Synthesis of nitrogen-containing exo-heterocyclic steroids  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
101659
Type K
Principal investigator Wölfling, János
Title in Hungarian Nitrogéntartalmú exo-heterociklusos szteroidok szintézise
Title in English Synthesis of nitrogen-containing exo-heterocyclic steroids
Keywords in Hungarian szteroidok, heterociklusok, szintézis, citotoxicitás
Keywords in English steroids, heterocycles, synthesis, cytotoxicity
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Organic chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Molecular and Analytical Chemistry (University of Szeged)
Participants Mernyák, Erzsébet
Nagyné dr. Frank, Éva
Schneider, Gyula
Starting date 2012-02-01
Closing date 2015-07-31
Funding (in million HUF) 29.889
FTE (full time equivalent) 7.94
state closed project
Summary in Hungarian
A fejlett országokban a rák az egyik leggyakoribb betegségcsoport. A kardiotóniás hatás mellett, számos exo-heterociklusos szteroid hatékony inhibítora a humán citokróm P450-17alfa enzimnek, amely a C21-szteroidoknak a megfelelő C19-szteroidokká (androgénekké) történő átalakításáért felelős. A szteroid hormonok számos daganattípus sejtburjánzási tényezői, így az antihormonális hatású gyógyszerhatóanyagok a kezelés egyik lehetőségét kínálják. Mellrák esetén leggyakrabban antiösztrogén, míg prosztataráknál antiandrogén hatású farmakonokat alkalmaznak. Ezen túlmenően, az antihormon-kezelés stratégiáját több más, daganatos és nem daganatos megbetegedés kezelése esetén is használják. A kardiotóniás glikozidok hatékonysága szívszélhűdés esetén, továbbá antiaritmiás szerként történő alkalmazásuk jól ismert. Kevésbé ismert viszont, hogy ezen vegyületek növekvő szerepet töltenek be a rák megelőzésében és/vagy kezelésében. Az utóbbi öt év kutatási eredményei szerint ezek a vegyületek szerepet játszanak komplex sejt-jelátviteli mechanizmusokban, melynek eredményeként a humán ráksejtek burjánzása befolyásolható, míg az egészséges sejtosztódás érintetlen marad. Így az exo-heterociklusos szteroidok alkalmazása a célzott rákterápia kiváló lehetőségét kínálja. A tervezett kutatás elemei: 1. Legalább 150 új 17-pirazolil-androsztadién és1-, 3-, 15-, 16- vagy 17-(1’,2’,3’-triazol)-szubsztituált ösztrán-, androsztán- vagy kolesztánvázas szteroid szintézise és szerkezetmeghatározása. A legtöbb tervezett, előállítandó triazol szintézise során egy azido-csoportot kívánunk kiépíteni a szteránváz megfelelő helyzetében, majd kulcslépésként réz(I)-katalizálta azid-alkil cikloaddícióval alakítjuk ki a kívánt végterméket. 2. A vegyületek citosztatikus hatásának megállapítása nagy áteresztőképességű sejtalapú tesztekkel. Az aktív vegyületek további in vitro vizsgálatokra kerülnek humán ráksejteken, hatásmechanizmusuk megállapítása céljából. Miután ismeretes, hogy a szteroid-glikozidok gyakran aktívabbak, mint aglikonjaik, a legaktívabb vegyületek glikozilezésre és újabb tesztelésre kerülnek. Az új vegyületeknek a szteroidhormon-bioszintézis kulcsenzimeire kifejtett gátló hatása is in vitro vizsgálatra kerül.
Summary
Cancer is one of the most prevalent groups of disorders in the population of developed countries. Besides cardiotonic activity, a large number of exo-heterocyclic steroids display a potential as inhibitors of human cytochrome P450-17alpha, the enzyme responsible for the conversion of C21 steroids to the related C19 steroids (androgens). Steroid hormones are key proliferation factors in many types of neoplasms and therefore pharmacons with antihormonal effect provide feasible options for the treatment. Antiestrogen treatment is most frequently applied in the therapy of breast cancer whereas antiandrogenic pharmacons are most commonly used in the case of prostate cancer. Strategy of the antihormonal treatment, nevertheless, can be used in several other tumorous or non-tumoruos diseases, too. The continued efficacy of the cardiac glycosides in treatment of congestive heart failure and as anti-arrhythmic agents is well appreciated. Less well known, however, is the emerging role of this category of compounds in the prevention and/or treatment of proliferative diseases such as cancer. New findings within the past five years have revealed these compounds to be involved in complex cell-signal transduction mechanisms, resulting in selective control of human tumor but not normal cellular proliferation. As such, they represent a promising form of targeted cancer chemotherapy.
