Molecular mechanisms in celiac disease inducing and blocking autoimmunity  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
101788
Type K
Principal investigator Korponay-Szabó, Ilma Rita
Title in Hungarian Autoimmunitáshoz és gluten-érzékenységhez vezető és azokat blokkoló molekuláris mechanizmusok
Title in English Molecular mechanisms in celiac disease inducing and blocking autoimmunity
Keywords in Hungarian coeliakia, transglutaminase
Keywords in English celiac disease, transglutaminase
Discipline
Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Department of Pediatrics (University of Debrecen)
Participants Csősz, Éva
Fésüs, László
Gyimesi, Judit
Király, Róbert
Nemes, Éva
Simon-Vecsei, Zsófia
Tóth, Boglárka
Tumpek, Judit
Starting date 2012-02-01
Closing date 2016-07-31
Funding (in million HUF) 24.135
FTE (full time equivalent) 8.96
state closed project
Summary in Hungarian
A jelen alapkutatás a gabonafélék gluten fehérjéi által kiváltott autoimmunitás molekuláris alapjait vizsgálja. Ennek során jellegzetes antitestek termelődnek a 2-es típusú transzglutamináz fehérje egy kitüntetett, betegségre jellemző epitópja ellen. A közelmúltban végzett teljes genom szűrések eredményeként felismert, gluten-érzékenységgel genetikai asszociációt mutató fehérjéket vizsgáljuk glutenhez hasonló peptidrészek felismerésére, hogy megállapítsuk, hogy az autoimmunitás kiváltásában lehet-e szerepe háromdimenziós molekuláris mimikri jelenségének. Amennyiben valaki egy strukturális hasonlóságot mutató ilyen fehérjéből nem szokványos variációkkal rendelkezik vagy ez a fehérje örökletes mutációt mutat, a magzati életben nem alakul ki rá immuntolerancia, mely az ellene termelődő T-sejteket gátolná. Így a gluten fogyasztásakor, főként ha a gluten bemutatásához szükséges HLA-DQ2 vagy DQ8 genetikai adottság is megvan, reaktív T sejtek aktiválódhatnak, melyek a transzglutamináz meghatározott felszíne elleni antitestek képződését serkentik. A kutatás során vizsgáljuk a gluten-érzékeny betegek sejtjeiben azokat az örökletes eltéréseket, amelyek miatt a normál sejteknél kifejezettebb eltéréseket mutathatnak az antitestek jelenlétében és amely boholyatrophia kialakulásához vezethet. A transzglutamináz epitóp ismeretében olyan anyagok kifejlesztésén dolgozunk, melyet a gluten-peptidek felismerésének vagy a coeliakia antitestek hatásának gátlásával terápiás hatást válthatnak ki.
Summary
This research investigates cellular and molecular basis leading to gluten-intolerance, a common autoimmune disorder where ingestion of gluten peptides leads to small bowel villous atrophy and induction of autoantibodies targeting the enzyme transglutaminase 2. Transglutaminase 2 takes part in the modification of gluten peptides allowing their presentation to the immune system in context of HLA-DQ2 or DQ8. Based on genetic marker associations detected in recent genome-wide screenings we propose molecular mimicry as a possible cause of autoimmunity. In context of non-common variant of gliadin-homologous self proteins, exclusion of self-reactive T lymphocytes during foetal life might be disturbed and can give rise to failing suppression of respective T cells. In such cases, gluten peptides presented by HLA-DQ2 or DQ8 can trigger the proliferation of reactive clones and the production of antibodies against transglutaminase. We will identify cross-reacting self peptides and homologues that could influence the recognition of gliadin peptides and could shape the antibody response to target the disease-specific transglutaminase epitope and we will investigate epitope-specific effects of the antibodies on cells. We also will study if underlying genetic defects in cellular pathways make coeliac cells more susceptible to the action of the autoantibodies and whether interfering compounds could be developed to block antigen presentation or the binding of the autoantibodies.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A kutatás során vizsgáltuk a gabonafélék gluten fehérjéi által kiváltott autoimmunitás fő célpontjának, a transzglutamináz fehérjének szerkezetét és a coeliakia betegségre jellemző antitestek kötődési helyeit, melyekre specifikus antitesteket állítottunk elő. Sejtkultúrában végzett kísérletekkel igazoltuk az antitestek biológiai hatásait a sejtadhézióra és motilitásra; ezek a betegekből származó sejtekre kifejezettebbek. Coeliakiára veszélyeztetett újszülöttek köldökzsinór sejtjei jellegzetes fenotípust mutattak már a megszületéskor, ennek kimutatása felhasználható a coeliakia későbbi kialakulásának előrejelzésére. Az örökletes tényezők meghatározó szerepét támogatja, hogy a gluten bevitelének ideje és az első 3 életévben fogyasztott gluten mennyisége multicentrikus prospektív, randomizált vizsgálatunk alapján nem befolyásolta a coeliakia kialakulását, és a csecsemőknek 4-6 hónapos kor között adott kis mennyiségű gluten bevitelével orális toleranciát kialakítani nem lehetett. Kutatásunkban vizsgáltuk azt a hipotézist is, hogy egyes, glutenre hasonlító humán fehérjék variációi miatt elmaradhat az azokra és glutenre közös normál tolerancia kialakulása, de a vizsgált fehérjék szekvenciájában eltérést nem találtunk. Azonosítottunk viszont a processzált (deamidált) gluten peptidekkel interakcióba lépő fehérjéket, melyeket tovább vizsgálunk, és olyan természetes peptid szekvenciákat, melyek az antigénprezentációban mimotópként szerepelve terápiás potenciállal rendelkezhetnek.
