 |
Regulation of muscle plasticity by the smoothelin-like protein 1
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
104878 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Lontay, Beáta |
| Title in Hungarian |
Az izomváltozások szabályozása a smoothelin-like 1 fehérje által |
| Title in English |
Regulation of muscle plasticity by the smoothelin-like protein 1 |
| Keywords in Hungarian |
jelátvitel, izom adaptáció,transzkripció szintű szabályozás, terhesség, proteomika, cukorbetegség |
| Keywords in English |
signal transduction, muscle adaptation, transcriptional regulation, pregnancy, proteomics, diabetes |
| Discipline |
| Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences) | 70 % | | Ortelius classification: Molecular markers and recognition | | General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences) | 25 % | | Ortelius classification: Cytochemistry | | Metabolism (Council of Medical and Biological Sciences) | 5 % | | Ortelius classification: Metabolism |
|
| Panel |
Molecular and Structural Biology and Biochemistry |
| Department or equivalent |
Department of Medical Chemistry (University of Debrecen) |
| Starting date |
2012-09-01 |
| Closing date |
2015-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
12.000 |
| FTE (full time equivalent) |
2.20 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A terhesség és a testedzés során drámaian megváltoznak a sima- és vázizom kontraktilis tulajdonságai. A megváltozott fenotípus a szerkezeti, kontraktilis és receptor fehérjék eltérő génexpressziójával jár. Mivel a miozin foszfatáz (MP) a simaizom kontraktilitást szabályozó kulcsenzim, feltételezzük, hogy az izom adaptációját a MP-t szabályozó smoothelin-like protein 1 (SMTNL1) befolyásolja. A terhességi izomváltozások előzetes vizsgálata alapján hipotézisünk az, hogy az SMTNL1 kettős hatást fejt ki a simaizom terhességhez való adaptációjára: a citoszkeletális MP enzimaktivitását gátolja, emellett az PKA/PKG foszforilációt követően a sejtmagba jutva a progeszteron receptorhoz (PR) kötődik és ott a MP szabályozó alegységének (MYPT) génexpresszióját represszálja. Célunk az SMTNL1 és a MYPT közötti kölcsönhatás tanulmányozása, valamint a PKA/PKG jelátviteli útvonal szabályozó hatásának vizsgálata a kölcsönhatásra. Vizsgálni kívánjuk az SMTNL1 gátló hatásának mechanizmusát a PR-on keresztül a mypt génexpressziójára, emellett azonosítani kívánjuk a mypt promoterét is. Mikroarray és proteomikai vizsgálatokkal olyan további SMTNL1-által szabályozott gének/fehérjék azonosítását tervezzük, melyek szintén szerepet játszhatnak az izom adaptációs folyamataiban a terhesség során. Az SMTNL1 molekuláris funkcióinak tanulmányozásával potenciális terápiás célpontokat azonosítunk a terhességi preeclampsia, a koraszülés, a magas vérnyomás, valamint a cukorbetegség kezeléséhez.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A simaizom terhességhez való alkalmazkodási mechanizmusáról kevés ismeretanyag áll rendelkezésünkre. A miozin foszfatáz a simaizom relaxáció és az értónus meghatározó kulcsenzime. A miozin foszfatáz MYPT szabályozó alegységének expressziója változik a terhesség során, és ezt a folyamatot az enzim szabályzó eleme, az SMTNL1 fehérje befolyásolja. Célunk az, hogy vizsgáljuk az SMTNL1 és MYPT közötti kölcsönhatást és a köztük lévő fehérje-fehérje kölcsönhatás szabályozását a PKA/PKG jelátviteli folyamat által. Terveink között szerepel az SMTNL1 szteroid hormon receptorokon keresztül a mypt1 génre kifejtett represszor szerepének feltérképezése. Előzetes eredményeink alapján az SMTNL1 a mypt gén mellett más, így citoszkeletális elemeket, glikogén szintézisben, zsírlebontó folyamatokban szerepet játszó metabolikus enzimeket és citokineket kódoló gének expresszióját is szabályozza. Ezek alapján hipotézisünk az, hogy az SMTNL1 a miozin foszfatázt kettős mechanizmus által szabályozza. Fiziológiás körülmények között a citoszkeletonban a miozin foszfatázhoz kötődve annak aktivitását szabályozza, míg a sejtmagba jutva transzkripciós kofaktorként szteroid hormon receptorokhoz kötődve a mypt génexpresszióját befolyásolja. Így feltételezésünk, hogy a miozin foszfatáz szabályozásán keresztül a méhizomzat és az erek tónusát szabályozza a terhesség során, emellett a terhes szervezet fiziológiás inzulinrezisztenciáját is kialakíthatja. A háttérben húzódó molekuláris mechanizmus és a terhesség során végbemenő élettani jelenségek vizsgálata kutatásunk célja.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A simaizom fenotípusos átalakuláson megy keresztül környezeti és funkcionális hatásokra, ami fehérjekészletének változását eredményezi. A terhesség is olyan fiziológiás állapot, amely során módosulnak az izom kontraktilis tulajdonságai. A megváltozott fenotípus a szerkezeti, kontraktilis és receptor fehérjék eltérő génexpressziójával jár. A simaizom kontrakciót elsősorban a miozin foszfatáz enzim szabályozza, az enzimet magát pedig az smoothelin-like 1 fehérje (SMTNL1). Előzetes eredményeink alapján az SMTNL1 expressziója hormonális hatásra változik a terhesség során.