The planned research consists of the following elements:
1. Synthesis and structure determination of at least 150 new 17-pyrazolyl-androstadienes and
1-, 3-, 15-, 16- or 17-(1’,2’,3’-triazole) substituted estranes, androstanes or cholestanes. For the synthesis of most triazoles to be synthetized, after building up an azido group in an appropriate position of the sterane skeleton, copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition will be utilized as key step of the reaction sequence.
2. Determination the cytostatic activities of the compound libraries by high throughput cell-based assay. Active substances are planned to be subjected to further investigations utilizing human cancer lines in vitro in order to characterize the mechanism of action. Since it is known, that glycosides are often more active, then their aglycons itself; therefore the most active compounds will be glycosylated and tested again. Effects exerted on the key enzymes of the steroid hormone biosynthesis by the novel compounds are aimed to be investigated via in vitro inhibition studies.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A rák egyike a fejlett országok legelterjedtebb betegségcsoportjának. A szteroid hormonok számos daganattípus sejtosztódásában kulcsszerepet játszanak, így az antihormon hatású farmakonok a kezelés egyik lehetőségét jelentik. Munkánk során különböző szintézismódszerekkel sikeresen valósítottuk meg számos új, nitrogén-, oxigén- vagy kéntartalmú heterociklusos vegyület szintézisét az ösztrán, androsztán, pregnán és kolesztán sorban. A szerkezetigazolást spektroszkópiai módszerekkel végeztük. Együttműködés keretében elvégeztük az új származékok kétirányú in vitro hatásvizsgálatát. Számos szteroid kiemelkedő antiproliferatív hatást mutatott különböző humán ráksejtvonalakon. Másrészről több származék jelentős enzimgátlási eredményekkel szolgált. Eredményeinket nemzetközi folyóiratokban megjelent 21 eredeti és 1 összefoglaló közleményben tettük közzé.
Results in English
Cancer is one of the most prevalent groups of disorders in the population of developed countries. Steroid hormones are key proliferation factors in many types of neoplasms and therefore pharmacons with antihormonal effect provide feasible options for the treatment. During our work, we successfully synthetized numerous novel nitrogen-, oxigen- or sulfur-containing heterocyclic compounds in the estrane, androstane, pregnane and cholestane series by various chemical routes. The structures of the new derivatives were confirmed by spectroscopic methods. In collaboration with our partners, the novel compounds were subjected to two different in vitro pharmacological studies. Antiproliferative effect tests on different malignant human adherent cell lines indicated that numerous derivatives proved to exert significant antiproliferative activities. On the other hand, some derivatives proved to display efficient enzyme inhibition. Our results have been published in 21 original papers and in 1 review in international journals.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101659
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kádár Z, Frank É, Schneider G, Molnár J, Zupkó I, Kóti J, Schönecker B, Wölfling J: Efficient synthesis of novel A-ring-substituted 1,2,3-triazolylcholestane derivatives via catalytic azide-alkyne cycloaddition, ARKIVOC (iii) pp. 279-296., 2012
Wölfling J, Kovács-Pénzes P, Zupkó I, Schneider Gy, Frank É: Synthesis, stereochemistry and cytotoxic activity of novel steroidal 16-spiro-1,3,2-dioxaphosphorinanes, JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE 1013:pp. 39-44., 2012
Saloranta T, Zupkó I, Rahkila J, Schneider G, Wölfling J, Leino R: Increasing the amphiphilicity of an estradiol based steroid structure by Barbier-allylation - ring-closing metathesis - dihydroxylation sequence, STEROIDS 77:(1-2) pp. 110-117., 2012
