 |
The structural adaptation of thymosin beta-4 to its interacting partners
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
105049 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Tantos, Ágnes |
| Title in Hungarian |
A thymosin beta-4 szerkezeti adaptációja különböző partnereihez |
| Title in English |
The structural adaptation of thymosin beta-4 to its interacting partners |
| Keywords in Hungarian |
Rendezetlen fehérje, thymosin beta 4, fuzzy komplex, szerkezeti adaptáció, moonlighting |
| Keywords in English |
Disordered protein, thymosin beta 4, fuzzy complex, structural adaptation, moonlighting |
| Discipline |
| Structural biology (crystallography and EM) (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % |
|
| Panel |
Molecular and Structural Biology and Biochemistry |
| Department or equivalent |
Institute of Molecular Life Sciences (Research Center of Natural Sciences) |
| Starting date |
2012-09-01 |
| Closing date |
2015-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
24.714 |
| FTE (full time equivalent) |
2.40 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A rendezetlen fehérjék funkcionális és szerkezeti adaptabilitásának mélyebb megértése érdekében végzünk vizsgálatokat a thymosin beta- 4 modellfehérjén, melynek moonlighting funkciója ismert az irodalomból. Ez a fő funkcióját tekintve aktin kötő fehérje számos más biológiai funkcióval is rendelkezik, melyek közül kiemelkedik a sejtregenerációra, sejtvándorlásra és gyulladásos folyamatokra gyakorolt hatása. Ezekben a folyamatokban más-más partnerrel lép kapcsolatba, ám a komplexek mélyreható biokémiai, biofizikai és szerkezeti jellemzése még nem történt meg. A pályázat célkitűzései a thymosin beta-4 fehérje különböző partnerekkel kialakított komplexeinek jellemzése in vitro és in vivo, valamint a fehérje sejtélettani folyamatokban betöltött szerepének pontosabb megismerése irányított mutációkon keresztül.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás alapvető célja, hogy egy modell fehérje vizsgálatán keresztül feltárjuk, milyen molekuláris mechanizmusok húzódnak meg a rendezetlen fehérjék funkcionális promiszkuitása mögött. Kiinduló hipotézünk, hogy egy rendezetlen fehérje képes a partneréhez való kötődéskor eltérő módon feltekeredni, ezáltal különböző feladatokat végrehajtani. Ez az elmélet gyakran felmerül, amikor a rendezetlen fehérjék szerkezeti adaptabilitásáról, funkcionális promiszkuitásáról esik szó, azonban kísérleti úton még nem sikerült hitelt érdemlően igazolni. Eredményeink tükrében választ kaphatunk arra, hogyan képes egy rendezetlen fehérje más-más kötő partnerrel eltérő szerkezetek kialakítására, ezek milyen biológiai jelentőséggel bírnak, valamint hogy ennek tükrében milyen lehetőségek adódnak egy szerteágazó aktivitással rendelkező rendezetlen fehérje funkcióinak szabályozására.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A thymosin beta 4 egy olyan rendezetlen fehérje, melynek kimutatták a szívizom sejtek regenerációjára kifejtett pozitív hatását. Azonban nem csupán a szívizom sejtek regenerálódását serkenti, általános gyulladáscsökkentő, sejtregeneráló, anti-apoptotikus hatását is leírták. Kedvező hatásainak ismeretében gyógyszerészeti felhasználására is történnek kísérletek. Mindazonáltal szerteágazó hatásainak biokémiai háttere még nem eléggé tisztázott, és mivel több olyan eredmény is napvilágot látott, melyek szerint bizonyos rákos megbetegedések kialakulásában is szerepe lehet, hatásmechanizmusának pontos megismerése igen fontos, mielőtt gyógyászati felhasználása széles körben megkezdődhet. Lényeges tényező, hogy a különböző funkciói kifejtéséhez pontosan milyen partnerekkel lép kapcsolatba, és milyen tényezők befolyásolják az egyes interakciók kialakulását. A jelenleg hozzáférhető eredmények csak az eredeti kötő partnerével, a G-aktinnal kialakított szerkezetéről adnak részletes tájékoztatást, ám ezen a fehérjén kívül még számos partnerét ismerjük, melyekkel kialakított kölcsönhatásai más-más sejtélettani jelenségre bírnak hatással. Amennyiben munkánk eredményeképpen jellemezni tudjuk, hogy a különböző partnerekkel milyen módon, és mely régiókon keresztül létesít kapcsolatot a TB4, akkor az egyes specifikus régiók módosítása révén befolyásolhatjuk a hatását, és elkerülhetjük az alkalmazása során esetleg felmerülő nemkívánatos mellékhatásait.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Eddigi felfogásunk szerint minden fehérjének rendelkeznie kell egy jól meghatározott szerkezettel ahhoz, hogy élettani szerepét betölthesse. A legfrissebb kutatási eredmények azonban igazolták, hogy a fehérjék jelentős hányada nem rendelkezik ilyen térbeli szerkezettel, hanem inkább hasonlít egy laza gombolyagra. Ezek a rendezetlen fehérjék gyakoriak a génműködést és sejtciklust szabályozó fehérjék csoportjaiban, hibás működésük pedig súlyos betegségek kialakulásához vezethet (különböző rák-, neurodegeneratív- és prion betegségek), ezért biokémiájuk megismerése alapvető fontosságú, nem csak elméleti, hanem gyakorlati szempontból is. A rendezetlen fehérjék egyik ismert tulajdonsága, hogy többféle más fehérjével is képesek kölcsönhatások kialakítására, így több, egymástól nagyban különböző funkció ellátására. Ezt nevezik funkcionális promiszkuitásnak, melynek szerkezeti, biokémiai háttere még nem pontosan ismert. Ennek a folyamatnak az alaposabb megértését tűztem ki célul egy rendezetlen fehérje vizsgálatán keresztül. A thymosin beta 4 egy olyan fehérje, melynek szívizomsejt regeneráló, gyulladáscsökkentő és sejtvédő hatása is ismert, ugyanakkor néhány ráktípusban mint az áttétel valószínűségét növelő tényező játszik szerepet. Sejtélettani folyamatokban többféle partnerrel is leírták kötődését, ám ezeknek a kölcsönhatásoknak a pontos biokémiája nem ismert. Munkám célja az, hogy a thymosin beta 4 különböző partnerekkel kialakított kölcsönhatásainak biokémiai, biofizikai és szerkezeti jellemzésével jobban megérthessük ennek a fehérjének a viselkedését, valamint hogy általános következtetéseket tudjunk levonni a rendezetlen fehérjék funkcionális promiszkuitására vonatkozóan.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
