RF-amide peptide-signaling in the hypothalamic integration of reproduction and metabolism  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
101326
Type K
Principal investigator Kalló, Imre
Title in Hungarian RF-amide peptid-szignalizáció a szaporodás és az anyagcsere hypothalamikus szabályozásának integrációjában
Title in English RF-amide peptide-signaling in the hypothalamic integration of reproduction and metabolism
Keywords in Hungarian kisspeptin, RFRP1-3, NPY, POMC, arcuatus mag, szaporodás, elhízás
Keywords in English kisspeptin, RFRP1-3, NPY, POMC, nucleus arcuatus, reproduction, obesity
Discipline
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel Neurosciences
Department or equivalent Laboratory of Endocrine Neurobiology (Institute of Experimental Medicine)
Participants Bardóczi, Zsuzsanna
Barkóczi, Balázs Zoltán
Farkas, Imre
Liposits, Zsolt
Molnár, Csilla
Sárvári, Miklós
Szabadkai-Klavács, Krisztina
Vida, Barbara
Starting date 2012-02-01
Closing date 2017-01-31
Funding (in million HUF) 36.447
FTE (full time equivalent) 11.76
state closed project
Summary in Hungarian
Összefoglaló szakemberek számára
A túlsúlyosság illetve az elhízás igen gyakran pubertáskorban illetve a posztmenopauzális időszakban jelentkezik, ami arra utal, hogy a reprodukció szabályozó-rendszereinek pubertáskori aktiválódása, perimenopauzális időszakban végbemenő változása megbontja az anyagcsere szabályozásban fennálló finom egyensúlyt. Hormonális változásoknak, elsősorban az ösztrogén-szint emelkedésének, ciklikus ingadozásainak majd csökkenésének kiemelkedő szerepe van, ami nem csak a periférián, hanem hypothalamikus szabályozó központok célsejtjein keresztül is hat. Az anyagcsere szabályozásban döntő szerepet játszó α típusú ösztrogén receptor előfordulása a klasszikus szabályozó peptiderg neuronokban ritka. Ezzel ellentétben a kisspeptin (KP) és az RFRP neuronokban gyakori, melyek fő sejtpopulációi a hypothalamus anyagcsere-szabályozó központjaiban figyelhetők meg. A KP és RFRP idegsejtek nélkülözhetetlenek a GnRH szekréció szabályázásában és feltételezésünk szerint a reprodukciós rendszer állapotát jelzik az anyagcsere szabályozásban kulcsfontosságú NPY/Agrp és/vagy POMC/CART sejtekkel alkotott funkcionális kapcsolaton keresztül az arcuatus magban. A pályázat fő célkitűzése az e kapcsolatokat is magába foglaló, a reprodukció és az anyagcsere szabályozórendszerei között fennálló ideghálózati integráció feltárása szövettani, elektrofiziológiai és molekuláris biológiai módszerek alkalmazásával.
Összefoglaló laikusok számára
A túlsúlyosság illetve az elhízás előfordulása a világ számos országában járványos méreteket öltött, Magyarországon is emelkedő tendenciát mutat; e ténynek az érintett emberek következményes betegségei és az egészségügyi ellátásukra fordított hatalmas összegek révén kiemelkedő jelentősége van. A túlsúlyosság illetve az elhízás igen gyakran pubertáskorban illetve a posztmenopauzális időszakban jelentkezik, ami arra utal, hogy a reprodukció szabályozó-rendszereinek ezen átmeneti időszakokban végbemenő változása megbontja az anyagcsere szabályozásban fennálló finom egyensúlyt. Hormonális változásoknak, elsősorban az ösztrogén-szint emelkedésének, ciklikus ingadozásainak majd csökkenésének kiemelkedő szerepe van, ami nem csak a periférián, hanem hypothalamikus szabályozó központok célsejtjein keresztül is hat. Az ösztrogének specifikus receptorát a gonadotropin-releasing hormon szekréció szabályázásában nélkülözhetetlen kisspeptin és RFRP idegsejtek expresszálják és feltételezésünk szerint a reprodukciós rendszer állapotát jelzik az anyagcsere szabályozásban kulcsfontosságú peptiderg sejtekkel alkotott funkcionális kapcsolaton keresztül az arcuatus magban. A pályázat fő célkitűzése az e kapcsolatokat is magába foglaló, a reprodukció és az anyagcsere szabályozórendszerei között fennálló ideghálózati integráció feltárása szövettani, elektrofiziológiai és molekuláris biológiai módszerek alkalmazásával.