A pályázat fő célkitűzése az terhesség során bekövetkező izomváltozások molekuláris mechanizmusának viszgálata és az abból következő fiziológiai változások leírása. Úgy gondoljuk, az SMTNL1 kulcsfontosságú szereppel bír a simaizom adaptációjában és kettős szerepet játszik abban. A PKA/PKG jelátviteli útvonal feltehetően hatással van az SMTNL1 és a miozin foszfatáz kölcsönhatására, ezáltal befolyásolja a citoszkeletális újrarendeződést és a sejt motilitást is. Emellett feltételezzük, hogy az SMTNL1 transzkripciós kofaktor, amely elsősorban a progeszteron receptoron keresztül fejti ki hatását. Mivel a fejlett országokban a terhességek 4%-ában terhességi cukorbetegség alakul ki, gyakori a terhességi magas vérnyomás, valamint e két betegség hatására és a simaizom tónusának idő előtti változására bekövetkező koraszülés, az SMTNL1 citoszkeletonra és génexpresszióra kifejtett szabályzó hatásának vizsgálata időszerű és jelentős. Így a terhességi izomváltozások tanulmányozása hozzájárulhat a fenti betegségek potenciális terápiás célpontjainak azonosításához.
Emellett az SMTNL1 transzkripciós kofaktorként anyagcsere folyamatok enzimeinek, citoszkeletális elemek illetve citokinek, így az interleukin-6 (IL-6) génjeinek expresszióját is szabályozza. Bár a folyamat még nem tisztázott, de az IL-6 és más gyulladási faktorok szerepet játszanak a cukorbetegség patogenezisében. Az IL-6 befolyásolja az izom homeosztázisát és anyagcseréjét, így elméletileg az IL-6 expressziójának módosítása a cukorbetegség kifejeződésének mértékét csökkentheti.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A terhesség során a női szervezet jelentős átalakuláson megy át. Előzetes eredményeink szerint a vázizomzat rostjainak átalakulása a terhesség során egy súlyemelő izomrost-típusának kialakulásához hasonlítható. Az erek falát illetve a méh izomzatát alkotó simaizom azonban relaxált állapotba kerül a szülés beindulásáig. Mindezen változások a terhességi szteroidhormonok hatására mennek végbe, lehetővé téve a növekvő magzat, illetve vérmennyiség súlyának hordozását . Feltételezésünk szerint a folyamat szabályozásában kulcsfontosságú egy nemrégiben felfedezett és jellemzett fehérje (SMTNL1), melynek szerepe kettős. Egyrészt az SMTNL1 az izomtónust szabályozó enzimhez, a miozin foszfatázhoz kapcsolódva gátolhatja annak aktivitását. Másrészt a sejtmagba jutva a terhességi szteroidhormon receptoraihoz kötődve számos, az anyagcserében és az izmok felépítésében és szabályozásában résztvevő fehérje (így maga a miozin foszfatáz) génjeit is szabályozza. Célunk az SMTNL1 és a miozin foszfatáz közötti kölcsönhatás, valamint a kölcsönhatást befolyásoló mechanizmusok tanulmányozása, valamint az SMTNL1 által szabályozott további gének illetve fehérjék azonosítása és részletes vizsgálata. A fejlett országokban a terhességek 4%-ában terhességi cukorbetegség alakul ki, gyakori a terhességi magas vérnyomás, valamint e két betegség hatására és a simaizom tónusának idő előtti változására bekövetkező koraszülés. Előzetes eredményeink szerint mindezen állapotok az SMTNL1-által szabályozott folyamatokkal van kapcsolatban. Így az SMTNL1 terhességi izomváltozásokban játszott szerepének tanulmányozása hozzájárulhat a fenti betegségek lehetséges terápiás célpontjainak azonosításához
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The contractile properties of smooth (SM) and skeletal muscle change dramatically during pregnancy and physical training. The adaptations involve coordinated changes in the expression of specific genes encoding contractile, metabolic and signal-transduction proteins. Because myosin phosphatase (MP) is a key enzyme in regulating SM contractility, we assume that muscle adaptation is also influenced by smoothelin-like protein 1 (SMTNL1), which is a regulator of MP. Based on our previous studies of muscular changes during pregnancy, we hypothesize that SMTNL1 has a double effect on the adaptation of SM to pregnancy: it inhibits the enzyme activity of citoskeletal MP but also represses the gene expression of MYPT, the regulatory (targeting) subunit of MP by binding to the progesterone receptor (PR) after PKA/PKG phosphorylation. Our goal is to study the molecular interactions between SMTNL1 and MYPT and the effect of the PKA/PKG signalling pathway on these protein-protein interactions. We intend to determine the repressor mechanism by which SMTNL1 acts on mypt gene expression through steroid hormone receptors (PR) and we aim to identify the promoter of mypt. We will use microarray and proteomic studies to identify other SMTNL1-regulated genes/proteins that can play a role in muscle adaptations during pregnancy. By studying the molecular functions of SMTNL1, we will identify potential therapeutic targets in diseases such as muscle dysfunction, hypertension and diabetes as well as pre-eclampsia, diabetes and preterm labor in pregnancy.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Relatively little information exists on the mechanism of smooth muscle adaptation during pregnancy. Because myosin phosphatase (MP) is the primary effector of smooth muscle relaxation and key target of signalling pathways regulating vascular tone, we hypothesize that the expression of myosin phosphatase’s regulatory subunit (MYPT1) would be altered in these conditions and it might be regulated by its potential effector SMTNL1. Our goal is to carry out experiments to describe the molecular interaction between SMTNL1 and MYPT and the regulation of their protein-protein interaction through PKA/PKG signalling. We intend to determine the repressor mechanism by which SMTNL1 acts on mypt expression through steroid hormone receptors. Our aim is also to investigate whether SMTNL1 is a selective cofactor of mypt or can act on other genes coding contractile and metabolic proteins or cytokines regulating smooth muscle functions. Hereby we hypothesize a new mechanism for muscle adaptation as a response to physiological changes. The mechanism reveals the regulatory role of SMTNL1 through MP. In our understanding SMTNL1 modulates MP by a dual mechanism in muscle adaptation. Under normal conditions, SMTNL1 modulates MP activity by molecular interaction regulated through PKA/PKG signaling, while upon physiological stress such as pregnancy it regulates the expression of MYPT as a cofactor at the transcriptional level through progesterone receptor.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Smooth muscle cells show phenotypic plasticity in response to changes in environment and functional requirements, demonstrating a range of structural and functional properties. Pregnancy is also a physiological state encompassing a vast array of mechanisms to promote major changes in smooth muscle and involves profound adaptations of the body by significant hormone-mediated adjustments. Smooth muscle contraction is predominantly regulated by the myosin phosphatase. One of the potential smooth muscle effector of MP is the smoothelin-like protein 1 (SMTNL1). Our previous studies showed that the expression of SMTNL1 during pregnancy changes characteristically and that it can be regulated by steroid hormones.
The main goal of this proposal is to investigate the molecular mechanisms of muscle adaptation to pregnancy and to describe the underlying physiological changes. We believe that SMTNL1 is a key regulator of smooth muscle adaptation and plays a dual role in this process. By revealing the influence of PKA/PKG signalling on the physiological interactions between SMTNL1 and MYPT, we will clarify its effect on cytoskeletal arrangements and cell motility. SMTNL1 is also a potential transcriptional cofactor regulating the expression of progesteron receptor-dependent genes. Since four percent of pregnancies leads to pre-eclampsia and even more to preterm labor, our research on the molecular mechanism and physiological relevance of the effect of SMTNL1 as a cytoskeletal and gene expression regulator is significant for medicine. Our study on muscle adaptation may help to suggest potential targets in the treatment of diseases related to the failure of muscle adaptation to pregnancy.