Results in English
We investigated in details the epitope structure of the main autoantigen, the enzyme transglutaminase 2, the target in celiac autoimmunity induced by ingested food-derived cereal gluten peptides and we produced specific antibodies against these epitopes. These antibodies exerted negative effects on cell adhesion and motility and these effects were more pronounced on cells derived from celiac patients. We found a characteristic cellular phenotype already in umbilical cord cells from subjects who later developed celiac disease. The importance of genetic factors was further supported by our multicenter, randomized prospective human study in genetically predisposed family members where the timing of gluten introduction and the daily amount gluten intake up to 36 months of age did not influence the manifestation of autoimmunity, and it was not possible to induce oral tolerance by small amounts of gluten administered in the age of 4-6 months. We also tested the hypothesis whether lack of oral tolerance to gluten could be related to uncommon variations in self proteins which normally would induce a common tolerogenic pathway due to molecular mimicry. We did not find alteration in the sequence of the tested candidate proteins, but we indentified new binding partners for processed (deamidated) gluten peptides and a number of natural human peptide sequences which could act as mimotopes and modify gluten peptide presentation for a future therapeutic exploitation.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101788
Decision
Yes





 

List of publications

  
Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E, Castillejo G, Chmielewska A, Crespo Escobar P, Kolaček S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mummert E, Polanco I, Putter H, Ribes-Koninckx C, Shamir R, Szajewska H, Werkstetter K, Greco L, Gyimesi J, Hartman C, Hogen Esch C, Hopman E, Ivarsson A, Koltai T, Koning F, Martinez-Ojinaga E, te Marvelde C, Pavic A, Romanos J, Stoopman E, Villanacci V, Wijmenga C, Troncone R, Mearin ML: Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease, N Engl J Med. 2014 Oct 2;371(14):1304-15. doi: 10.1056/NEJMoa1404172., 2014
Taavela J, Popp A, Korponay-Szabo IR, Ene A, Vornanen M, Saavalainen P, Lähdeaho ML, Ruuska T, Laurila K, Parvan A, Anca I, Kurppa K, Mäki M.: A Prospective Study on the Usefulness of Duodenal Bulb Biopsies in Celiac Disease Diagnosis in Children: Urging Caution., Am J Gastroenterol. 2016 Jan;111(1):124-33. doi: 10.1038/ajg.2015.387. Epub 2016 Jan 5., 2016
Nadalutti CA, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Griffin M, Mäki M, Lindfors K.: Celiac disease patient IgA antibodies induce endothelial adhesion and cell polarization defects via extracellular transglutaminase 2., Cell Mol Life Sci. 2013 Aug 28. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23982754., 2013
Kalliokoski S, Caja S, Frias R, Laurila K, Koskinen O, Niemelä O, Mäki M, Kaukinen K, Korponay-Szabó IR, Lindfors K.: Injection of celiac disease patient sera or immunoglobulins to mice reproduces a condition mimicking early developing celiac disease, J Mol Med (Berl). 2015 Jan;93(1):51-62. doi: 10.1007/s00109-014-1204-8, 2015
Kirchberg FF, Werkstetter KJ, Uhl O, Auricchio R, Castillejo G, Korponay-Szabo IR, Polanco I, Ribes-Koninckx C, Vriezinga SL, Koletzko B, Mearin ML, Hellmuth C.: Investigating the early metabolic fingerprint of celiac disease - a prospective approach., J Autoimmun. 2016 Aug;72:95-101. doi: 10.1016/j.jaut.2016.05.006., 2016
