma van. A mutációs spektrum igen széles, számos új mutáció fedezhető fel, melyek következményei ismeretlenek. Az AT/PC/PS génekben azonosított polimorfizmusokról feltételezhető, hogy befolyásolják a VTE kockázatát.
Főbb célkitűzések:
1, az AT/PC/PS deficienciák laboratóriumi diagnosztikájának fejlesztése új módszerek és diagnosztikus algoritmusok kidolgozásával, a molekuláris genetikai módszerek szerepének meghatározásával a diagnosztikában.
2, AT/PC/PS deficiencia adatbázis létrehozása és az új mutációk strukturális-funkcionális következményeinek meghatározása molekuláris szinten.
3, az AT/PC/PS polimorfizmusok VTE kockázatára gyakorolt hatásának vizsgálata.
A kutatás alapkérdései
A kérdés ma nem az, hogy „tudjuk-e vizsgálni a vénás thromboembolia (VTE) rizikófaktorait“ (természetesen igen), hanem az, hogy „milyen teszt(ek)et végezzünk“ hogy minden kockázatnak kitett személyt felismerjünk, ugyanakkor elkerüljük a téves diagnózisokat. Ennek oka, hogy számos megoldatlan probléma van a thrombophilia diagnosztika területén.
A II HBS (heparin kötőhelyet érintő) típusú antitrombin (AT) deficiens (egyedülállóan gyakori Magyartországon) heterozigóták (alacsony VTE kockázat) és az egyéb típusú heterozigóták (magas rizikó) elkülönítése klinikailag fontos, de jelenleg nem áll rendelkezésre olyan módszer, ami ezt lehetővé teszi, ezért új diagnosztikus eljárás kidolgozására van igény.
A hazánkban igen gyakori APC rezisztencia befolyásolja a Protein C/Protein S (PC/PS) funkcionális alvadási teszteket, ez a II-es típusú PC/PS deficiencia áldiagnózisához vezethet. A II-es típusú deficienciákról nem rendelkezünk pontos prevalencia adatokkal; ezek meghatározása és a genetikai diagnosztika szerepét meghatározó protokoll kidolgozása szükséges. Egy PS aktivitást meghatározó módszer kidolgozása lenne hiánypótló, amit az APC rezisztencia nem befolyásol.
Az AT/PC/PS deficienciákat okozó mutációk feltérképezése során számos új mutációt fedeztünk fel, melyek következményei nem ismertek, ezek molekuláris szinten történő karakterizálása szükséges.
Az AT/PC/PS génekben leírt polimorfizmusok szerepének korrekt klinikai tanulmányokban történő vizsgálata elengedhetetlen ahhoz, hogy pontos képet kapjunk jelentőségükről.
A kutatás jelentősége
Az általunk eddig diagnosztizált egyedülállóan nagy számú II HBS (heparin kötőhelyet érintő) antitrombin (AT) deficiens személy miatt lehetőségünk nyílik egyrészt alapító hatás igazolására, másrészt olyan diagnosztikus módszer kidolgozására, ami képes elkülöníteni az alacsony VTE rizikójú II HBS heterozigótákat a magas rizikójú egyéb heterozigótáktól, valamint a II HBS heterozigótákat a homozigótáktól. Az új módszer birtokában algoritmus is kidolgozhatóvá válik az AT deficienciák osztályozására.
Az APC rezisztencia igen gyakori hazánkban, ez lehetővé teszi következtetések levonását a funkcionális alvadási PC/PS tesztekre gyakorolt befolyásoló hatásáról és olyan új protokoll kidolgozását teszi lehetővé, ami meghatározza a genetikai módszerek helyét és szerepét a diagnosztikában. Új, PS aktivitást meghatározó, de APC rezisztencia által nem befolyásolt módszer fejlesztése hiánypótló lenne és segítene a II-es típusú PS deficiencia hamis diagnózisának elkerülésében.