Kovács D, Kádár Z, Mótyán G, Schneider Gy, Wölfling J, Zupkó I, Frank É: Synthesis, characterization and biological evaluation of some novel 17-isoxazoles in the estrone series, STEROIDS 77:pp. 1075-1085., 2012
Iványi Z, Szabó N, Huber J, Wölfling J, Zupkó I, Szécsi M, Wittmann T, Schneider G: Synthesis of D-ring-substituted (5'R)- and (5'S)-17β-pyrazolinylandrostene epimers and comparison of their potential anticancer activities, STEROIDS 77:(5) pp. 566-574., 2012
Iványi Z, Szabó N, Wölfling J, Szécsi M, Julesz J, Schneider G: Novel series of 17β-pyrazolylandrosta-5,16-diene derivatives and their inhibitory effect on 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, STEROIDS 77:(11) pp. 1152-1159., 2012
Ekholm FS, Berényi Á, Lagerquist L, Saloranta T, Zupkó I, Schneider G, Wölfling J, Leino R: Cytotoxic activity of some glycoconjugates including saponins and anthracyclines, CARBOHYDRATE RESEARCH 356: pp. 295-298., 2012
Kádár Z, Molnár J, Schneider Gy, Zupkó I, Frank É: A facile ″click″ approach to novel 15beta-triazolyl-5alpha-androstane derivatives, and an evaluation of their antiproliferative activities in vitro, BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY 20: pp. 1396-1402., 2012
Zupkó I, Molnár J, Minorics R, Ocsovszki I, Kádár Z, Frank É, Wölfling J: Antiproliferative effect and mechanism of action of novel triazol-containing estranes, 6th European Congress of Pharmacology, July 17-20, Granada, Spain, Final Programme Book (P425), 2012
Kovács D, Kádár Z, Schneider G, Wölfling J, Zupkó I, Frank É: Efficient approach to novel isoxazolyl steroids by Cu(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition, 13th Tetrahedron Symposium, June 25-29, Amsterdam, Program CD (P1.42), 2012
Kádár Z, Kovács D, Schneider G, Zupkó I, Frank É: Synthesis of novel 15beta-triazolyl-5alpha-androstane derivatives as potent antiproliferative agents, 13th Tetrahedron Symposium, June 25-29, Amsterdam, Program CD (P1.41), 2012
Kádár Z, Frank É, Schneider G, Molnár J, Zupkó I, Kóti J, Schönecker B, Wölfling J: Efficient synthesis of novel A-ring-substituted 1,2,3-triazolylcholestane derivatives via catalytic azide-alkyne cycloaddition, ARKIVOC (iii) pp. 279-296., 2012
Wölfling J, Kovács-Pénzes P, Zupkó I, Schneider Gy, Frank É: Synthesis, stereochemistry and cytotoxic activity of novel steroidal 16-spiro-1,3,2-dioxaphosphorinanes, JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE 1013:pp. 39-44., 2012
Saloranta T, Zupkó I, Rahkila J, Schneider G, Wölfling J, Leino R: Increasing the amphiphilicity of an estradiol based steroid structure by Barbier-allylation - ring-closing metathesis - dihydroxylation sequence, STEROIDS 77:(1-2) pp. 110-117., 2012
Kovács D, Kádár Z, Mótyán G, Schneider Gy, Wölfling J, Zupkó I, Frank É: Synthesis, characterization and biological evaluation of some novel 17-isoxazoles in the estrone series, STEROIDS 77:pp. 1075-1085., 2012
Iványi Z, Szabó N, Huber J, Wölfling J, Zupkó I, Szécsi M, Wittmann T, Schneider G: Synthesis of D-ring-substituted (5'R)- and (5'S)-17β-pyrazolinylandrostene epimers and comparison of their potential anticancer activities, STEROIDS 77:(5) pp. 566-574., 2012
Iványi Z, Szabó N, Wölfling J, Szécsi M, Julesz J, Schneider G: Novel series of 17β-pyrazolylandrosta-5,16-diene derivatives and their inhibitory effect on 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, STEROIDS 77:(11) pp. 1152-1159., 2012
Ekholm FS, Berényi Á, Lagerquist L, Saloranta T, Zupkó I, Schneider G, Wölfling J, Leino R: Cytotoxic activity of some glycoconjugates including saponins and anthracyclines, CARBOHYDRATE RESEARCH 356: pp. 295-298., 2012
Kádár Z, Molnár J, Schneider Gy, Zupkó I, Frank É: A facile ″click″ approach to novel 15beta-triazolyl-5alpha-androstane derivatives, and an evaluation of their antiproliferative activities in vitro, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY 20: pp. 1396-1402., 2012
