 |
Role of the Galectin-9/TIM-3 pathway in the maintenance of immune-tolerance during pregnancy
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
104960 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Szereday, László |
| Title in Hungarian |
Galectin-9/TIM-3 útvonal szerepe a terhességi immuntolerancia kialakításában és patológiás terhességekben |
| Title in English |
Role of the Galectin-9/TIM-3 pathway in the maintenance of immune-tolerance during pregnancy |
| Keywords in Hungarian |
terhesség, tolereancia, galectin-9, TIM-3, pre-eclampsia, vetélés |
| Keywords in English |
pregnancy, tolerance, galectin-9, TIM-3, pre-eclampsia, abortion |
| Discipline |
| Obstetrics/Gynecology, reproductive medicine (Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Ortelius classification: Human fertility | | Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
Institute of Medical Microbiology and Immunology (University of Pécs) |
| Participants |
Barakonyi, Aliz
Farkas, Bálint
Halász, Melinda
Illés, Zsolt
Meggyes, Mátyás
Mikó, Éva
Palkovics, Tamás
Várnagy, Ákos
|
| Starting date |
2012-09-01 |
| Closing date |
2016-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
26.000 |
| FTE (full time equivalent) |
13.90 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A terhesség egy immunológiai rejtély, mivel a semi-allogén magzat zavartalanul fejlődik a terhesség ideje alatt. A terhesség sikeres kiviseléséhez szükséges az anyai immunválasz alkalmazkodása, de az anyai tolerancia mechanizmusokban bekövetkező változás akár infertilitáshoz vagy terhességi patológiás állapotokhoz is vezethet. A pre-eclampsia vagy immunológiai eredetű vetélés gyakoriak és mind az anyára, mind a magzatra nézve súlyos következményekkel járhatnak. Az elmúlt évek intenzív kutatásai ellenére nem sok előrelépés mutatkozik e betegségek korai felismerésének és megelőzésének területén. Számos publikáció hívja fel a figyelmet a TIM-3 és Galektin-9 molekulák immunológiai toleranciában betöltött szerepére és előzetes kísérleti adataink is arra utalnak, hogy a Gal-9/TIM-3 szabályozó útvonal fontos szerepet játszik az egészséges terhesség fenntartásában. Kimutattuk a Gal-9 molekula jelenlétét humán trophoblast sejteken és a TIM-3 receptor expresszióját detektáltuk deciduális limfociták felszínén. Feltételezzük, hogy jelenlétükkel fontos szerepet játszhatnak a fetomaternális határon kimutatott anyai immuntolerancia kialakításában és a lokálisan megváltozott Gal-9 és TIM-3 molekulák expressziója a Th1 lymphocyták aktiválásával egy fokozott gyulladásos válasz kialakításával hozzájárulhat az első trimeszterben jelentkező immunológiai eredetű vetélés, illetve a harmadik trimeszterben jelentkező pre-eclampsia kifejlődéséhez. Állatkísérletes modellek és humán vizsgálatok felhasználásával tervezett kísérleteink jelentősen hozzájárulhatnak a reproduktív immunológiai kutatásokhoz és olyan új molekulák szerepét azonosíthatjuk, melyek akár terápiás potenciállal is rendelkezhetnek.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Jelen pályázat célja a feto-maternalis tolerancia kialakításában részt vevő komplex immun-regulatorikus mechanizmusok felderítése, funkcionális jellemzése. Egészséges terhesség egérmodelljének segítségével arra keressük a választ, hogy a feto-maternális határon korábban általunk kimutatott Galektin-9 molekula expressziója hogyan befolyásolja a TIM-3 mediálta lokális immunológiai folyamatokat. In vitro kísérletekben terhes egerekből szeparált deciduális és perifériás limfociták funkcionális változásait (citokin termelés, citotoxicitás, apoptózis, trophoblaszt inváziójára gyakorolt hatás stb.) vizsgáljuk Galektin-9 és TIM-3 molekulákkal történő stimulációt követően. Kísérleteink új adatokkal szolgáltathatnak ezen molekulák terhességi toleranciában betöltött szerepükről. Arra a kérdésre is keressük a választ, hogy a Galektin-9 kezelés hogyan befolyásolja a Th1 immunválasz leszábályozását, és hogy további in vivo alkalmazása képes-e megakadályozni a magzati kilökődést. Habituális vetélés egérmodelljének felhasználásával vizsgáljuk, hogy a terhesség megszakadásában a Galektin-9 és TIM-3 molekulák expressziójának és/vagy szabályozásának megváltozása milyen módon játszhat szerepet. TIM-3 knockout egerek segítségével tudjuk pontosan meghatározni a Galektin-9/TIM-3 szabályozó útvonal terhességi immunregulációban betöltött szerepét. Állatkísérletek eredményeit is felhasználva folytatjuk humán kísérleteinket, melyek során behatóan kívánjuk vizsgálni e szabályozó folyamatok terhességi immuntoleranciában betöltött szerepét és zavarait patológiás körülmények között.