 |
Genetic and functional studies for the characterization of CYLD mutations identified in Hungarian cylindromatosis pedigrees - introduction of a novel gene therapy method
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
104782 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Nagy, Nikoletta |
| Title in Hungarian |
Genetikai és funkcionális vizsgálatok a magyar cylindromatózis családokban azonosított CYLD mutációk jellemzésére - egy új génterápiás módszer bevezetése |
| Title in English |
Genetic and functional studies for the characterization of CYLD mutations identified in Hungarian cylindromatosis pedigrees - introduction of a novel gene therapy method |
| Keywords in Hungarian |
genodermatosis, cylindromatosis, CYLD mediált szignál-transzdukciós utak, carcinogenesis, génterápia |
| Keywords in English |
genodermatosis, cylindromatosis, CYLD-mediated signal-transduction pathway, carcinogenesis, gene therapy |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Ortelius classification: Dermatology | | Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
Institute of Medical Genetics (University of Szeged) |
| Starting date |
2012-09-01 |
| Closing date |
2015-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
10.000 |
| FTE (full time equivalent) |
2.10 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A Brooke-Spiegler szindróma (BSS; OMIM 605041), egy autoszomális domináns betegség, melynek jellegzetessége a bőr függelék tumorok változatos és nagyszámú előfordulása. A daganatok hátterében a CYLD gén mutációi állnak. Ebben a projektben két magyar BSS szindrómában szenvedő család vizsgálatát tervezzük.
Az egyik család esetében azonosítottunk egy új missense mutációt a CYLD génen (c.2613C/G p.His871Gln), mely az eddig elvégzett funkcionális vizsgálatok alapján fokozott NF-κB aktivációt eredményez.
A másik család esetében genetikai vizsgálatot tervezünk mutáció szűrése céljából, valamint funkcionális vizsgálatokat fogunk végezni a mutációk jelátviteli mechanizmusokra gyakorolt hatásainak feltérképezésére. Adataink lehetővé teszik a CYLD gén hazai mutációinak prenatális szűrését és további betekintést nyújthatnak a betegség patomechanizmusába. További célunk egy új génterápiás módszer, a Spliceosome-Mediated RNA Trans-splicing (SMART) meghonosítása Magyarországon a CYLD géntermék korrekciójára, ily módon a BSS betegség lehetséges gyógyítására. A projekt ezen részét a Professor Johann W. Bauer által vezetett Division of Molecular Dermatology and EB House, Salzburg, Austria intézettel együttműködésben tervezzük végrehajtani.
A projekt célkitűzései összhangban állnak az Európai Unióban végzett orvosbiológiai kutatások jelenlegi irányelveivel, amely támogatja a ritka betegségek kutatását, mivel ezen betegségek pathomechanizmusának feltárása hozzájárulhat gyakori betegségek kóroki folyamatainak megismeréséhez is. Az általunk tüzetesen vizsgált BSS-ben azonosított CYLD mutációk funkcionális analízise hozzájárulhat a carcinogenesis és az immun eltérések jobb megismeréséhez.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A Brooke-Spiegler szindróma (BSS; OMIM 605041), egy ritka monogénes bőrbetegség, melynek jellegzetessége a bőr függelék tumorok változatos és nagyszámú előfordulása. A daganatok hátterében a CYLD gén mutációi állnak. Ebben a projektben a BSS szindróma kialakulásának mechanizmusát tervezzük vizsgálni, arra próbálunk választ adni, hogy a CYLD gén mutációi miként járulnak hozzá a bőrdaganatok kialakulásához. Ahhoz, hogy feltárjuk a karcinogenezis és a BSS kialakulásának mechanizmusát, funkcionális vizsgálatokat tervezünk CYLD mutációt hordozó sejteken, vizsgálataink során jelátviteli útvonalak működését és feltételezett immunológiai eltéréseket tervezünk vizsgálni. A BSS pathomechanizmusának feltárása hozzájárulhat gyakori betegségek kóroki folyamatainak megismeréséhez is, mint a karcinogenezis és az immunológiai eltérések.
A funkcionális vizsgálatok mellett, további célunk egy új génterápiás módszer, a Spliceosome-Mediated RNA Trans-splicing (SMART) meghonosítása Magyarországon a CYLD géntermék korrekciójára, ily módon a BSS betegség lehetséges gyógyítására.