A kutatás alapkérdése
A pályázat fő célkitűzése az anyagcserét és a reprodukciót szabályozó neuronhálózatok közötti morfológiai és funkcionális interakció hypothalamikus helyeinek feltárása. A hipotézisünk az, hogy a KP és/vagy RFRP idegsejtek közvetítik az állat reproduktív állapotát jelző szignált az anyagcserét szabályozó idegi hálózat felé. Korábbi tanulmányok eredménye és saját előzetes adataink alapján azt várjuk, hogy a KP- vagy RFRP-kezelt állatokban a következő paraméterek változni fognak: testsúly, test zsírtömeg, táplálék felvétel. A kísérletek azokra az idegi pályákra vonatkozóan is tájékoztatást adnak, melyek részt vesznek a KP és/vagy RFRP1&3 központi hatásának közvetítésében azáltal, hogy
(1) Azonosítják azokat az idegsejt-populációkat, melyek KP és RFRP1&3 kezelés hatására aktiválódnak (vagy deaktivációt mutatnak).
(2) Szinaptikus kapcsolatokat tárnak fel a cFOS aktivációban változást mutató idegsejtek és a KP és/vagy RFRP neuronok között az hypothalamus anyagcsere-szabályozó központjaiban. Lokalizálják a KP- és az RFRP-érzékeny idegsejteket, e peptidek specifikus receptorait kódoló mRNS kimutatása révén az arcuatus mag fenotípusra-azonosított idegsejtjeiben.
(3) Feltárják a célsejtek tüzelési aktivitásában, expressziós szintjeiben bekövetkező változásokat, továbbá a KP és RFRP1&3 indukálta hatások direkt és/vagy indirekt jellegét az arcuatus mag fenotípusra-azonosított idegsejtjeiben.
A kutatás jelentősége
Az utóbbi hét esztendő egyik legjelentősebb neuroendokrinológiai felfedezése az RFamid peptidek - a KP és az RFRP1&3 - leírása és a reprodukció központi szabályozásában játszott kulcsszerepének kimutatása volt. A kutatásunk arra a kérdésre kíván választ adni, hogy a KP és/vagy RFRP idegsejteknek van-e olyan funkciója, mellyel az állatok reproduktív állapotát más funkciók szabályozásában résztvevő agyi központok felé is jelzik. A lehetséges célterületek közül az anyagcsere-szabályozásban résztvevő központok kiemelt jelentőséggel bírnak, ugyanis a KP és RFRP idegsejtek a környezetükben helyezkednek el, és pubertáskorban valamint menopauza idején működésükben gyakran finom zavar keletkezik parallel a reprodukció - KP és RFRP idegsejteket is magába foglaló - centrális szabályozó rendszerében történő jelentős változásokkal. Az említett átmeneti időszakokban kialakuló túlsúly kövérséghez vezethet, ezért a centrális mechanizmus megértése szolgálhatja ennek megelőzését és új terápiás célpontok kijelölését is a kövérség gyógyítására. A kísérleti adatok információt fognak adni a KP- és/vagy RFRP1&3 által aktivált idegsejtek fenotípusáról, és arra vonatkozóan is, hogy az aktivált sejtek expresszálják-e a KP- és/vagy RFRP specifikus receptorait valamint e peptidek hatására a célsejtek tüzelési aktivitásában létrejön-e változás. Ultrastruktúrális tanulmányok a KP és RFRP idegsejtek szinaptikus kapcsolatrendszerét, célsejtjeit is fel fogja tárni. Összefoglalva, kutatásunk szövettani, elektrofiziológiai és molekuláris biológiai módszerek alkalmazásával komplex képet kíván nyújtani az anyagcsere központok egyik valószínűsíthetően fontos - KP és/vagy RFRP sejtek által megvalósított - szabályozó rendszeréről.