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az immunológiai tolerancia mesterséges létrehozása és fenntartása az orvostudomány máig egy kívánatos és nehezen megvalósítható célja. Az anyai immuntolerancia természetes folyamat, komplex mechanizmusainak megismerésével lehetőségünk nyílhat olyan új terápiás stratégiák kidolgozására, melyekkel immunológiai toleranciát válthatunk ki immun-mediálta betegségekben (pl. autoimmunitás), sejt-, ill. szervtranszplantáció alkalmával és felhasználhatjuk az immunológiai háttérrel rendelkező terhességi komplikációk megelőzésében, mint pl. a pre-eclampsia vagy visszatérő vetélés és koraszülés. A TIM-3 és Galektin-9 molekulák expressziójának, interakciójának és funkciójának részletesebb megismerésével lehetőségünk nyílhat, hogy terápiás céllal beavatkozzunk e szabályozó útvonalak működésébe. Ismerve, hogy a Galectin-9/TIM-3 útvonal fontos szerepet tölt be az immunológiai tolerancia létrehozásában, a rekombináns Galektin-9 kezelés egy új terápiás lehetőséget jelenthet a terhességi patológiás állapotok kezelésében. Az anyai immuntolerancia fiziológiás viszonyainak pontosabb megismerésével szerzett új információk birtokában hasznos támpontokat szerezhetünk az érintett betegségek korai diagnózisa, ill. későbbi sikeres terápiájának kiválasztása céljából.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A terhesség egy immunológiai rejtély. Ismert, hogy az anyai szervezet számára a magzat idegen, hiszen felerészt az apai géneket örökölte, ennek ellenére a természet gondoskodott arról, hogy ne lökődjön ki. Terhesség alatt az anyai szervezetnél „immunológiai vakság” lép fel a magzat "idegenségével" szemben. A sorozatos vetélőknél viszont ez nem történik meg, s a terhesség az első harmadban megszakad, a magzat kilökődik, mint ahogy egy idegen szerv. Az egészséges terhesség során kialakuló „immunológiai vakság” pontos mechanizmusa még nem teljesen ismert. Korábbi kísérleteink során számos olyan szabályozó folyamat szerepét írtuk le, melyek szerepet játszanak az egészséges terhesség fennmaradásában. A jelen pályázatban tovább kutatjuk e szabályozó mechanizmusokat, figyelmünket összpontosítva olyan molekulák vizsgálatára, melyek feltehetően fontos szerepet töltenek be a sikeres terhesség kiviselésében. Állatkísérletes modellek felhasználásával és humán vizsgálatok elvégzésével kívánjuk a Galektin-9 és TIM-3 molekulák szerepét pontosítani. Arra a kérdésre keressük a választ, hogy e molekulák szerepet játszhatnak-e a vetélések és más kóros folyamatok létrehozásában. A terhes anya szervezetében létrejövő immunológiai változások pontosabb megismerésével kapott új információk birtokában hasznos támpontokat szerezhetünk az érintett betegségek korai diagnózisa, ill. későbbi sikeres terápiájának kiválasztása céljából.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Pregnancy is an immunological mystery, where the semi-allogeneic fetus is not rejected. Adaptation of the maternal immune response to accommodate the fetus is necessary for pregnancy success, and disturbances in maternal tolerance are implicated in infertility and reproductive pathologies. Pathologic conditions like pre-eclampsia or recurrent pregnancy loss are very common and could have serious consequences both for the fetus and for the mother. Extensive research has been going on in this topic during the past decade, but without any substantial improvement in the methods of prediction or prevention. Identification of Gal-9 as a ligand for TIM-3 has established the Gal-9/TIM-3 pathway as an important regulator of Th1 immunity and tolerance induction. Our preliminary results show that Gal-9/TIM-3 pathway could play a significant role in maintenance of healthy pregnancy. We hypothesize that the expression of Gal-9 by the trophoblast and of TIM-3 on decidual immune cells may contribute to the regulation of Th1 immunity and local tolerance induction. We suggest that Gal-9/TIM-3 pathway could play an important role in the immunoregulation during pregnancy and the altered Gal-9 and TIM-3 expression could result in an intense systemic inflammatory response, the activation of Th1 lymphocytes and type-1 bias in pre-eclampsia or during recurrent pregnancy loss. By performing animal experiments and human studies, our proposed project will be able to make significant advances in the field of reproductive immunology and we will be able to identify new molecules with possible therapeutic potential and provide important data about the mechanisms of feto-maternal tolerance.