A fent nevezett célkitűzések mellett vizsgálatink a BSS szindrómában szenvedő betegek számára is hasznosak lesznek, mivel a mutációk azonosítása révén lehetővé válik a prenatális szűrés elvégzése, ami a családtervezésre is jelentős hatással lehet. A CYLD gén korrekciójára irányuló SMART génterápiás módszer bevezetése, egy új terápiás modalitás kialakulásának lehetőségét jelenti a BSS szindrómában szenvedő betegek számára.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Bár a Brooke-Spiegler szindróma (BSS) egy ritka monogénes betegség, a tünetei, a gyorsan növekvő bőrdaganatok, jelentősen rontják a betegek életminőségét életreszóló terhet jelentve mind mentálisan, mind fizikailag. A BSS szindróma kialakulásáért felelős CYLD gén mutációinak azonosítása nagy hatással lehet az érintett családok esetében a családtervezésre, mivel lehetőséget biztosít prenatális szűrés végzésére. A bevezetni kívánt új génterápiás módszer hasznos lehet minden olyan beteg számára akiknél a betegséget CYLD mutáció okozza (BSS, FC és MFT szindrómák) és drámai javulást eredményezhet a betegek életminőségében lehetővé téve beilleszkedésüket a társadalomba, valamint a tumormentesség biztosítása révén lehetővé teszi a megbélyegzés elkerülését. A bemutatott pályázat továbbá ígéretes nemzetközi együttműködést is elősegítene az EB Ház molekuláris bőrgyógyászati intézetével (Salzburg, Ausztria), melyet Johann W. Bauer Professzor Úr vezet. Ismereteink szerint a SMART génterápiás módszer bevezetése is újdonság lesz Magyarországon.
Ez a projekt összhangban van az Európai Unióban folyó, jelenlegi orvosbiológiai kutatások tendenciáival, mivel a ritka betegségek mechanizmusának megismerése elősegítheti a gyakori betegségek további megértését is. Pontosan ez a helyzet a BSS esetében is, hiszen a betegség alapjául szolgáló CYLD mutációk vizsgálata további betekintést eredményezhet karcinogenezis és az immunrendszer zavarainak folyamatába is.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A Brooke-Spiegler szindróma egy ritka bőrbetegség, melynek jellegzetessége a bőrdaganatok változatos és nagyszámú előfordulása. A daganatok hátterében a CYLD gén mutációi állnak. A gén által kódolt enzim más fehérjék módosításában játszik szerepet. Ebben a projektben két magyar BSS szindrómában szenvedő család vizsgálatát tervezzük.
Az egyik család esetében azonosítottunk egy új mutációt a CYLD génen (c.2613C/G p.His871Gln), mely az eddig elvégzett funkcionális vizsgálatok alapján a gén által kódolt enzim funkciózavara által, jelátviteli utvonalak működését befolyásolja és így járul hozzá a bőrtumorok kialakulásához.
A másik család esetében genetikai vizsgálatot tervezünk mutáció szűrése céljából, valamint funkcionális vizsgálatokat fogunk végezni a mutációk jelátviteli mechanizmusokra gyakorolt hatásainak feltérképezésére. Adataink lehetővé teszik a CYLD gén hazai mutációinak prenatális szűrését és további betekintést nyújthatnak a betegség patomechanizmusába. További célunk egy új génterápiás módszer meghonosítása Magyarországon a CYLD géntermék korrekciójára, ily módon a BSS betegség lehetséges gyógyítására.
A projekt célkitűzései összhangban állnak az Európai Unióban végzett orvosbiológiai kutatások jelenlegi irányelveivel, amely támogatja a ritka betegségek kutatását, mivel ezen betegségek pathomechanizmusának feltárása hozzájárulhat gyakori betegségek kóroki folyamatainak megismeréséhez is. Az általunk tüzetesen vizsgált BSS-ben azonosított CYLD mutációk vizsgálata hozzájárulhat a daganatok kialakulásának és az immunológiai eltérések jobb megismeréséhez.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Brooke-Spiegler syndrome (BSS; OMIM 605041) is an autosomal dominant disease characterized by the development of skin tumors, which are the consequences of mutations in CYLD gene. In this project we will investigate two Hungarian pedigrees with BSS.
In one of the families we have identified a novel missense mutation on the CYLD gene (c.2613C/G p.His871Gln). Our functional studies suggest that this novel mutation leads to enhanced NF-κB signaling.