Summary
Summary for scientifically qualified assessors
Overweight and obesity emerge often in association with puberty or menopause suggesting that the pubertal activation of the regulatory system of reproduction or the hormonal changes at perimenopause cause a disturbance in the finely tuned metabolic regulation. The hormonal changes, primarily the elevating level, the cyclic changes and finally the dramatic decrease of serum estrogens influence the metabolic state of the individual, affecting not only peripheral tissues, but also the hypothalamic regulatory centers through target cells of estrogens. The presence of the estrogen receptor α (ERα), the predominant subtype in metabolic regulation, is low in the classical peptidergic neurons regulating metabolism. In turn, ERα is highly expressed by kisspeptin and RFRP1-3 neurons, large populations of which are distributed in the metabolic centers of the hypothalamus. These neurons play a fundamental role in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion and according to our hypothesis they signal the reproductive state of the individual to the key metabolic regulators, primarily to NPY/Agrp and/or POMC/CART neurons by establishing functional relationships within the arcuate nucleus. The main goal of this proposal is to reveal neuronal networks, which integrate the regulatory systems of reproduction and metabolism, by using light- and electron microscopic histological, electrophysiological and molecular biological techniques.
Summary for lay readers
The prevalence of overweight and obesity has reached epidemic proportion in several countries; it shows an increasing frequency also in Hungary, having high impact on the life of affected people and the budget of healthcare due to the consequently developing diseases. Overweight and obesity emerge often in association with puberty or menopause suggesting that the pubertal activation of the regulatory system of reproduction or the hormonal changes at perimenopause cause a disturbance in the finely tuned metabolic regulation. The hormonal changes, primarily the elevating level, the cyclic changes and finally the dramatic decrease of serum estrogens influence the metabolic state of the individual, affecting not only peripheral tissues, but also the hypothalamic regulatory centers through target cells of estrogens. Specific receptors for estrogens are highly expressed by kisspeptin and RFRP1-3 neurons, which are fundamental in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion and according to our hypothesis they signal the reproductive state of the individual to the key metabolic regulator NPY/Agrp and/or POMC/CART neurons by establishing functional relationships within the arcuate nucleus. The primary aim of this proposal is to reveal the neuronal networks integrating the regulatory systems of reproduction and metabolism by using a combination of histological, electrophysiological and molecular biological methods.
What is your research question?
The goal of this application is to reveal hypothalamic sites for morphological and functional interactions of the regulatory networks of metabolism and reproduction. The hypothesis is that a subpopulation of KP and/or RFRP1-3 neurons mediates signals about the reproductive state of the animals towards the neuronal network regulating metabolism. Based on the results of previous studies and our preliminary data, we expect to observe changes in one or in all of the following parameters of the experimental animals treated with KP and/or RFRP: body weight, body fat mass and/or food intake. Experiments will provide data also about the pathways involved in the mediation of the central effects of these peptides by
(1) Identification of neuronal populations activated (or deactivated) by kisspeptin and RFRP within the neuronal networks regulating metabolism.
(2) Demonstration of synaptic connections between neurons showing an altered cFOS activation in areas involved in metabolic regulation and KP and/or RFRP neurons. Exhibition of Kisspeptin and RFRP receptive neurons, by showing mRNA of their receptors in identified neurons of ARC (primarily POMC and/or NPY).
(3) Demonstration of changes in the firing activity and expression pattern of recorded cells, as well as revealing the direct and/or indirect characteristics of kisspeptin and RFRP1-3 effects in identified neurons of the arcuate nucleus.
What is the significance of your research?