A deficiens egyének molekuláris genetikai analízise lehetővé teszi magyar AT/PC/PS deficiencia adatbázis kidolgozását és hozzájárulhat a nemzetközi adatbázis bővítéséhez.
Az új mutációk strukturális/funkcionális következményeinek vizsgálata a betegségek pathomechanizmusának és a genotípus-fenotípus összefüggések jobb megértését szolgálja.
Az AT/PC/PS polimorfizmusok VTE-ben játszott szerepének vizsgálata klinikai tanulmányban megerősítheti a közelmúltban publikált nagy GWA tanulmányok eredményeit.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
A vénás thromboembolia (VTE) a fejlett társadalmak egyik leggyakoribb, esetenként halálhoz vezető megbetegedése. Akut következményei mellett jelentkezhet ismételten, illetve egy csökkent munkaképességgel, krónikus fájdalommal, fekélyek kialakulásával járó poszttrombotikus szindróma is kialakulhat. A VTE kialakulására hajlamosító trombofília hátterében öröklött és szerzett tényezők egyaránt szerepet játszanak. Az öröklött trombofíliák pontos diagnosztikája a helyes terápia és megelőzés szempontjából a betegek és tünetmentes családtagjaik számára is nagy jelentőségű, de a laboratóriumi diagnosztika területén még ma is komoly, téves diagnózisokhoz vezető hiányosságok vannak.
Céljaink:
Az öröklött trombofíliák közül az antitrombin (AT), protein C (PC) és protein S (PS) deficienciák esetében a diagnosztikus hatékonyság javítása új laboratóriumi eljárások kidolgozásával, az AT/PC/PS deficiens családoknál a patogén mutációk kimutatásával, mindezek alapján új diagnosztikus protokollok kidolgozásával. Magyarországi AT/PC/PS deficiencia adatbázis létrehozása.
Az új, általunk felfedezett AT/PC/PS mutációk strukturális és funkcionális következményeinek vizsgálata annak érdekében, hogy e betegségek mechanizmusait jobban megértsük.
Az AT/PC/PS génekben leírt gyakoribb variánsok (polimorfizmusok) AT/PC/PS szintekre és a VTE kockázatára gyakorolt hatásának vizsgálata magyarországi VTE-n átesett és egészséges csoportban, ezáltal a gén-gén, gén-környezet kölcsönhatások jobb megértése és pontosabb kockázatfelmérő stratégia kidolgozása.
Summary
Summary of proposed research
Venous thromboembolism (VTE) is a common complex disease as acquired and genetic causes play a role in its development. The „loss of function“ mutations of the anticoagulant system lead to antithrombin (AT), protein C (PC) and protein S (PS) deficiencies. Testing for their presence is important because the results can influence therapy and prevention. Incidence of thrombosis in individuals with mutations is variable; this depends on the particular genotype, the coexistence of other genetic alterations (polymorphisms) and the influence of environmental factors. There are still unresolved problems with the laboratory tests used for diagnosis. Each diagnosed family seems to have its own (novel) mutation with unknown consequence. There are common genotypic variations in AT/PC/PS genes that seem to influence the risk of thrombosis.
Key goals of the proposal are:
1, to improve laboratory diagnostics of AT/PC/PS deficiencies by developing new diagnostic methods and algorithms, providing new protocol on the requirement of molecular genetic methods to establish correct diagnosis,
2, to establish a new database on AT, PC and PS deficiencies and to characterize the structural-functional consequences of the novel mutations at the molecular level,
3, to determine the role of AT, PC, PS polymorphisms in VTE.
Research questions
The question nowadays is not “can we test for the risk factors of venous thromboembolism” (obviously yes), but “what kind of test(s) should we perform” to detect all patients at risk, but to avoid misdiagnosis. This is because of unresolved problems with the laboratory tests used for diagnosis.
Differentiation between heterozygous type II HBS (heparin binding site) Antithrombin (AT) deficiency (uniquely frequent in Hungary) causing mild thrombophilia and other types of functional defects with high risk is clinically important and the present functional assays are not suitable for this purpose. Development of a new diagnostic tool is warranted.