Biri B, Kiss B, Király R, Schlosser G, Láng O, Kőhidai L, Fésüs L, Nyitray L.: Metastasis-associated S100A4 is a specific amine donor and an activity-independent binding partner of transglutaminase-2, Biochem J. 2016 Jan 1;473(1):31-42., 2016
Tack GJ, van de Water JM, Bruins MJ, Kooy-Winkelaar EM, van Bergen J, Bonnet P, Vreugdenhil AC, Korponay-Szabo I, Edens L, von Blomberg BM, Schreurs MW, Mulder CJ, Koning F.: Consumption of gluten with gluten-degrading enzyme by celiac patients: a pilot-study., World J Gastroenterol. 2013 Sep 21;19(35):5837-47. doi: 10.3748/wjg.v19.i35.5837., 2013
Éva Sivadó, Zsófia Simon-Vecsei, Róbert Király, Fabiana Ziberna, Boglárka Tóth, Fiorella Florian, László Fésüs, Ilma Korponay-Szabó: Investigation of the effects of coeliac minibodies on transglutaminase activity and epitope mapping studies, bejelentett absztrakt, még nem jelent meg, 2013
I. R. Korponay-Szabo, J. Gyimesi, G. Castillejo, E. Mummert , E. Bravi, J. Romanos et al. . Martinez-Ojinaga 12 , K. Werkstetter 13 , S. Koletzko 13 , H. Szajewska 9 , I. Polanco 12 , C. Ribes-Koninckx 10 , R. Shamir 14 , S. Kolacek 15 , C. Wijmenga 6 , R. Troncone 8 , L. Mearin 7 and the PREVENT CD group 1: EVOLUTION AND HLA-ASSOCIATION OF THE EARLY INFANTILE GLIADIN ANTIBODY RESPONSE IN A HIGH-RISK COHORT FOR COELIAC DISEASE WITH GLUTEN INTRODUCTION FROM 4 OR 6 MONTHS OF AG, J Pediatr Gastroenterol Nutr in press, 2013
IR. Korponay-Szabo, B. Tóth, B. Ujházi, E. Zilahi, A. Kapitány, J. Gyimesi, K. Zupán, É. Sivadó, M. Mäki , L. Fésüs , E. Felszeghy , Z. Almássy , G. Mogyorósy: MOLECULAR BASIS FOR THE MYOCARDIUM INVOLVEMENT IN COELIAC DISEASE, J Pediatr Gastroentrol Nutr, in press, 2013
B. Tóth, R. Bogáti, R. Király, Z. Simon-Vecsei, S. Caja, B. Barta-Tóth , C. Nadalutti, K. Lindfors , M. Mäki , L. Fésüs , I. Korponay-Szabó: LIPOMA-PREFERRED PARTNER PROTEIN (LPP), A GENETIC MARKER FOR COELIAC DISEASE PREDISPOSITION IS INTERACTING WITH TRANSGLUTAMINASE 2, J Pediatr Gastroenterol Nutr, in press, 2013
Éva Sivadó, Zsófia Simon-Vecsei, Róbert Király, Fabiana Ziberna, Boglárka Tóth, Fiorella Florian, László Fésüs, Ilma Korponay-Szabó: Investigation of the effects of coeliac minibodies on transglutaminase activity and epitope mapping studies, Magyar Biokémiai Egyesület Vándorgyűlése 2013, Siófok, 2013
I. R. Korponay-Szabo, J. Gyimesi, G. Castillejo, E. Mummert , E. Bravi, J. Romanos et al. . Martinez-Ojinaga 12 , K. Werkstetter 13 , S. Koletzko 13 , H. Szajewska 9 , I. Polanco 12 , C. Ribes-Koninckx 10 , R. Shamir 14 , S. Kolacek 15 , C. Wijmenga 6 , R. Troncone 8 , L. Mearin 7 and the PREVENT CD group 1: EVOLUTION AND HLA-ASSOCIATION OF THE EARLY INFANTILE GLIADIN ANTIBODY RESPONSE IN A HIGH-RISK COHORT FOR COELIAC DISEASE WITH GLUTEN INTRODUCTION FROM 4 OR 6 MONTHS OF AG, UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY JOURNAL (ISSN: 2050-6406) 1: (Suppl 1) p. A581., 2013
IR. Korponay-Szabo, B. Tóth, B. Ujházi, E. Zilahi, A. Kapitány, J. Gyimesi, K. Zupán, É. Sivadó, M. Mäki , L. Fésüs , E. Felszeghy , Z. Almássy , G. Mogyorósy: MOLECULAR BASIS FOR THE MYOCARDIUM INVOLVEMENT IN COELIAC DISEASE, UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY JOURNAL (ISSN: 2050-6406) 1: (Suppl 1) p. A579, 2013