One of the most significant discoveries of the last seven-year research in neuroendocrinology is the recognition of the RFamide peptides, kisspeptin (KP) and RFRP1&3, and their key role playing in the central regulation of reproduction. Our research aims to answer the question, whether KP and/or RFRP1&3 neurons have additional roles to play by mediating signals about the reproductive state of the animals to other functional centers of the brain. Among the potential targets, metabolic regulatory centers are very important candidates; they share hypothalamic areas with the KP and RFRP1&3 neurons and often exhibit an unbalanced function at puberty and menopause when the activity of the regulatory centers of reproduction including KP and RFRP1&3 neurons undergo a significant change. An increased accumulation of body weight at these transitional periods could lead to obesity; therefore understanding of its mechanism can serve prevention and development of anti-obesity treatment with new target-specificity. The experimental data will provide information about the phenotype of KP- and/or RFRP1&3-activated cells in the brain; will determine whether the activated cells express specific receptors for these peptides and whether the firing activity of target cells change in response to these peptides. Ultrastructural studies will identify the synaptic targets of KP and/or RFRP1&3 neurons. Together, our research is expected to provide a complex image about a potentially important input of the metabolic regulatory centers by using histological, electrophysiological and molecular biological tools.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A szaporodás és utódnevelés döntő módon befolyásoló tényezője a tápláltsági állapot; e funkciók hypothalamikus szabályozó neuronrendszerei átfedésben, egymásra kölcsönesen hatva működnek. A pályázat fő célja volt morfológiai, sejtaktivációs és elektrofiziológiai módszerekkel megvizsgálni, hogy (1) a gonadotropin releasing hormon (GnRH) neuronok aktivítása befolyásolhatja-e a kisspeptin (KP) idegsejtek működését, és (2) a KP idegsejtek milyen metabolikus szabályozásban résztvevő agyi régióknak, célsejteknek közvetíthetik jeleiket és vehetnek részt a táplálékfelvétel- és anyagcsere szabályozásban. Immuncitokémiai többes jelölést alkalmazva GnRH-immunreaktív axon terminálisokat mutattunk ki mind a rostrális preoptikus areaban (RP3V), mind az arcuatus magban lévő KP neuronokon. Whole cell és cell-attached elvezetésben a GnRH serkentő hatását mutattuk ki a RP3V KP sejtjein. Az eredmények arra utalnak, hogy a GnRH neuronok nagy valószínűséggel előre- és/vagy visszacsatolva információt küldenek az őket beidegző KP neuronoknak. A KP idegsejtek anyagcsere, táplálékfelvétel szabályozó központjaiba irányuló projekcióit is feltérképeztük. Oxytocinerg (OT), POMC-termelő és a ventrális tegmentális areaban lévő idegsejteken mutattunk ki idegvégződéseket. Orexin sejtek afferens kapcsolat-rendszerét tártuk fel, amelyben részben direkt módon, részben OT és POMC neuronok közvetítésével a KP neuronok a táplálékfelvétel és anyagcsere szabályozását kiterjedt módon befolyásolhatják.
Results in English
The nutrition state is a critical factor in reproduction and raising offsprings; the hypothalamic regulatory neuronal circuits of these functions are organized and operate in an overlapping, mutual relationship. The primary aim of the proposal was to examine, by means of morphological, cell activational and electrophysiological approaches, (1) whether GnRH neurons influence the function of kisspeptin (KP) neurons, and to identify (2) the brain regions and target cells, which are innervated by KP neurons to participate in various aspects of metabolic regulation and food intake. By using multiple immunohistochemical labeling, we have demonstrated GnRH-immunoreactive axon terminals on different subpopulations of KP neurons located in the rostral preoptic area (RP3V) and the arcuate nucleus. By employing whole-cell and cell-attached electrophysiological recording we have revealed excitatory effects of GnRH on the RP3V KP neurons.These results support, that KP neurons receive potential feed-back or feed forward information from GnRH neurons to influence their downstream elements. We have also mapped projections of KP neurons to the regulatory centres of metabolism, and food intake. Axon terminals were identified on oxytocin (OT)-, POMC-, and VTA neurons. We have also revealed afferents of orexin cells in the lateral hypothalamus, where KP neurons directly, and with the mediation of OT and POMC neurons may participate and influence the regulation of food intake and metabolism.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101326