Kovács D, Kádár Z, Schneider G, Wölfling J, Zupkó I, Frank É: Efficient approach to novel isoxazolyl steroids by Cu(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition, 13th Tetrahedron Symposium, June 25-29, Amsterdam, Program CD (P1.42), 2012
Kádár Z, Kovács D, Schneider G, Zupkó I, Frank É: Synthesis of novel 15beta-triazolyl-5alpha-androstane derivatives as potent antiproliferative agents, 13th Tetrahedron Symposium, June 25-29, Amsterdam, Program CD (P1.41), 2012
Huber J, Mernyák E, Schneider Gy, Wölfling J, Zupkó I: 16béta-Triazolil-17alfa-hidroxi-ösztron származékok előállítása, és antiproliferatív aktivitásuk meghatározása, MKE Vegyészkonferencia, Program és előadásösszefoglalók, 82. o., 2013
Mernyak E, Huber J, Szabo J, Schneider G, Hetenyi A, Mark L, Maasz G, Berenyi A, Kovacs I, Minorics R, Zupko I, Wolfling J: Cycloaddition of Steroidal Cyclic Nitrones to C=N Dipolarophiles: Stereoselective Synthesis and Antiproliferative Effects of Oxadiazolidinones in the Estrone Series., STEROIDS 78: (10) 2021-2028, 2013
Mernyák E, Fischer G, Schneider G, Wölfling J, Kovács I, Zupkó I: D-szekooxim-származékok előállítása és in vitro hatástani vizsgálata a 13béta- és a 13alfa-ösztron sorban, MKE Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, Program és előadásvázlatok 99. o., 2013
Mernyák E, Sere P, Schneider G, Wölfling J, Kovács I, Sinka I, Zupkó I, Újfaludi Z, Boros I: Triazolil-származékok előállítása és in vitro hatástani vizsgálata a 13alfa-ösztron sorban, MKE Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, Program és előadásösszefoglalók 101. o., 2013
Szabó J, Mernyák E, Schneider G, Wölfling J, Minorics R, Bózsity N, Zupkó I: Új D-Homológok és D-szeko-származékok szintézise és hatástani vizsgálata az ösztron sorban, MKE Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, Program és előadásösszefoglalók 118. o., 2013
Szabó N, Iványi Z, Szécsi M, Wölfling J, Schneider G, Julesz J, Wittmann T: Az androszténdion-tesztoszteron interkonverzió gátlása új 17-pirazolil-androsztén szteroid származékokkal, MKE Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, Program és előadásösszefoglalók 119. o., 2013
Frank É, Schneider G: Synthesis of sex hormone-derived modified steroids possessing antiproliferative activity, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 137, 301-315., 2013
Kovács D, Mótyán G, Baji Á, Schneider G: Efficient approach to steroidal 1,2,4-oxadiazoles in the androstane series, Joint Meeting on Medicinal Chemistry, Lublin, Book of Abstracts P-23, 2013
Kádár Z: Szteránvázas azidok előállítása és réz(I)-katalizált dipoláris cikloaddíciói, SZTE Doktori Repozitórium, 2013
Iványi Z: 17β-Pirazolil és -pirazolinil szteroidok szintézise és szerkezetvizsgálata, SZTE Doktori Repozitórium, 2013
Kovács D, Wölfling J, Szabó N, Szécsi M, Kovács I, Zupkó I, Frank É: An efficient approach to novel 17-5′-(1′,2′,4′)-oxadiazolyl androstenes via the cyclodehydration of cytotoxic O-steroidacylamidoximes, and an evaluation of their inhibito, European Journal of Medicinal Chemistry, 70, 649-660., 2013
Berényi Á, Minorics R, Iványi Z, Ocsovszki I, Ducza E, Thole H, Messinger J, Wölfling J, Mótyán G, Mernyák E, Frank É, Schneider G, Zupkó I: Synthesis and investigation of the anticancer effects of estrone-16-oxime ethers in vitro, Steroids 78, 69-78, 2013
Mernyak E, Huber J, Szabo J, Schneider G, Hetenyi A, Mark L, Maasz G, Berenyi A, Kovacs I, Minorics R, Zupko I, Wolfling J: Cycloaddition of Steroidal Cyclic Nitrones to C=N Dipolarophiles: Stereoselective Synthesis and Antiproliferative Effects of Oxadiazolidinones in the Estrone Series., STEROIDS 78: (10) 2021-2028, 2013