In the other family we aim to perform genetic screening of the CYLD gene and to carry out functional studies to reveal signal transduction abnormalities caused by the identified mutation. Our data would facilitate prenatal mutation screening and might give more insight into the mechanism of the disease. We also aim to introduce a novel gene therapy method, Spliceosome-Mediated RNA Trans-splicing (SMART) for the correction of the CYLD gene product. This part of the project will be performed in co-operation with the Division of Molecular Dermatology and EB House, Salzburg, Austria; headed by Professor Johann W. Bauer. The introduction of SMART technology to our best knowledge would be a novelty in Hungary.
This project will be in accordance with the current trends of biomedical research in European Community (EC7), which supports the investigation of rare diseases, since the mechanisms revealed in these diseases would also lead to further understanding of the mechanism of common diseases. This is exactly the case with BSS, since our investigations on the underlying CYLD mutations might provide further insights into the mechanism of carcinogenesis and immune dysfunctions.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Brooke-Spiegler syndrome (BSS) is a rare monogenic skin disease characterized by the development of skin tumors, which are the consequences of mutations in CYLD gene.
In this study, we aim to investigate the mechanism of the BSS syndrome, we try to elucidate how the mutant CYLD gene leads to the development of skin tumors. To reveal the mechanism of carcinogenesis and the mechanism of BSS, we will perform functional studies on cultured, mutant BSS cells, we will analyse signaling transduction pathways and putative immunological dysfunctions. Thus the mechanisms revealed in this disease would also lead to further understanding of the mechanism of common diseases providing further insights into the mechanism of carcinogenesis and immune dysfunctions.
Besides functional studies, we will also introduce a novel gene therapy method, Spliceosome-Mediated RNA Trans-splicing (SMART) for the correction of the CYLD gene product. The introduction of SMART technology to our best knowledge would be a novelty in Hungary.
Besides the proposed aims, our studies would be benefical for the patients affected by BSS. Since genetic screening of the CYLD gene would facilitate prenatal mutation screening and might have a significant impact on family planning. The prospect of the introduction of the SMART gene therapy method for the correction of the CYLD gene, might lead to the development of a novel therapeutic modality.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Although Brooke-Spiegler syndrome (BSS) is a rare monogenic disease, its symptoms, the rapidly growing skin tumors, decrease the life quality of the patients tremendously giving a huge life-long burden physically and mentally. The identification of the underlying mutation of CYLD gene has a huge impact on family planning since it offers the possibility of prenatal mutation screening. The development of a novel gene-therapy method would be useful for all patients with CYLD deficiency (BSS, FC and MFT syndromes) and might make a dramatic difference in the life quality of the patients helping them to fit into the society without any stigma and to keep them tumor-free. The proposed project would also facilitate a promising international collaboration with the Division of Molecular Dermatology and EB House, Salzburg, Austria; headed by Professor Johann W. Bauer and the introduction of the SMART technology to our best knowledge will also be a novelty in Hungary.
This project will be in accordance with the current trends of the biomedical research in European Community (EC7), which supports the investigation of rare diseases, since the mechanisms revealed in rare diseases, would also lead to the further understanding of the mechanisms of common diseases. This is exactly the case in BSS, since our investigations on the underlying CYLD mutations might provide further insights into the mechanism of carcinogenesis and immune dysfunctions.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Brooke-Spiegler syndrome (BSS) is a rare skin disease characterized by the development of skin tumors. The development of these tumors are the consequences of mutations in CYLD gene encoding an enzyme involved in the modification of other proteins.
In this project we will investigate two Hungarian families affected by BSS.
In one of the families we have identified a novel mutation on the CYLD gene (c.2613C/G p.His871Gln). Our functional studies suggest that this novel mutation leads to the dysfunction of the enzyme encoded by the CYLD gene and thus to altered signaling mechanisms and to the development of the tumors.
In the other family we aim to perform genetic screening of the CYLD gene and to carry out functional studies to reveal signal transduction abnormalities caused by the identified mutation. Our data would facilitate prenatal mutation screening and might give more insight into the mechanism of the disease. We also aim to introduce a novel gene therapy method for the correction of the enzyme encoded by the mutant CYLD gene.
This project will be in accordance with the current trends of biomedical research in European Community (EC7), which supports the investigation of rare diseases, since the mechanisms revealed in these diseases would also lead to further understanding of the mechanism of common diseases. This is exactly the case with BSS, since our investigations on the underlying CYLD mutations might provide further insights into the mechanism of carcinogenesis and signaling dysfunctions.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