The clotting tests are influenced by the presence of APC resistance resulting in falsely low Protein C/Protein S (PC/PS) activity and misdiagnosis of type II PC/PS deficiency. Prevalence data of type II deficiency and guideline when molecular genetic methods are required to establish diagnosis should be given. A reliable PS activity assay, which is not influenced by APC resistance would be very helpful.
A spectrum of mutations causing AT/PC/PS deficiency should be described and novel mutations should be characterized at the molecular level.
The significance of common genotypic variations in AT/PC/PS genes should be evaluated and confirmed in clinical study.
Significance of research
A uniquely high number of type II HBS (heparin binding site) antithrombin(AT) deficient patients that we have already diagnosed makes it possible to confirm the presence of founder effect, to develop a new diagnostic method that can discriminate between type II HBS (low VTE risk) and other type II (high VTE risk) heterozygotes and between type II HBS heterozygotes and homozygotes and helps to develop an algorithm for the classification of AT deficiencies.
Since APC resistance is highly frequent in Hungary, we can draw conclusions on its influencing effect on functional protein C/protein S (PC/PS) assays and provide protocol when molecular genetic methods are required to establish correct diagnosis. Development of new diagnostic method will help to avoid misdiagnosis of type II PS deficiency.
Molecular genetic analysis of deficient patients helps to establish Hungarian database on AT/PC/PS deficiencies and to improve the international database.
Characterization of the structural/functional consequences of novel mutations at molecular level will provide a better insight into the pathomechanism of the deficiency, help in understanding the genotype-phenotype relationships.
Determination of the role of AT/PC/PS polymorphisms in VTE provides data on the clinical relevance of the findings obtained by the recently published GWA studies.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Új, progresszív anti-FXa aktivitás módszert és protokollt dolgoztunk ki a heparin kötés zavarával járó antitrombin (IIHBS AT) deficienciák elkülönítésére az eltérő kockázatú egyéb AT deficienciáktól. Az ATBudapest 3 (ATBp3, p.Leu131Phe, IIHBS típus) a leggyakoribb AT eltérés hazánkban; 9 DNS markerrel igazoltuk az alapító hatást. ATBp3 genotípus-fenotípus összefüggéseket állapítottunk meg; a homozigóták thrombosis rizikója 14-szerese a heterozigótákénak. A protein C (PC) és protein S (PS) funkcionális teszteket elemeztük a FV Leiden mutáció interferáló hatásának szempontjából és új diagnosztikus ajánlásokat tettünk. Az AT p.Leu205Pro, p.Asn450Ile, p.Gly456delinsAla_Thr és PC p.Asp77Gly, p.Ala163Val és p.Ala163Glu mutációkat in vitro expresszált fehérjék vizsgálatával karakterizáltuk; a Pro205 AT esetében szekréciós zavart és intracelluláris akkumulációt állapítottunk meg. A p.Gly456delinsAla_Thr következménye csökkent mRNS szintézis, a p.Asn450Ile esetén normál mRNS szintézis ellenére csökkent intracelluláris AT szintet találtunk. Megállapítottuk, hogy a PC 163-as pozícióját érintő mindkét mutáció következménye hibás feltekeredésű fehérje, mely a 26S proteasomában degradálódik. A p.Asp77Gly feltehetően a PC intermolekuláris kölcsönhatásait befolyásolja. Populáció alapú klinikai tanulmányban bizonyos PROC (rs1401296, rs2069928) és PROCR (p.Ser219Gly) polimorfizmusok összefüggést mutattak a vénás thromboemboliával és befolyásolták a rekurrens események kialakulását.