Frank É, Schneider G: Synthesis of sex hormone-derived modified steroids possessing antiproliferative activity, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 137, 301-315., 2013
Kovács D, Wölfling J, Szabó N, Szécsi M, Kovács I, Zupkó I, Frank É: An efficient approach to novel 17-5′-(1′,2′,4′)-oxadiazolyl androstenes via the cyclodehydration of cytotoxic O-steroidacylamidoximes, and an evaluation of their inhibito, European Journal of Medicinal Chemistry, 70, 649-660., 2013
Berényi Á, Minorics R, Iványi Z, Ocsovszki I, Ducza E, Thole H, Messinger J, Wölfling J, Mótyán G, Mernyák E, Frank É, Schneider G, Zupkó I: Synthesis and investigation of the anticancer effects of estrone-16-oxime ethers in vitro, Steroids 78, 69-78, 2013
Kovács D, Mótyán G, Wölfling J, Kovács I, Zupkó I, Frank É: A facile access to novel steroidal 17-2′-(1′,3′,4′)-oxadiazoles, and an evaluation of their cytotoxic activities in vitro, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24:(5) pp. 1265–1268., 2014
Mernyák E, Szabó J , Huber J , Schneider G , Minorics R , Bózsity N , Zupkó I, Varga M, Bikádi Z, Hazai E, Wölfling J: Syntheses and Antiproliferative Effects of D-homo- and D-secoestrones, Steroids, 24:(5) pp. 1265–1268., 2014
Mernyák E, Fiser G, Szabó J, Bodnár B, Schneider G, Kovács I, Ocsovszki I, Zupkó I, Wölfling J: : Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of D-secooxime derivatives of 13β- and 13α-estrone, Steroids, 89: pp. 47–55., 2014
Molnár J, Frank É, Minorics R, Kádár Z, Ocsovszki I, Schönecker B, Wölfling J, Zupkó I: A Click Approach to Novel D-Ring-Substituted 16α-Triazolylestrone Derivatives and Characterization of Their Antiproliferative Properties, PlosOne, 10(2): e0118104. doi:10.1371/journal.pone.0118104, 2015
Mernyák E, Kovács I, Minorics R, Sere P, Czégány D, Sinka I, Wölfling J, Schneider G, Újfaludi Zs, Boros I, Ocsovszki I, Varga M, Zupkó I: Synthesis of trans-16-triazolyl-13α-methyl-17-estradiol diastereomers and the effects of structural modifications on their in vitro antiproliferative activities, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 150: pp. 123–134., 2015
Minorics R, Bózsity N, Molnár J, Wölfling J, Mernyák E, Schneider G, Ocsovszki I, Zupkó I: A molecular understanding of d-homoestrone-induced G2/M cell cycle arrest in HeLa human cervical carcinoma cells, Journal of cellular and molecular medicine, 19: (10) pp. 2365-2374., 2015
Schneider G, Görbe T, Mernyák E, Wölfling J, Holczbauer T, Czugler M, Sohár P, Minorics R, Zupkó I: Synthesis of novel 17-(5’-iodo)triazolyl-3-methoxyestrane epimers via Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition, and an evaluation of their cytotoxic activity in vitro, Steroids, 98: pp. 153–165., 2015
Szabó N, Iványi Z, Szécsi M, Julesz J, Mernyák E, Huber J, Wölfling J, Minorics R, Zupkó I, Schneider G: Synthesis of methoxycarbonylpyrazolylandrostene derivatives, and their potential inhibitory effect on androgen biosynthesis and cell proliferation, Steroids, 98: pp. 143–152., 2015
Huber J, Wölfling J, Schneider G, Ocsovszki I, Varga M, Zupkó I, Mernyák E: Synthesis of antiproliferative 13α-D-homoestrones via Lewis acid-promoted one-pot Prins–Ritter reactions of D-secosteroidal δ-alkenyl-aldehydes, Steroids, 102: pp. 76–84., 2015
Szabó J, Bacsa I , Wölfling J, Schneider G , Zupkó I, Varga M, Herman BE, Kalmár L, Szécsi M, Mernyák E: Synthesis and in vitro pharmacological evaluation of N-[(1-benzyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl]-carboxamides on D-secoestrone scaffolds, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, DOI: 10.3109/14756366.2015.1050008, 2015




 

Events of the project

  
2023-04-19 12:28:43
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Szerves Kémiai Tanszék (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Szervetlen, Szerves és Analitikai Kémiai Tanszék (Szegedi Tudományegyetem).



Back »