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Since there is limited available data about the role of Galectin-9/TIM-3 pathway in maternal tolerance we first plan to obtain data using animal studies. To investigate this complex regulatory mechanism in detail, we organized our experiments to be performed in three major steps starting from the phenotypic analysis of the participating components in healthy pregnancy followed by their functional tests and finally we are planning to investigate these mechanisms in pathologic situations. Our specific objectives are: 1) to explore the Gal-9/TIM-3 pathway in healthy pregnancy by determining the expression of Gal-9 or TIM-3 in different immune cells or trophoblast/decidual cells and to define whether Gal-9 and TIM-3 expression is associated with regulation of Th1 immunity and feto-maternal tolerance 2) to explore the mechanisms responsible for the altered TIM-3 expression by decidual cells, observed in our preliminary data 3) to investigate whether Galectin-9/TIM-3 interaction could lead to altered cytokine production, decreased cytotoxicity observed during healthy pregnancy. 4) to analyze the immunological effects of recombinant Gal-9 treatment on the downregulation of Th1 responses to be able to plan further experiments investigating the in vivo effects of such treatment in the prevention of fetal rejection. All of the data obtained by animal experiments will be extrapolated to human studies. Human studies will be used to investigate these regulatory mechanisms of immunological tolerance during healthy pregnancy and their dysfunction during those pregnancies with pathological conditions.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Here, we propose a complex approach to explore the regulator role of Gal-9/TIM-3 pathway during maternal tolerance. Our preliminary results indicate that Gal-9/TIM-3 pathway could play a significant role in maintenance of healthy pregnancy By performing animal experiments and human studies, this proposed project will be able to make significant advances in the field of reproductive immunology, provide important data about the mechanisms of feto-maternal tolerance and we will be able to identify new molecules with possible therapeutic potential. Clarification of the role of the interaction between Galectin-9 expressed by cells at the feto-maternal site and its receptor TIM-3, present on decidual effector lymphocytes is a key to furthering our knowledge on the mechanisms of maternal tolerance. Understanding the physiologic and pathologic mechanisms of maternal tolerance will improve the methods of prediction or prevention of those pregnancies with pathological conditions, like pre-eclampsia or recurrent pregnancy loss. Since induction and maintenance of immunologic tolerance in humans remain a desirable but elusive goal, it also has important implications for developing novel therapeutic strategies to induce immunological tolerance in immune-mediated diseases or during cell and organ transplantation. Since Galectin-9/TIM-3 pathway play an important role in the induction of immunological tolerance, we suppose that activation of the pathway by administration of recombinant Galectin-9 or by using blocking TIM-3 antibody might represent a novel therapeutic strategy for the treatment of pathological conditions during pregnancy. The proposed study could provide insight on the mechanism governing immune-tolerance in human pregnancy and aims to translate this knowledge into medical practice in the context of immune-mediated diseases (e.g. autoimmunity and asthma/allergy) and for cell and organ transplantation. The expected results would give us the opportunity to develop new therapeutic strategies for various immune mediated diseases.