Results in English
A new progressive anti-FXa activity method was established to distinguish heparin binding site antithrombin (IIHBS AT) deficiency from other AT defects with different thrombosis risk. ATBudapest 3 (p.Leu131Phe, type IIHBS) is the most frequent mutation among Hungarian AT deficients; founder effect was confirmed by 9 DNA markers. Genotype-phenotype associations were also described; the risk of thrombosis was 14-fold higher in homozygotes than in heterozygotes. Based on analysis of protein C (PC) and protein S (PS) functional assays according to FV Leiden interference and molecular genetic testing, a novel diagnostic protocol was suggested. Molecular characterization of AT p.Leu205Pro, p.Asn450Ile, p.Gly456delinsAla_Thr and PC p.Asp77Gly, p.Ala163Val and p.Ala163Glu was performed after in vitro expression. Pro205 AT suffers secretion defect, intracellular accumulation and degradation. In case of p.Gly456delinsAla_Thr defective mRNA synthesis was confirmed, while for p.Asn450Ile low level of intracellular AT was detected despite normal mRNA synthesis. Misfolding and secretion defect were proved for mutations affecting position 163 of PC and 26S proteasome was demonstrated as degradation site. An effect of p.Asp77Gly on the intermolecular interactions in which PC is involved was suggested. In a population-based clinical study polymorphisms within PROC (rs1401296, rs2069928) and PROCR (p.Ser219Gly) genes were associated with VTE and influenced the development of recurrent events.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101120
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bereczky Z, Kovács KB, Bárdos H, Pataki I, Balla G, Pfliegler G, Haramura G, Komáromi I, Ádány R, Muszbek L: Diagnostic considerations based on the experience of genetic analysis in Protein C deficiency and molecular characterization of different mutations, CLIN CHEM LAB MED 52: (9) eA68-eA69, 2014
Bereczky Z, Miklós T, Kovács KB, Oláh Z, Pfliegler G, Kerényi A, Bárdos H, Pataki I, Balla G, Komáromi I, Boda Z, Muszbek L: Protein C és S deficienciák hátterének molekuláris genetikai vizsgálata, genotípus-fenotípus összefüggések feltárása, diagnosztikus ajánlások a Leiden mutáció interferáló hatásának tükrében, METABOLIZMUS XII.: (4) 247, 2014
Gindele R, Udvari Á, Speker M, Oláh Z, Selmeczi A, Schlammadinger Á, Bárdos H, Fekete A, Komáromi I, Haramura G, Boda Z, Muszbek L, Bereczky Z: Új antitrombin mutációk biokémiai karakterizálása, METABOLIZMUS XII.: (4) 249, 2014
Kovács S, Miklós T, Szabó Z, Balogh L, Molnár É, Bereczky Z: Antitrombin, Protein C, Protein S és EPCR gén polimorfizmusok vizsgálata nagy áteresztőképességű módszerrel, METABOLIZMUS XII.: (4) 253-254, 2014
Speker M, Udvari Á, Gindele R, Selmeczi A, Oláh Z, Schlammadinger Á, Rázsó K, Ilonczai P, Marján E, Boda Z, Pfliegler G, Muszbek L, Bereczky Z: Antitrombin Budapest 3 mutáció alapító hatásának igazolása genetikai markerekkel a magyarországi thrombophiliás populációban, METABOLIZMUS XII.: (4) 261, 2014
Udvari Á, Speker M, Gindele R, Balogh L, Mezei Z, Kerényi A, Bagoly Z, Kiss C, Muszbek L, Bereczky Z: Antitrombin Cambridge II és Budapest 3 mutációk vizsgálata artériás érbetegségekben és gyermekkori vénás trombózisban, METABOLIZMUS XII.: (4) 262-263, 2014