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kalló I, Hrabovszky E, Molnár C S, Caraty A, Ciofi P, Coen C W, Liposits Z, Vida B: SEXUAL DIFFERENCE IN THE PHENOTYPICAL CHARACTERISTICS OF THE MOUSE KISSPEPTIN NEURONES, 2nd World Conference on Kisspeptin Signaling in the Brain – Tokyo, 2012
Imre Kalló, Erik Hrabovszky, Csilla S Molnár, Barbara Vida, Zsolt Liposits: Projections of the hypothalamic paraventricular region to the ventral tegmental area in the rat: the integration of neuroendocrine and reward signals, Annual Meeting of the Society for Neuroscience - New Orleans, 2012
Kalló I, Vida B, Bardóczi Z, Szilvásy-Szabó A, Rabi F, Molnár T, Farkas I, Caraty A, Mikkelsen J, Coen CW, Hrabovszky E, Liposits Z.: Gonadotropin-releasing hormone neurones innervate kisspeptin neurones in the female mouse brain., Neuroendocrinology. 2013;98(4):281-9. doi: 10.1159/000355623. Epub 2013 Sep 21. PubMed PMID: 24080803., 2013
Zsuzsanna Bardóczi, Barbara Vida, Masahiko Watanabe and Imre Kalló: Morphological evidence for direct interaction between glycine transporter immunoreactive cells and GnRH neurons in the mouse brain, ENDO 2013, The Endocrine Society’s 95th Annual Meeting & Expo,, 2013
Zsuzsanna Bardóczi, Beáta Á. Borsay, László Herczeg, Zsolt Liposits, Erik Hrabovszky and Imre Kalló: Ultrastructural analysis of human kisspeptin neurons reveals features of mixed peptidergic and glutamatergic neurotransmission, COST Action BM1105 Meeting, 2014
Zsuzsanna Bardóczi, Zsolt Liposits and Imre Kalló: Morphological evidence for synaptic communication between GnRH axons and dopaminergic neurons in the mouse preoptic area and arcuate nucleus., COST Action BM1105 Meeting: Joint Scientific Meeting & Training School, Monash University Prato Center, 2015
Imre Kalló: Neuronal Feedback within the network regulating GnRH secretion/release., 12th International Congress of the Polish Neuroscience Society, Gdansk, Poland, 2015
Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits Z: Area-specific analysis of the distribution of hypothalamic neurons projecting to the rat ventral tegmental area, with special reference to the GABAergic and glutamatergic efferents., FRONT NEUROANAT 9: , 2015
Kriszt R, Winkler Z, Polyak A, Kuti D, Molnar C, Hrabovszky E, Kallo I, Szoke Z, Ferenczi S, Kovacs KJ: Xenoestrogens Ethinyl Estradiol and Zearalenone Cause Precocious Puberty in Female Rats via Central Kisspeptin Signaling., ENDOCRINOLOGY 156: (11) 3996-4007, 2015
Pandit R, Omrani A, Luijendijk MC, de Vrind VA, Van Rozen AJ, Ophuis RJ, Garner K, Kalló I, Ghanem A, Liposits Z, Conzelmann KK, Vanderschuren LJ, la Fleur SE, Adan RA.: Melanocortin 3 Receptor Signaling in Midbrain Dopamine Neurons Increases the Motivation for Food Reward., Neuropsychopharmacology, 2016
Kriszt R, Winkler Z, Polyak A, Kuti D, Molnar C, Hrabovszky E, Kallo I, Szoke Z, Ferenczi S, Kovacs KJ: Xenoestrogens Ethinyl Estradiol and Zearalenone Cause Precocious Puberty in Female Rats via Central Kisspeptin Signaling., ENDOCRINOLOGY 156: (11) 3996-4007, 2015
Kalló I, Molnár CS, Szöke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits Z.: Area-specific analysis of the distribution of hypothalamic neurons projecting to the rat ventral tegmental area, with special reference to the GABAergic and glutamatergic efferents., Front Neuroanat. 2015 Sep 4;9:112. doi: 10.3389/fnana.2015.00112., 2015
Pandit R, Omrani A, Luijendijk MC, de Vrind VA, Van Rozen AJ, Ophuis RJ, Garner K, Kalló I, Ghanem A, Liposits Z, Conzelmann KK, Vanderschuren LJ, la Fleur SE, Adan RA.: Melanocortin 3 Receptor Signaling in Midbrain Dopamine Neurons Increases the Motivation for Food Reward., Neuropsychopharmacology 2016 Aug;41(9):2241-51. doi: 10.1038/npp.2016.19., 2016
Imbernon M, Sanchez-Rebordelo E, Romero-Picó A, Kalló I, Chee MJ, Porteiro B, Al-Massadi O, Contreras C, Fernø J, Senra A, Gallego R, Folgueira C, Seoane LM, van Gestel M, Adan RA, Liposits Z, Dieguez C, López M, Nogueiras R.: Hypothalamic kappa opioid receptor mediates both diet-induced and melanin concentrating hormone-induced liver damage through inflammation and endoplasmic reticulum stress., Hepatology 2016 Oct;64(4):1086-104. doi: 10.1002/hep.28716. Epub 2016 Aug 9, 2016
Wilheim Tamás, Watanabe Masahiko, Liposits Zsolt, Kalló Imre: Morphological evidence supporting retrograde endocannabinoid signalling between GnRH neurons and their kisspeptin afferents in mice, IBRO WORKSHOP BUDAPEST, January 21-22, 2016, (P2/119), 2016




 

Events of the project

  
2015-12-07 10:20:58
Résztvevők változása
2014-02-06 19:48:44
Résztvevők változása
2013-03-06 15:14:02
Résztvevők változása



Back »