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Pregnancy is an immunological mystery. To most people, "tolerating a baby" means getting through sleepless nights, endless infections, teething and colds. But in reality a baby has to be "tolerated" by the mother’s immune system during pregnancy. In fact the process begins from the moment of conception because a developing baby is genetically distinct from the mother, and that means persuading the immune system not to attack what is effectively foreign tissue. To prevent fetal rejection, a system of tolerance must be present during pregnancy, unless the mother immune system will reject the developing child. Sadly, this is the cause of some spontaneous miscarriages, and it's also thought to be the cause of pre-eclampsia, a syndrome that affects 3-5% of women across the globe. Several explanations for such a maternal tolerance have been proposed and published earlier by our research team. In this proposal we plan to investigate a more complex so far unidentified regulatory mechanism. Several publication indicate the importance of Galectin-9/TIM-3 interactions in the induction of immunological tolerance and our preliminary results show that Galectin-9/TIM-3 pathway could plays a significant role in maintenance of healthy pregnancy. We suggest that performing animal experiments and human studies, our proposed research project will be able to make significant advances in the field of reproductive immunology and we will be able to identify molecules with possible therapeutic potential and provide important data on the subject of the so-called „immunological paradox of pregnancy”.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Par G, Szereday L, Berki T, Palinkas L, Halasz M, Miseta A, Hegedus G, Szekeres-Bartho J, Vincze A, Hunyady B, Par A.: Increased baseline proinflammatory cytokine production in chronic hepatitis C patients with rapid virological response to peginterferon plus ribavirin, PLoS One. 2013 Jul 9;8(7):e67770. doi: 10.1371, 2013 | | L. Szereday, M. Meggyes, M. Halasz, J. Szekeres-Bartho, A. Par, G. Par: Immunological changes in different patient populations with chronic hepatitis C virus infection, World J Gastroenterol. May 28, 2016; 22(20): 4848-4859, 2016 | | A. Lajko, M. Meggyes, B. Polgar, L. Szereday: The possible role of Galectin-9/TIM-3 pathway in Mifepristone induced medical abortion in mice, Submitted to Placenta, 2016 | | E. Miko, M. Meggyes, K. Doba, N. Farkas, B. Bogar, A. Barakonyi, L. Szereday, J. Szekeres-Bartho, E. Mezosi: Innate immune response in euthyroid and hypothyroid women with thyroid autoimmunity experiencing reproductive failure, Submitted to J Autoimmunity, 2016 | | Barakonyi A, Miko E, Szereday L, Polgar PD, Nemeth T, Szekeres-Bartho J, Engels GL.: Cell Death Mechanisms and Potentially Cytotoxic Natural Immune Cells in Human Pregnancies Complicated by Preeclampsia., Reprod Sci., 2013 | | Miko E, Meggyes M, Bogar B, Schmitz N, Barakonyi A, Varnagy A, Farkas B, Tamas P, Bodis J, Szekeres-Bartho J, Illes Zs, Szereday L.: Involvement of Galectin-9/TIM-3 pathway in the systemic inflammatory response in early-onset preeclampsia., Plos One, 2013 | | Meggyes M, Bogar B, Miko E, Barakonyi A, Varnagy A, Farkas B, Tamas P, Bodis J, Szekeres-Bartho J, Illes Zs, Szereday L.: Peripheral blood TIM-3 positive NK and CD8+ T cells throughout pregnancy., Am. J. Reprod Immunol P72. 2013; 69: p88., 2013 | | Fabian E, Szereday L, Horvath G, Toth G, Reglodi D, Kovacs K.: Angiogenic factors are influenced upon hyperosmotic stress by PACAP in retinal pigment epithelial cells., J. Mol. Neurosci., 2013 | | Horvath G, Brubel R, Halasz M, Barakonyi A, Reglodi D, Tamas A, Fabian E, Cohen M, Szereday L.: Investigation of the possible role of PACAP on human trophoblast functions., J. Mol. Neurosci., 2013 | | Matyas M, Miko E, Palkovics T, Bogar B, Barakonyi A, Szekeres J, Farkas B, Tamas P, Varnagy A, Bodis J, Illes Zs, Szereday L.: Investigating the Galectin-9/TIM-3 Pathway in Pre-Eclampsia., Congress of the Hungarian Society for Reproductive Immunology, Pécs, Hungary 12. December 2012, 2012 | | Matyas M, Palkovics T, Miko E, Bogar B, Barakonyi A, Szekeres J, Illes Zs, Farkas B, Tamas P, Varnagy A, Szereday L.: Galectin-9/TIM-3 útvonal szerepének vizsgálata preeclampsiában., A Magyar Immunológiai Társaság 41. Vándorgyűlése 2012. október 