Trauma-induced behavioral deficits: the role of NMDA and AMPA receptor subtypes  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
101645
Type K
Principal investigator Haller, József
Title in Hungarian Traumás élmény által előidézett magatartási zavarok: az NMDA és AMPA receptor altípusok szerepe
Title in English Trauma-induced behavioral deficits: the role of NMDA and AMPA receptor subtypes
Keywords in Hungarian trauma, post-traumás stressz zavar, viselkedési zavar, NMDA, AMPA
Keywords in English trauma, post-traumatic stress disorder, behavioral disturbance, NMDA, AMPA
Discipline
Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Neurobiology
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Neurochemistry
Panel Neurosciences
Department or equivalent Laboratory of Behavioural and Stress Studies (Institute of Experimental Medicine)
Participants Aliczki, Manó
Barna, István
Pintér, Ottó
Tóth, Máté
Tulogdi, Áron
Zelena, Dóra
Starting date 2012-04-01
Closing date 2016-03-31
Funding (in million HUF) 23.717
FTE (full time equivalent) 9.71
state closed project
Summary in Hungarian
Közelmúltban publikált tanulmányunk kimutatta, hogy az NR2B alegységet tartalmazó NMDA receptorok fontos szerepet játszanak a kondicionált félelemben, a poszt-traumás stressz zavar (PTSD) egyik laboratóriumi modelljében. Egy szintén friss tanulmány szerint a kálcium-permeábilis AMPA receptorok a kondicionált félelem kioltásában játszanak szerepet, amely analóg az PTSD ún. expozíciós terápiájával. A glutamát neurotranszmisszió központi szerepe a kondicionált félelem kialakulásában, expressziójában, és kioltásában közismert. A két tanulmány azt sugallja, hogy a folyamat különböző elemeit különböző glutamát receptor altípusok szabályozzák.

A glutamát receptor altípusok szerepét szeretnénk vizsgálni a traumás stressz viselkedési következményeinek kialakulásában és kioltódásában. Elsősorban - de nem kizárólag -, az NMDA receptor NR2B alegységére, és a kálcium-permeábilis AMPA receptorra összpontosítanánk. Viselkedés farmakológiai vizsgálatokat egy olyan teszt együttesben végeznénk, amely a PTSD különböző tüneteit modellezi. A PTSD-ben fontos szerepet játszó autonóm válaszokat in-vivo biotelemetriával vizsgálnánk. Az idegi mechanizmusokat a glutamát receptor alegységek expresszió-változásainak nyomon követésével, a magatartási kihívások által indukált agyi aktivációs mintázatok tanulmányozásával, illetve lokális agyi kezelésekkel kívánjuk vizsgálni.

A glutamát neurotranszmisszió receptor altípus-szelektív tanulmányozása új utat nyit a traumás stressz által előidézett magatartási zavarok megértésében. A vizsgálatok eredményei hozzájárulhatnak új kezelési stratégiák létrehozásához is, aminek jelentőségét az adja, hogy a PTSD jelenlegi kezelési eljárásai nem eléggé eredményesek.
Summary
Our recent findings show that the NR2B subunit-expressing NMDA receptors are involved in the expression of conditioned fear, a laboratory model of post-traumatic stress disorder (PTSD). Another recent publication showed that the calcium-permeable AMPA receptor plays an important role in the extinction of conditioned fear, a process analogous to human exposure-based therapy for traumatic memories. The crucial role played by glutamatergic neurotransmission in fear learning, expression and extinction is well known. These two findings show that different aspects of this role are controlled by particular subtypes of glutamate receptors.

We propose to study the involvement of glutamate receptor subtypes in the expression and extinction of conditioned fear and other behavioral dysfunctions induced by traumatic stress. The study will focus ‒but will not be limited to‒ the NR2B subunit of the NMDA receptor and the calcium-permeable AMPA receptor. Behavioral pharmacological studies will be performed in a test battery that models particular aspects of PTSD. Hyperarousal ‒an important symptom of PTSD‒ will be studied by in vivo biotelemetry. We will study brain mechanisms by (i) monitoring trauma-induced changes in glutamate receptor subtype expression, (ii) investigating neuronal activation patterns after challenges, and (iii) by studying the effects of local brain treatments.

Studying the role of glutamate neurotransmission in a subunit-selective manner opens novel opportunities for understanding the mechanisms underlying trauma-induced behavioral dysfunctions. The findings may contribute to the development of novel treatment strategies for PTSD, as the available treatments are inefficient in many respects.




 

