Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Ortelius classification: Dermatology
Panel
Clinical Medicine
Department or equivalent
Department of Dermatology (University of Debrecen)
Starting date
2012-01-01
Closing date
2014-12-31
Funding (in million HUF)
11.967
FTE (full time equivalent)
2.10
state
closed project
Summary in Hungarian
A különböző – jellemzően a zsíranyagcsere rendellenességeivel is összefüggésbe hozható - alapbetegségekhez társuló cután xantomák kialakulása során a vérből a subepitheliális térbe jutó lipoproteineket a makrofágok veszik fel. Megalapozott feltételezni, hogy a lipidkörnyezet fontos szerepet játszhat a makrofágok differenciálódásában és aktiválásában. A tervezett vizsgálatok keretében célunk, a xanthóma-képződés során a bőrben zajló folyamatok pontosabb megértése, a karakterisztikus változások jeleinek diagnosztikus és terápiás hasznosítása. Vizsgálataink során az alábbi kérdésekre kívánunk válaszolni: 1. A bőrben levő makrofágok aktivációjára milyen (marker-reakciókkal jellemezhető) hatással vannak a lipidkörnyezetben bekövetkező változások? 2. A lipid környezet milyen útvonalakon keresztül befolyásolja a bőrben levő makrofágok aktivációját? 3. A megismert aktivációs történések és a feltérképezett jelátviteli útvonalak markerei klinikailag milyen diagnosztikai illetve prognosztikai értékkel hasznosíthatóak a bőrbetegségek esetében? Vizsgálataink során a modern sejtbiológiai kutatások módszertani arzenáljára (immunhisztokémia és molekulárbiológiai módszerek, HPLC, LCM) építünk. A zsír-környezetben differenciálódó/aktiválódó dermális makrofágok karakterizálása nemcsak hézagpótló munka a makrofágok kutatásában, de nagyban hozzájárulhat a bőrben levő makrofágok funkcióinak és szerepének tisztázásához, a xantómák keletkezéséhez vezető pathomechanizmusok jobb megértéséhez. Munkánk során lehetőség nyílik arra, hogy a számos bőrgyógyászati betegség diagnosztikájában használt FXIII-A markerreakciót nem pusztán morfológiai, de funkcionális markerként is interpretálni tudjuk.
Summary
Xanthomas are found in association with different diseases characterized mainly with impaired lipid metabolism. During their formation macrophages uptake blood-derived lipoproteins in the subepithelial space. It is reasonable to suppose that lipid environment plays a key role in macrophage activation and differentiation. Our aim is to understand the processes that are ongoing within the dermis during the formation of xanthomas and to characterize their diagnostic as well as clinical importance. Our aim is to answer the following questions: 1. How does the change in the lipid environment modulate the differentiation and activation (expression of marker proteins) of dermal macrophages? 2. Which signalling pathways are involved in the activation of dermal macrophages induced by the lipid environment? 3. How can the characterized features and mechanisms be utilized as a diagnostic and/or a prognostic tool in case of dermatological diseases? Methodically the project is based on modern biological and genetic techniques (immunohistochemistry, state of the art molecular biological approaches, HPLC, LCM). Characterization of dermal macrophages that are differentiated and activated in lipid environment not only fills a gap in macrophage biology, but provides important data to understanding the role of dermal macrophages in the skin and in the formation of xanthomas, as well. Our work also adds important details to understand the pathophysiological significance of the presence of FXIII-A positive macrophages in various skin diseases where it is already used as diagnostic marker reaction.
Final report
Results in Hungarian
Megállapítottuk, hogy a xanthelasmával szemben, a granuloma annulare és necrobiosis lipoidica betegségekben a CD163+ és CD11c+ sejtek teljesen elkülönülő populációkat alkottak és a FXIII-A kettős jelölése ezen markerekkel egyértelműen megkülönböztette a makrofágokat (CD163+/FXIII-A+) a dedritikus sejtektől (CD11c+/FXIII-A-). Munkánk alapján kijelenthető, hogy a FXIII-A expressziója nem betegség specifikus, hanem a szöveti környezet sajátosságaival, mint amilyen a zsírok jelenléte/hiánya mutat összefüggést.
A xanthelasmás minták szövettani és az érintett betegek genetikai és klinikai vizsgálatával bár alátámasztotuk, hogy a klinikai tünetekkel és laboratóriumi eltérésekkel jellemezhető zsíranyagcsere eltérések kapcsolatban lehetnek a szemhéji xanthelasmák megjelenésével, de eredményeink felvetik annak a lehetőségét is hogy az eddig a háttérben álló zsíranyagcsere zavarokon kívül egyéb eltérések is szerepet játszhatnak a tünetek kialakulásában.
Bemutattuk a carboxy peptidase M (CPM) alkalmazhatóságát a zsírban gazdag makrofágok immunhisztokémiai detektálásában, mely nem csak a xanthelasmák, de egyéb granulomatosus és habos sejtekkel járó betegségek esetében is kiválóan alkalmazható.
A dermális lipid környezet kialakulásának megértéséhez a faggyúsejteket állítottuk a középpontba. Megállapítottuk, hogy a leptin hatására megaváltozott lipid profilja a faggyúsejteknek és az emelkedett szintű gyulladásos fehérjék hatással lehetnek a dermális makrofágokra.
Results in English
Comparing the macrophage phenotype of xanthelasma lesions with that of found in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica samples we demonstrated that FXIII-A positivity clearly distinguished macrophages (CD163+/FXIII-A+) from dendritic cells (CD11c+/FXIII-A-). Our results show that FXIII-A positivity is not a disease specific marker but marks a common activation pathway of macrophages in various diseases.
Based on the characterization of the genetic programs of xathelasma samples and the clinical parameters of the involved patients we integrated a wide palette of diagnostic tools into our studies and provided new data from clinical, histological and genetic point of views to rethink and to improve our knowledge on xanthelasmas in our everyday dermatological practice.
Applying carboxy peptidase M (CPM) - immunohistochemistry to detect lipid rich macrophages we confirmed its validity not just in xanthelasmas but also in other granuloma and foam macrophages. Furthermore, our data offer CPM for the first time to be a novel marker and cellular player in lipid uptake and/or metabolism of macrophages by promoting foam cell formation.
We addressed the possible source of lipids in the skin by putting sebocytes in the focus. We found that leptin signalling may be involved in the proinflammatory regulation of sebaceous lipid metabolism and the induction of inflammatory enzymes and cytokines that could alter the activation of dermal macrophages.