I plan to conduct studies for the deeper understanding of the functional and structural adaptability of disordered proteins (IDPs) using a model protein, thymosin beta-4, which is known to possess multiple functions, that is a moonlighting protein. Apart from its main function as an actin sequestering molecule, other biological functions has been linked to this protein, most importantly in cell regeneration, cell mobility and inflammatory processes. Its interactions with many different partner has been described in various cell physiological processes, but the precise biochemistry of these interactions is not yet understood. My goal is to gain a deeper insight into the forming of the different complexes of TB4 and its partners in vivo and in vitro and also to reach a deeper understanding of the cellular functions of TB4 through mutagenesis studies.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The basic goal of the research is to unravel the molecular mechanisms behind the functional promiscuity of IDPs through the study of a model protein, thymosin beta-4 (TB4). The starting hypothesis is that a disordered protein is capable of adapting its bound structure to its native partner, and thus fulfilling different functions. This is a frequent notion on the score of the structura adaptability and functional promiscuity of disordered proteins, but there is a lack in experimental proof verifying its pertinence. The results of this work may explain how a disordered protein can adopt different structures upon binding to different partners with diverse biological outcomes and thus what regulatory processes may be involved in modifying its functions.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Thymosin beta 4 (TB4) is an intrinsically disordered protein (IDP), whose positive effect on cardiac cell repair has been shown in an earlier study. Apart from this effect, anti-inflammatory, anti-apoptotic effects has also been linked to this protein, along with promoting cell regeneration. Due to its beneficial effects, there are attempts toward its medical application. Nevertheless, the precise biochemical background of its diversified functions is not characterized well enough and since it has also been implicated in certain types of tumors, the better understanding of its actions is of high importance before its widespread medical application can be started. It is important to clarify the nature of interactions needed to fulfill the different functions and also to explore the factors affecting the formation of each complex. Thus far, the structure of the bound TB4 is only known with its original partner, G-actin, but through the interaction with its other partners, TB4 is involved in many other cellular processes, and little is known of the biochemical and biophysical characteristics of these interactions. By describing the exact regions and modes through which TB4 forms complexes with its partners, we will be able to influence these interactions by modifying the specific regions or amino acids, thus preventing unwanted side-effects during its medical applications.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
So far our view on proteins has been that a protein needs a well-defined three dimensional structure in order to be able to fulfill a function. However, recent scientific results proved that a large proportion of proteins does not possess such a rigid structure, but functions in an unfolded state. These so called intrinsically disordered proteins (IDPs) are frequent in protein classes involved in transcription and cell cycle regulation, and their erroneous behavior may cause severe illnesses (different tumor types, neurodegenerative and prion illnesses), so understanding their biochemistry is of elemental importance, not only for theoretical, but also for practical considerations. One of the characteristic of IDPs is the capability to bind to many other partners, thus achieving many different and highly diverse functions. This phenomenon is known as functional promiscuity, whose structural background is not precisely known. My goal is to understand this process through the study of a disordered protein. Thymosin beta 4 (TB4) is a protein that is known for its beneficial effect on cardiac cell repair, its anti-inflammatory and anti-apoptotic effect, but also is implicated in a number of different tumor types. Many binding partners of TB4 has been described in different cell biological processes, but the biochemical background of these interactions remains to be elucidated. The goal of my proposal is to gain a deeper insight into the mode of action of TB4 through the biochemical, biophysical and structural characterization of the complexes with its different binding partners, and also to be able to find a general model for the functional promiscuity of the iDPs in general.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