Kovács KB, Pataki I, Bárdos H, Fekete A, Pfliegler G, Haramura G, Gindele R, Komáromi I, Balla G, Ádány R, Muszbek L, Bereczky Z: Molecular characterization of p.Asp77Gly nad the novel p.Ala163Val and p.Ala163Glu mutations causing protein C deficiency, THROMB RES xx: (xx) xx, 2015
Szilagyi S, Peter A, Magyar MT, Balogh S, Bereczky Z: Recurrent arterial thrombosis associated with the antithrombin basel variant and elevated lipoprotein(a) plasma level in an adolescent patient., J PEDIAT HEMATOL ONC 34: (4) 276-279, 2012
Kovacs Bettina, Bereczky Zsuzsanna, Selmeczi Anna, Gindele Reka, Olah Zsolt, Kerenyi Adrienne, Boda Zoltan, Muszbek Laszlo: Progressive chromogenic anti-factor Xa assay and its use in the classification of antithrombin deficiencies, CLIN CHEM LAB MED 52: (12) 1797-1806, 2014
Kovacs B, Bereczky Z, Olah Z, Gindele R, Kerenyi A, Selmeczi A, Boda Z, Muszbek L: The Superiority of Anti-FXa Assay Over Anti-FIIa Assay in Detecting Heparin-Binding Site Antithrombin Deficiency, AM J CLIN PATHOL 140: (5) 675-679, 2013
Tóth L, Fekete A, Balogh G, Bereczky Z, Komáromi I: Dynamic properties of the native free antithrombin from molecular dynamics simulations: computational evidence for solvent- exposed Arg393 side chain, J BIOMOL STRUCT DYN x: xx, 2015
Kovac M, Mitic G, Miljic P, Mikovic Z, Mandic V, Djordjevic V, Radojkovic D, Bereczky Z, Muszbek L: Poor pregnancy outcome in women with homozygous type-II HBS antithrombin deficiency., THROMB RES 133: (6) 1158-1160, 2014
Gindele R, Udvari Á, Speker M, Oláh Z, Selmeczi A, Schlammadinger Á, Bárdos H, Komáromi I, Fekete A, Haramura G, Muszbek L, Bereczky Z: Molecular characterization of new Antithrombin mutations, CLIN CHEM LAB MED 52: (9) eA66, 2014
Miklós T, Oláh Z, Schlammadinger Á, Ilonczai P, Pfliegler G, Boda Z, Kovács KB, Gindele R, Szabó Z, Kerényi A, Muszbek L, Bereczky Z: Diagnostic considerations based on the experience of genetic analysis in Protein S deficiency in the Hungarian population with high frequency of FV Leiden mutation, CLIN CHEM LAB MED 52: (9) eA88, 2014
Speker M, Udvari Á, Gindele R, Selmeczi A, Oláh Z, Boda Z, Muszbek L, Bereczky Z: Prevalence of antithrombin Budapest 3 mutation in the Hungarian thrombophilic population; investigation of a founder effect, CLIN CHEM LAB MED 52: (9) eA86-eA87, 2014
Udvari Á, Speker M, Gindele R, Balogh L, Mezei Z, Kerényi A, Bagoly Z, Kiss C, Muszbek L, Bereczky Z: Investigation of the prevalence of Antithrombin Budapest 3 and Cambridge II mutations in patients with arterial thrombosis and in children with thrombophilia, CLIN CHEM LAB MED 52: (9) eA87, 2014
Gindele R; Oláh Zs; Pfliegler Gy; Marján E; Losonczy H; Kovács B; Tisza B; Boda Z; Muszbek L; Bereczky Zs: Antitrombin III deficienciák-mutációs spektrum Magyarországon; az antitrombin III Budapest 3 mutáció előfordulása myocardialis infarctuson átesett fiatal betegekben, Absztrakt 9. Hematológia-Transzfuziológia, Vol 45, 2012
Kovács B; Bereczky Zs; Oláh Zs; Boda Z; Muszbek L: A progresszív anti-FXa meghatározása kromogén módszerrel; szerepe a II-HBS típusú antitrombin III deficiencia diagnosztikájában, Absztrakt 17. Hematológia-Transzfuziológia, Vol 45, 2012