Final report

  
Results in Hungarian
- Kidolgoztunk egy viselkedési teszt-együttest, amellyel leképezhetők a poszt-traumás stressz zavar (PTSD) fő klinikai tünetei. - Az NMDA receptor alegységeinek specifikus blokkolóival vizsgáltuk a receptortípus funkcionális al-populációinak szerepét a trauma által előidézett, PTSD-szerű viselkedészavarokban. Kimutattuk, hogy az egyes NMDA receptor al-populációk specifikus szerepet játszanak az egyes viselkedési deficitek kialakulásában. - Kimutattuk, hogy a traumás élmény tartós változást idéz elő az NMDA és AMPA receptor alegységeinek genetikai expressziójában. - Eredményeink arra utalnak, hogy összefüggés áll fenn az egyes glutamát receptor alegységek expressziója, és a traumás élmény viselkedési következményei között. - Az NMDA receptor alegység blokkolók viselkedési hatásai azt igazolják, hogy a traumás stressz viselkedésre és glutamát neurotranszmisszióra kifejtett hatásai meglepően bonyolultak. Az NR2B blokkoló Ro25-6981 csökkentette a kondicionált félelmet, de súlyosbította a trauma által előidézett szociális elkerülést, míg más alegység blokkolók nagyrészt hatástalanok voltak. Ez a lelet azt sugallja, hogy az NMDA receptor alegységeinek specifikus blokkolói nem alternatívái a PTSD jelenleg használatos gyógymódjainak. - Ígéretesebb eredményeket értünk el a kalcium-permeábilis AMPA receptor blokkolóval, amely esetében eredményeink felvetik a klinikai alkalmazhatóság kérdését.
Results in English
- We developed a test battery that is able to model key symptoms of post-traumatic stress disorder. - By studying the effects of specific NMDA receptor subunit blockers, we demonstrated that various subpopulations of NMDA receptors have distinct and specific roles in the development of PTSD-like behavioral dysfunctions in rats. - We demonstrated that traumatic experiences induce lasting changes in the expression of NMDA and AMPA receptor subunit genes. - Our findings suggest that there is a relationship between altered gene expression profiles and behavioral changes induced by traumatic stress experience. - The behavioral effects of NMDA receptor subunit antagonist reveal a surprisingly complex interaction between behavioral dysfunctions and glutamate neurotransmission mediated by this receptor. E.g. the NR2B blocker Ro25-6981 ameliorated conditioned fear but aggravated trauma induced social avoidance, whereas other antagonists had more modest effects. This seems to suggest that NMDA subunit antagonists are not promising targets for PTSD drug development. - Findings with a calcium-permeable AMPA receptor blocker were more favorable. Such compounds appear promising for the treatment of PTSD.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101645
Decision
Yes





 

List of publications

  
Mikics É, Tóth M, Biró L, Haller J: Fear conditioning-induced changes in the expression of NMDA and AMPA receptor subunits: relationship with conditioned fear., Psychopharmacology, előkészületben, 2016
Tóth M, Mikics É, Biró L, Haller J.: The role of NR2B-containing NMDA receptors in short- and long-term fear recall., Behavioral Pharmacology, előkészületben, 2017
Mikics É, Soproni K, Barna I, Halász J, Tóth M, Barsy B, Barsvari B, Leveleki Cs., Farkas I, Haller J.: Evaluating post-traumatic stress disorder models based on psychological (DSM-IV) criteria. An evidence-based study and theoretical implications., Plos One, előkészületben, 2017
Dóra Zelena, Éva Mikics, Diána Balázsfi, János Varga, Barbara Klausz, Eszter Urbán, Eszter Sipos, László Biró, Christina Miskolczi, Krisztina Kovács, Szilamér Ferenczi, József Haller: Enduring erasure of remote but not recent fear memories by the blockade of calcium-permeable AMPA receptors before extinction training., Int J Neuropsychopharmacol beküldve, 2015
Haller, J., Aliczki M., Gyimesine Pelczer, K.: Classical and novel approaches to the preclinical testing of anxiolytics: a critical evaluation., Neurosci Biobehav Rev 37: 2318-2330., 2013
Haller J, Goldberg SR, Pelczer KG, Aliczki M, Panlilio LV.: The effects of anandamide signaling enhanced by the FAAH inhibitor URB597 on coping styles in rats., Psychopharmacology 230: 353-362., 2013
Aliczki M, Zelena D, Mikics E, Varga ZK, Pinter O, Bakos NV, Varga J, Haller J.: Monoacylglycerol lipase inhibition-induced changes in plasma corticosterone levels, anxiety and locomotor activity in male CD1 mice., Horm Behav. 63: 752–758., 2013
Zelena D, Mikics É, Balázsfi D, Varga J, Klausz B, Urbán E, Sipos E, Biró L, Miskolczi C, Kovács K, Ferenczi S, Haller J.: Enduring abolishment of remote but not recent expression of conditioned fear by the blockade of calcium-permeable AMPA receptors before extinction training., Psychopharmacology, 233(11):2065-76., 2016
Zelena D, Varga J, Haller J: Paradigm- and time-dependent interactions between conditioned fear, extinction and resinstatement., Laboratory Animals, előkészületben, 2014
Mikics É, Haller J: The effects of traumatic stress on conditioned fear and social behavior are mediated by different populations of NMDA receptors. Interactions with NMDA subunit expression., Biological Psychiatry, előkészületben, 2016
Haller, J., Aliczki M., Gyimesine Pelczer, K.: Classical and novel approaches to the preclinical testing of anxiolytics: a critical evaluation., Neurosci Biobehav Rev in press, 2013
Haller, J., Aliczki M., Gyimesine Pelczer, K.: Classical and novel approaches to the preclinical testing of anxiolytics: a critical evaluation., Neurosci Biobehav Rev 37: 2318-2330., 2013
Haller J, Goldberg SR, Pelczer KG, Aliczki M, Panlilio LV.: The effects of anandamide signaling enhanced by the FAAH inhibitor URB597 on coping styles in rats., Psychopharmacology 230: 353-362., 2013
Aliczki M, Zelena D, Mikics E, Varga ZK, Pinter O, Bakos NV, Varga J, Haller J.: Monoacylglycerol lipase inhibition-induced changes in plasma corticosterone levels, anxiety and locomotor activity in male CD1 mice., Horm Behav. 63: 752–758., 2013
Zelena D, Haller J: AMPA receptor blockade and conditioned fear: time and extinction paradigm-dependent effects., Behavioural Pharmacology, előkészületben, 2014
Zelena D, Varga J, Haller J: Paradigm- and time-dependent interactions between conditioned fear, extinction and resinstatement., Laboratory Animals, előkészületben, 2014
Mikics É, Haller J: The effects of traumatic stress on conditioned fear and social behavior are mediated by different populations of NMDA receptors. Intercations with NMDA subunit expression, Biological Psychiatry, előkészületben, 2014



Back »