17-19., 2012 | | Meggyes M, Miko E, Farkas B, Illes Zs, Szereday L.: TIM-3/Galectin-9 interaction in pregnancy: The significance of peripheral blood TIM-3 positive NK and CD8+ T cells during pregnancy., Immune-related Pathologies: Understanding Leukocyte Signaling and Emerging therapies Mátraháza, Hungary 31. August - 3. September 2013, 2013 | | Meggyes M, Polgar B, Miko E, Farkas B, Szereday L.: TIM-3/Galectin-9 interaction during pregnancy., 2nd International Doctoral Workshop on Natural Sciences. Pécs, Hungary 11-12. September 2013, 2013 | | Barakonyi A, Miko E, Szereday L, Polgar PD, Nemeth T, Szekeres-Bartho J, Engels GL.: Cell Death Mechanisms and Potentially Cytotoxic Natural Immune Cells in Human Pregnancies Complicated by Preeclampsia., Reprod Sci., 2013 | | Miko E, Meggyes M, Bogar B, Schmitz N, Barakonyi A, Varnagy A, Farkas B, Tamas P, Bodis J, Szekeres-Bartho J, Illes Zs, Szereday L.: Involvement of Galectin-9/TIM-3 pathway in the systemic inflammatory response in early-onset preeclampsia., Plos One, 2013 | | Hatzipetros I, Gocze P, Koszegi T, Jaray A, Szereday L, Polgar B, Farkas N, Farkas B.: Investigating the clinical potential for 14-3-3 zeta protein to serve as a biomarker for epithelial ovarian cancer., J Ovarian Res. 2013 Nov 15;6(1):79., 2013 | | Meggyes M, Miko E, Polgar B, Bogar B, Farkas B, Illes Z, Szereday L.: Peripheral blood TIM-3 positive NK and CD8+ T cells throughout pregnancy: TIM-3/galectin-9 interaction and its possible role during pregnancy., PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e92371., 2014 | | Horvath G, Reglodi D, Brubel R, Halasz M, Barakonyi A, Tamas A, Fabian E, Opper B, Toth G, Cohen M, Szereday L.: Investigation of the Possible Functions of PACAP in Human Trophoblast Cells., J Mol Neurosci. 2014 May 30. [Epub ahead of print], 2014 | | Meggyes M, Miko M, Polgar B, Bogar B, Farkas B, Illes Z, Szekeres-Bartho J, Szereday L.: Cytokine production by peripheral blood TIM-3 positive and NK and CD8+ T cells during pregnancy., 2014 Journal of Reproductive Immunology 101–102; p43., 2014 | | Szereday L, Meggyes M Bogar B, Miko M, Barakonyi A, Varnagy A, Farkas B, Tamas P, Bodis J, Szekeres-Bartho J, Illes Z.: Involvement of Galectin-9/TIM-3 pathway in normal pregnancy and in early-onset preeclampsia., 2014 Journal of Reproductive Immunology 101–102; p21-22., 2014 | | Bogar B, Mezosi E, Szereday L, Meggyes M, Barakonyi M, Szekeres-Bartho J, Miko E.: Examination of peripheral blood lymphocytes in thyroid autoantibody-positive women with infertility or pregnancy loss., 2014 Journal of Reproductive Immunology 101–102; p40., 2014 | | Meggyes M, Miko E, Polgar B, Farkas B, Illes Zs, Szereday L.: Perifériás vér TIM-3+ NK és CD8 T sejtjeinek vizsgálata az egészséges terhesség különböző szakaszaiban és nem terhes mintákban., A Magyar Immunológiai Társaság 41. Vándorgyűlése 2013. október 16-18. Pécs, 2013 | | Meggyes M, Lajko A, Palkovics T, Totsimon A, Illes Z, Szereday L, Miko E.: Feto-maternal immune regulation by TIM-3/galectin-9 pathway and PD-1 molecule in mice at day 14.5 of pregnancy., Placenta, 2015 | | Meggyes Mátyás: TIM-3 és Galectin-9 molekulák vizsgálata egészséges és pathológiás terhes, valamint infertilis nőknél, PTE ÁOK, PhD thesis, 2015 | | Lajko A, Meggyes M1, Totsimon A, Szanto J, Miko E, Szereday L.: The possible role of Galectin-9/TIM-3 pathway in fetomaternal tolerance in pregnant mice., 4th European Congress of Immunology September 6-9. 2015. Vienna, Austria (PC.02.08), 2015 | | Matyas Meggyes, Eva Miko, Beata Polgar, Adrienn Lajko, Julia Szekeres-Bartho, Laszlo Szereday.: TIM-3/Galectin-9 in normal pregnancy and in early-onset preeclampsia., A Magyar Immunológiai Társaság 43. Vándorgyűlése 2014. október 15-17. Velence, 2014 | | Lajko A, Meggyes M, Totsimon A, Szanto J, Miko E, Szereday L.: Investigating Galectin-9 molecule expression by peripheral and decidual mononuclear cells in pregnant mice., Doktoranduszok Országos Szövetsége TAVASZI SZÉL konferencia. 2015. április. 10-12. Eger, 2015 | | Gabriella Horvath, Jozsef Nemeth, Reka Brubel, Balazs Opper, Miklos Koppan, AndreaTamas, Laszlo Szereday, Dora Reglodi: Occurrence and Functions of PACAP in the Placenta, Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide — PACAP, 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