Kovács KB; Ilonczai P. Gindele R; Szabó Zs; Boda Z; Pfliegler Gy; Muszbek L; Bereczky Zs: Protein C deficiencia-diagnosztikus irányelvek kialakítása a genetikai analízissel szerzett tapasztalatok alapján, Absztrakt 19. Hematológia-Transzfuziológia, Vol 45, 2012
Szilágyi S; Péter A; Magyar MT; Balogh S; Bereczky Z: Recurrent arterial thrombosis associated with the Antithrombin Basel variant and elevated lipoprotein(a) plasma level in an adolescent patient., J Pediat Hematol Oncol 34: 276-279, 2012
Kovács B; Bereczky Z; Oláh Z; Gindele R; Kerényi A; Selmeczi A; Boda Z; Muszbek L: The superiority of anti-FXa assay over anti-FIIa assay in detecting heparin binding site antithrombin deficiency, Clinical Chemistry (submitted), 2012
Kovács B; Bereczky Z; Oláh Z; Gindele R; Kerényi A; Selmeczi A; Boda Z; Muszbek L: The superiority of anti-FXa assay over anti-FIIa assay in detecting heparin binding site antithrombin deficiency, American Journal of Clinical Pathology, 2013
Bereczky Z; Kovács KB; Ilonczai P; Gindele R; Boda Z; Pfliegler G; Muszbek L: New diagnostic considerations based on the experience of genetic analysis in Protein C deficiency, ISTH 2013 OC78.2, 2013
Bereczky Z; Gindele R; Oláh Z; Pfliegler G; Losonczy H; Kovács B; Selmeczi A; Boda Z; Muszbek L: Mutation spectrum of antithrombin deficiency in Hungary; prevalence of Antithrombin Budapest 3 mutation in patients with venous and arterial thrombosis, ISTH 2013 OC90.3, 2013
Selmeczi A; Oláh Z; Bereczky Z; Gindele R; Ilonczai P; Schlammadinger A; Rázsó K; Muszbek L; Boda Z: Antithrombin Debrecen (p.Leu173Pro): Clinical and molecular characterization of a novel mutation associated with severe thrombotic tendency in a large pedigree, ISTH 2013 OC78.3, 2013
Kovács B; Bereczky Z; Selmeczi A; Gindele R; Oláh Z; Kerényi A; Boda Z; Muszbek L: Progressive chromogenic anti-factor Xa assay and its use in the classification of antithrombin deficiencies, CCLM (submitted), 2014
Kovács KB; Pataki I; Bárdos H; Komáromi I; Pfliegler G; Haramura G; Fekete A; Balla G; Ádány R; Muszbek L; Bereczky Z: Molecular characterization of novel protein C mutations (p.Asp77Gly, p.Ala163Val and p.Ala163Glu) causing protein C deficiency, Thromb Res (submitted), 2014
Herczeg M, Lazar L, Bereczky Z, Kover KE, Timari I, Kappelmayer J, Liptak A, Antus S, Borbas A: Synthesis and Anticoagulant Activity of Bioisosteric Sulfonic-Acid Analogues of the Antithrombin-Binding Pentasaccharide Domain of Heparin, CHEM-EUR J 18: (34) 10643-10652, 2012
Szilagyi S, Peter A, Magyar MT, Balogh S, Bereczky Z: Recurrent arterial thrombosis associated with the antithrombin basel variant and elevated lipoprotein(a) plasma level in an adolescent patient., J PEDIAT HEMATOL ONC 34: (4) 276-279, 2012
Gindele R, Speker M, Udvari Á, Oláh Z, Pfliegler G, Schlammadinger Á, Rázsó K, Marján E, Losonczy H, Selmeczi A, Boda Z, Muszbek L, Bereczky Z: High prevalence of antithrombin Budapest 3 mutation in Hungary, investigation of founder effect, THROMB RES 133: (S3) S11-S12, 2014
Miklós T, Oláh Z, Schlammadinger Á, Ilonczai P, Pfliegler G, Boda Z, Kovács KB, Gindele R, Szabó Z, Kerényi A, Muszbek L, Bereczky Z: Diagnostic considerations based on the experience of genetic analysis in Protein S deficiency in the Hungarian population with high frequency of FV Leiden mutation, THROMB RES 133: (S3) S81, 2014



Back »