Antonella Nadalutti C, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Wang Z, Griffin M, Mäki M, Lindfors K.: Thioredoxin is involved in endothelial cell extracellular transglutaminase 2 activation mediated by celiac disease patient IgA, PLoS One. 2013 Oct 9;8(10):e77277. doi: 10.1371/journal.pone.0077277. eCollection 2013, 2013
Nadalutti CA, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Griffin M, Mäki M, Lindfors K.: Celiac disease patient IgA antibodies induce endothelial adhesion and cell polarization defects via extracellular transglutaminase 2., Cell Mol Life Sci. 2013 Aug 28. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23982754., 2013
Tack GJ, van de Water JM, Bruins MJ, Kooy-Winkelaar EM, van Bergen J, Bonnet P, Vreugdenhil AC, Korponay-Szabo I, Edens L, von Blomberg BM, Schreurs MW, Mulder CJ, Koning F.: Consumption of gluten with gluten-degrading enzyme by celiac patients: a pilot-study., World J Gastroenterol. 2013 Sep 21;19(35):5837-47. doi: 10.3748/wjg.v19.i35.5837., 2013
Kalliokoski S, Sulic AM, Korponay-Szabó IR, Szondy Z, Frias R, Perez MA, Martucciello S, Roivainen A, Pelliniemi LJ, Esposito C, Griffin M, Sblattero D, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K, Caja S.: Celiac Disease-Specific TG2-Targeted Autoantibodies Inhibit Angiogenesis Ex Vivo and In Vivo in Mice by Interfering with Endothelial Cell Dynamics., PLoS One. 2013 Jun 18;8(6):e65887., 2013
Kanchan K, Ergülen E, Király R, Simon-Vecsei Z, Fuxreiter M, Fésüs L.: Identification of a specific one amino acid change in recombinant human transglutaminase 2 that regulates its activity and calcium sensitivity, Biochem J. 2013 Nov 1;455(3):261-72. doi: 10.1042/BJ20130696, 2013
Korponay-Szabo IR, Oikarinen M, Laurila K, Maki M, Hyöty H.: TRANSGLUTAMINASE EXPRESSION AND CELIAC DISEASE ANTIBODY BINDING IN THE PANCREAS IN DIABETES, nPOD Annual Meeting, Atlantic Beach 2014, 2014
J Gyimesi; E Nemes; E Vajda-Nagy;O Kadenczki;I Korponay-Szabo: Coeliac disease manifestation in early age in a prospectively followed contemporary natural history cohort of first degree relatives, UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY JOURNAL (ISSN: 2050-6406) 1: (Suppl 1) p. A581., 2013
Zsófia Simon-Vecsei, Róbert Király, Péter Bagossi, Boglárka Tóth, Éva Sivadó, Markku Mäki, László Fésüs, Ilma R Korponay-Szabó: Identification of „early” celiac epitopes utilizing recombinant transglutaminases from different protein expression systems, Magyar Biokémiai Társaság Vándorgyűlése, Siófok, 2013, 2013
Kalliokoski S, Caja S, Frias R, Laurila K, Koskinen O, Niemelä O, Mäki M, Kaukinen K, Korponay-Szabó IR, Lindfors K.: Injection of celiac disease patient sera or immunoglobulins to mice reproduces a condition mimicking early developing celiac disease, J Mol Med (Berl). 2015 Jan;93(1):51-62. doi: 10.1007/s00109-014-1204-8, 2015
Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E, Castillejo G, Chmielewska A, Crespo Escobar P, Kolaček S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mummert E, Polanco I, Putter H, Ribes-Koninckx C, Shamir R, Szajewska H, Werkstetter K, Greco L, Gyimesi J, Hartman C, Hogen Esch C, Hopman E, Ivarsson A, Koltai T, Koning F, Martinez-Ojinaga E, te Marvelde C, Pavic A, Romanos J, Stoopman E, Villanacci V, Wijmenga C, Troncone R, Mearin ML: Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease, N Engl J Med. 2014 Oct 2;371(14):1304-15. doi: 10.1056/NEJMoa1404172., 2014