Furthermore, SMTNL1 can also play a role as a transcriptional cofactor in the expression of genes such as metabolic enzymes, and cytoskeletal components as well as cytokines, e.g. interleukin-6 (IL-6). Although the mechanism is still not clear, IL-6 and inflammatory factors play a role in the pathogenesis of diabetes. IL-6 affects the homeostasis and metabolism of the muscle and the mediation of its expression can theoretically lead to the decreased manifestation of diabetes.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The human body undergoes substantial changes during pregnancy. Our preliminary results suggest that the changes of skeletal muscle fibers during pregnancy can be compared to the development of the muscle fiber type of weight-lifters. Smooth muscle, however, which forms the wall of blood vessels and the musculature of the uterus, will be more relaxed until the start of labor. All these changes are effected by steroid hormones produced during pregnancy and enable the body to hold the weight of the developing fetus and its accessory organs (e.g. placenta) and the increased amount of blood. We hypothesize that SMTNL1, a protein recently discovered and characterized, plays a key role in the regulation of this process in two ways. First, by binding to myosin phosphatase, the enzyme regulating the tone of smooth muscle, SMTNL1 can inhibit its activity. Second, it can regulate the genes that code numerous metabolic proteins or proteins that make up and regulate muscles by entering the cell nucleus and binding to the receptors of steroid hormones of pregnancy. Our goal is to describe the molecular interaction between SMTNL1 and myosin phosphatase and the regulatory mechanisms of this interaction. Four percent of pregnancies could lead to diabetic condition, hypertension or- as the result of these failures- preterm labor. we hypothesize that all these conditions are related to SMTNL1-regulated processes. The investigation of SMTNL1 and its effect on myosin phosphatase may identify potential therapeutic targets in diseases related to the failure of muscle adaptation to pregnancy.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Dedinszki D, Sipos A, Kiss A, Bátori R, Kónya Z, Virág L, Erdődi F, Lontay B: Protein phosphatase-1 is involved in the maintenance of normal homeostasis and in UVA irradiation-induced pathological alterations in HaCaT cells and in mouse skin., Biochim Biophys Acta., 2015 | | István Tamás, Dániel Horváth; Adrienn Sipos; Bálint Bécsi, ; Balázs Pál; Áron Kőszeghy; Zsuzsanna Darula, Ferenc Erdődi,Beáta Lontay: Regulation of SNAP25 by protein phosphorylation, Europhosphatasee 2015: Phosphorylation switches and cellular processes-EMBO abstract book, 2015 | | Dániel Horváth, Dóra Dedinszki, Adrienn Sipos, Evelin Major, Zoltán Kónya, Andrea Kiss, Róbert Bátori, István Tamás, Evelin Szabó, Ferenc Erdődi, Beáta Lontay: Protein phosphatases in keratinocyte homeostasis and wound healing, Europhosphatasee 2015: Phosphorylation switches and cellular processes-EMBO abstract book, 2015 | | Adrienn Sipos, Dániel Horváth, István Tamás, Judit Iván, Zsuzsanna Darula, Ferenc Erdődi, Beáta Lontay: Myosin phosphatase regulates gene expression via mediating arginine methylation in human hepatocarcinoma cells, Europhosphatase 2015: Phosphorylation switches and cellular homeostasis-EMBO abstract book, 2015 | | Horváth Dániel;Sipos Adrienn;Darula Zsuzsanna, TamásIstván;Bécsi Bálint, LontayBeáta: A miozin foszfatáz szerepe a neurotranszmitter-kibocsátásban, Membrántranszport konferencia 2015-absztrakt kötet, 2015 | | Lontay B, Bodoor K, Sipos A, Weitzel DH, Loiselle D, Safi R, Zheng D, Devente J, Hickner RC, McDonnell DP, Ribar T, Haystead TA: Pregnancy and Smoothelin-like Protein 1 (SMTNL1) Deletion Promote the Switching of Skeletal Muscle to a Glycolytic Phenotype in Human and Mice., J Biol Chem., 2015 | | Erdődi F, Bátori R, Bécsi B, Lontay B: The role of myosin phosphatase in the regulation of nitrogen-monoxide production and the barrier function of endothelial cells, Europhosphatase 2015: Phosphorylation switches and cellular homeostasis-EMBO abstract book, 2015 | | Judit Iván, Adrienn Sipos, István Tamás, Katalin Kovács,Viktor Dombrádi, Péter Bay, Beáta Lontay: The role of short-chain fatty acids in adipogenic differentiation of chorion-derived mesenchymal stem cells, Hungarian Molecular Life Sciences 2015, 2015 | | Sipos A., Horváth D., Darula Zs., Erdődi F., Lontay B.: Nuclear localization, function and regulation of myosin phosphatase, FASEB Protein phosphatases abstract book, 2014 | | Tamás I., Horváth, D., Sipos A., Bécsi B., Pál B., Kőszeghy Á., Darula Zs., Erdődi F., Lontay B.: Regulation of SNAP25 by protein phosphorylation., Annual Meeting of the Hungarian Biochemical Society abstract book, 2014 | | Sipos A., Horváth D., Darula Zs., Erdődi F., Lontay B.: Myosin phosphatase regulates gene expression via mediating arginine methylation in human hepatocarcinoma cells., Annual Meeting of the Hungarian Biochemical Society abstract book, 2014 | | Bécsi B, Dedinszki D, Gyémánt G, Máthé C, Vasas G, Lontay B, Erdődi F: Identification of protein phosphatase interacting proteins from normal and UVA-irradiated HaCaT cell lysates by surface plasmon resonance based binding technique using bi, J Photochem Photobiol B., 2014 | | Lontay B, Sipos A, Horváth D, Erdődi F, Haystead TA: A smoothelin-szerű-1 fehérje (SMTNL1), mint többfunkciós szabályozó elem szetroidhormon-függő hatásainak vizsgálata, A Magyar Biokémiai Egyesület Jelátviteli Szakosztályának absztraktfüzete, 2012 | | Horváth D., Sipos A., Darula Zs., Bécsi B., Tamás I, Lontay B: A miozin foszfatáz a SNAP25 fehérje defoszforilációjával szabályozza a neurotranszmitter-kibocsátást, Magyar Élettani Társaság Membrántudományi Szakosztályának absztrakt kötete, 2013 | | Horváth D, Sipos A, Tamás I, Lontay B: A miozin foszfatáz szerepe a neurotranszmitter-kibocsátásában, A Magyar Biokémiai Egyesület Jelátviteli Szakosztályának absztraktfüzete, 2012 | | Sipos A, Erdődi F, Lontay B: A miozin foszfatáz szerepe a humán hepatokarcinóma sejtek sejtmagi folyamataiban, A Magyar Biokémiai Egyesület Jelátviteli Szakosztályának absztraktfüzete, 2012 | | Ruzsnavszky O., Dienes B., Oláh T., Vincze J., Gáll T., Balogh E., Nagy G., Bátori R., Lontay B., Erdődi F., Csernoch L: Differential Effects of Phosphatase Inhibitors on the Calcium Homeostasis and Migration og HaCaT Keratinocytes, PLOS One, 2012 | | Dedinszki D., Sipos A., Bátori R., Kiss A., Erdődi F, Lontay B: A protein foszfatáz 1 szerepe a keratinociták UV érzékenységében, A Magyar Biokémiai Egyesület Jelátviteli Szakosztályénak absztrakt kötete, 2012 | | Bécsi B., Bátori R., Dedinszki D., Lontay B, Erdődi F: Protein foszfatázokkal kölcsönható fehérjék azonosítása sejtlizátumból Biacore kötődési technika alkalmazásával, Magyar Élettani Társasáh Membrántudományi Szakosztályának absztrakt kötete, 2013 | | Adrienn Sipos1, Dániel Horváth1, Zsuzsanna Darula2, Ferenc Erdődi1, Beáta Lontay1: Nuclear localization, function and regulation myosin phosphatase, Protein phosphatases in health and disease abstract book, 2013 | | D Horváth; A Sipos; B Bécsi, I. Tamás; B. Pál; Á Kőszeghy; Z Darula, F Erdődi, B Lontay;: Regulation of SNAP25 by protein phosphorylation, Protein phosphatases in Helath and Disease abstract book, 2013 | | Dedinszki, D., Sipos, A., Bátori, R., Kiss, A., Erdődi, F., Lontay, B.: The role of PP1 in UV sensitivity in keratinocyte cells, Protein phosphatases in health and Disease abstract book, 2013 | | Bécsi, B., Dedinszki, D., Lontay, B., Erdődi, F.: Identification of protein phosphatase interacting partners from cell lysates by surface plasmon resonance based binding techique using biotin-mycrocystin as capturing mol, Protein phosphatases in Helath and Disease abstract book, 2013 | | Sipos A., Horváth D., Darula Zs., Erdődi F., Lontay B.: Myosin phosphatase regulates gene expression via mediating arginine methylation in human hepatocarcinoma cells, Regulatory Circuits in Cell Motility, 2013 | | Horváth, D, Tamás I., Sipos A., Bécsi B., Pál B., Kőszeghy Á., Darula Zs., Erdődi F., Lontay B.: Regulation of SNAP25 by protein phosphorylation., FASEB Protein phosphatases abstract book, 2014 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