Mogyorósy, G., Felszeghy, E.N., Kovács, T., Berkes, A., Tóth, L., Balla, G., Korponay-Szabó, I: Pediatric myocarditis: A sentinel of non-cardiac chronic diseases?., Interv. Med. Appl. Sci. 2014;6 (4), 154-159, 2014
Korponay-Szabó Ilma, Szabados Katalin, Pusztai Jánosné, Rózsáné Rigó Éva, Gyimesi Judit, Heikki Hyöty: Diabetes mellitus megelőzése coeliakia népességszűréssel, Magyar Gyermekgasztroenterológiai Társaság IV. kongresszusa, Hajdúszoboszló, 2014.10.02-4, 2014
Juhász Angéla, Kiss Zoltán, Gellért Ákos, Korponay-Szabó Ilma: Potenciális gliadin t-sejt mimotópok a humán proteomban, Magyar Gyermekgasztroenterológiai Társaság IV. kongresszusa, Hajdúszoboszló, 2014.10.02-4, 2014
Tóth Boglárka, Barta-Tóth Beáta, Újházi Boglárka, Nemes Éva, Gyimesi Judit, Sergio Caja, Kerekes Tamás, Katri Lindfors, Cristina Nadalutti, Fésüs László, Markku Mäki, Korponay-Szabó Ilma: A sejtadhéziós anyagcsereutak zavara coeliakiás betegek köldökzsinór endotél sejtjeiben., Magyar Gyermekgasztroenterológiai Társaság IV. kongresszusa, Hajdúszoboszló, 2014.10.02-4, 2014
Boglarka Ujhazi, Krisztian Csomos, Laszlo Fesus, Luigi Notarangelo, Ilma R Korponay-Szabó, Jolan E. Walter.: Detection of anti-tissue transglutaminase autoantibodies in rag1 hypomorph murine model of leaky SCID, Clinical Immunology Society Meeting, Baltimore, 2014, 2014
I. R. Korponay-Szabo, J. Gyimesi, G. Castillejo, E. Mummert , E. Bravi, J. Romanos et al. . Martinez-Ojinaga 12 , K. Werkstetter 13 , S. Koletzko 13 , H. Szajewska 9 , I. Polanco 12 , C. Ribes-Koninckx 10 , R. Shamir 14 , S. Kolacek 15 , C. Wijmenga 6 , R. Troncone 8 , L. Mearin 7 and the PREVENT CD group 1: EVOLUTION AND HLA-ASSOCIATION OF THE EARLY INFANTILE GLIADIN ANTIBODY RESPONSE IN A HIGH-RISK COHORT FOR COELIAC DISEASE WITH GLUTEN INTRODUCTION FROM 4 OR 6 MONTHS OF AG, UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY JOURNAL (ISSN: 2050-6406) 1: (Suppl 1) p. A581., 2013
IR. Korponay-Szabo, B. Tóth, B. Ujházi, E. Zilahi, A. Kapitány, J. Gyimesi, K. Zupán, É. Sivadó, M. Mäki , L. Fésüs , E. Felszeghy , Z. Almássy , G. Mogyorósy: MOLECULAR BASIS FOR THE MYOCARDIUM INVOLVEMENT IN COELIAC DISEASE, UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY JOURNAL (ISSN: 2050-6406) 1: (Suppl 1) p. A579, 2013
B. Tóth, R. Bogáti, R. Király, Z. Simon-Vecsei, S. Caja, B. Barta-Tóth , C. Nadalutti, K. Lindfors , M. Mäki , L. Fésüs , I. Korponay-Szabó: LIPOMA-PREFERRED PARTNER PROTEIN (LPP), A GENETIC MARKER FOR COELIAC DISEASE PREDISPOSITION IS INTERACTING WITH TRANSGLUTAMINASE 2, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013, ESPGHAN abstracts, 2013
Korponay-Szabó IR, Srinivasan B, Pahr S, Werkstetter K, Gyimesi J, Mearin ML, Valenta R, Koletzko S: Analysis of the early infantile gliadin antibody response by recombinant food allergen microarray and prospective evaluation of a protective role, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; ESPGHAN abstracts, 2016
Korponay-Szabó IR, Tóth B, Gyimesi J, Barta-Tóth B, Bogáti R, Ujházi B, Király R, Caja S, Nadalutti C, Lindfors K, Mäki M, Fésüs L.: Search for gluten non-dependent prospective biomarkers of coeliac disease for in vitro diagnostic use., 16th International Coeliac Disease Symposium, Prága, 2015.06.21-24., 2015
Ujházi B, Tóth B, Barta-Tóth B, Fésüs L, Korponay-Szabo IR: Live imaging of adhesion complexes handling in coeliac and normal cells, Magyar Biokémiai Társaság Vándorgyűlése, Siófok, 2013, 2014



Back »