The role of pancreatic ductal secretion in the pathogenesis of acute pancreatitis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
105758
Type NF
Principal investigator ifj Rakonczay, Zoltán
Title in Hungarian A hasnyálmirigy duktális szekréció szerepe az akut hasnyálmirigy-gyulladás patogenezisében
Title in English The role of pancreatic ductal secretion in the pathogenesis of acute pancreatitis
Keywords in Hungarian hasnyálmirigy, duktális szekréció, akut hasnyálmirigy-gyulladás
Keywords in English pancreas, ductal secretion, acute pancreatitis
Discipline
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Department of Pathophysiology (University of Szeged)
Participants Balla, Zsolt
Hritz, István
Iványi, Béla
Kui, Balázs
Pallagi, Petra
Takács, Tamás
Starting date 2012-09-01
Closing date 2015-11-30
Funding (in million HUF) 39.844
FTE (full time equivalent) 9.92
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A pancreas duktális bikarbonát és folyadék szekréció pontos mechanizmusa igen ellentmondásos. A cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) és a SLC26A6 (PAT1) anion cserélő viszont mindenképpen kulcs szerepet játszik a szekrécióban. A CFTR-hoz kötődő NHE3 regulátor faktor 1 (NHERF-1) vázfehérje befolyásolja a CFTR lokalizációját, aktivációját és a PAT1-gyel való interakcióját. Az előkísérletes eredményeink szerint a NHERF-1, illetve PAT1 knock-out egerek bikarbonát és folyadék szekréciója szignifikánsan kisebb a vad-típusú egerekhez képest.
Újabb tanulmányok felvetették azt is, hogy a pancreas duktális sejtek olyan patofiziológiás folyamatokban is szerepet játszanak, mint pl. az akut pancreatitis. Mi több a duktális szekréció egy védekező mechanizmus lehet az akut pancreatitist kiváltó toxikus faktorokkal szemben. Hipotézisünk szerint a pancreas duktális sejteknek védő hatása van az akut pancreatitis kialakulásával szemben. Éppen ezért a fő célunk az, hogy karakterizáljuk a NHERF-1 és PAT1 pancreas szekrécióban betöltött szerepét élettani és kórélettani körülmények közt. A hipotézisünk bizonyítására különféle akut nekrotizáló pancreatitist fogunk kiváltani NHERF-1 vagy PAT1 knock-out egerekben és vizsgáljuk azok súlyosságát. Eredményeink fontos információt fognak nyújtani a pancreas duktális szekréció szabályozásáról. Vizsgálataink új terápiás célpontok (duktális szekréció) lehetőségét is felvethetik.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Újabb tanulmányok felvetették, hogy a pancreas duktális sejtek olyan patofiziológiás folyamatokban is szerepet játszanak, mint pl. az akut pancreatitis. Mi több a duktális szekréció egy védekező mechanizmus lehet az akut pancreatitist kiváltó toxikus faktorokkal szemben. Hipotézisünk szerint a pancreas duktális sejteknek védő hatása van az akut pancreatitis kialakulásával szemben. Éppen ezért a fő célunk az, hogy karakterizáljuk a NHERF-1 és PAT1 pancreas szekrécióban betöltött szerepét élettani és kórélettani körülmények közt. A hipotézisünk bizonyítására különféle akut nekrotizáló pancreatitist fogunk kiváltani NHERF-1 vagy PAT1 knock-out egerekben és vizsgáljuk azok súlyosságát.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Eredményeink fontos információt fognak nyújtani a pancreas duktális szekréció élettani szabályozásáról és kórélettani szerepéről. Vizsgálataink új terápiás célpontok (duktális szekréció) lehetőségét is felvethetik.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A hasnyálmirigy bikarbonát és folyadék kiválasztásáért a vezetéksejtek a felelősek. A kiválasztás pontos mechanizmusa azonban nem teljesen ismert. Két transzporter fehérjének (CFTR és PAT1) viszont mindenképpen kulcs szerepet játszik ebben a folyamatban. A CFTR-hoz kötődő NHERF-1 vázfehérje felelős a CFTR sejtmembránban tartásáért, illetve a működéséért. Az előkísérletes eredményeink szerint a NHERF-1, illetve PAT1 génkiütött egerek bikarbonát és folyadék kiválasztása kisebb a normális egerekhez képest.
Újabb tanulmányok felvetették azt is, hogy a hasnyálmirigy vezetéksejtek olyan fontos kórfolyamatokban is részt vesznek, mint pl. a heveny hasnyálmirigygyulladás. Mi több a vezetéksejtek folyadékkiválasztása egy védekező mechanizmus lehet a heveny hasnyálmirigygyulladást kiváltó tényezőkkel szemben. Feltételezésünk szerint a hasnyálmirigy vezetéksejteknek védő hatása van a heveny hasnyálmirigygyulladás kialakulásával szemben. Éppen ezért a fő célunk az, hogy jellemezzük a NHERF-1 és PAT1 szerepét élettani és kórélettani körülmények közt. A hipotézisünk bizonyítására különféle típusú heveny hasnyálmirigygyulladást fogunk kiváltani NHERF-1 vagy PAT1 génkiütött egerekben és vizsgáljuk azok súlyosságát. Eredményeink fontos információt fognak nyújtani a hasnyálmirigy folyadék kiválasztásának szabályozásáról. Vizsgálataink egy új terápiás célpontok lehetőségét is felvethetik.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The exact mechanism of pancreatic ductal bicarbonate and fluid secretion is rather controversial. Two key transporters are definitely involved in secretion are cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and SLC26A6 (PAT1) anion exchangers. Binding of CFTR to the NHE3 regulatory factor 1 (NHERF-1) scaffolding protein has been shown to affect its localization, activation and interaction with PAT1. According to our preliminary experiments, both the bicarbonate and fluid secretion of NHERF-1 or PAT1 knock-out mice is deficient compared to their wild-type littermates.
Some recent studies have suggested that pancreatic ductal cells may also be important in pathophysiological conditions such as acute pancreatitis. In fact, they may represent a defence mechanism against toxic factors that can induce pancreatitis. Our hypothesis is that pancreatic ductal cells have beneficial effects in protecting against the development of acute pancreatitis. Therefore, the main aims of the project are to characterize the physiological and pathophysiological roles of NHERF-1 and PAT1 in pancreatic ductal secretion. In order to prove our hypothesis, we will induce different types of acute necrotizing pancreatitis in wild-type and NHERF-1 or PAT1 knock-out mice and will determine disease severity. The results obtained from this study are important as they will provide new information about understanding the regulation of pancreatic ductal secretion. Furthermore, we may eventually open up new therapeutic possibilities (that is ductal secretion) in acute pancreatitis.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Some recent studies have suggested that pancreatic ductal cells may also be important in pathophysiological conditions such as acute pancreatitis. In fact, they may represent a defence mechanism against toxic factors that can induce pancreatitis. Our hypothesis is that pancreatic ductal cells have beneficial effects in protecting against the development of acute pancreatitis. Therefore, the main aims of the project are to characterize the physiological and pathophysiological roles of NHERF-1 and PAT1 in pancreatic ductal secretion. In order to prove our hypothesis, we will induce different types of acute necrotizing pancreatitis in wild-type and NHERF-1 or PAT1 knock-out mice and will determine disease severity.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The results obtained from this study are important as they will provide new information about understanding the physiology of pancreatic ductal secretion and its pathophysiological relevance. Furthermore, we may eventually open up new therapeutic possibilities (that is ductal secretion) in acute pancreatitis.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The exact mechanism of pancreatic ductal bicarbonate and fluid secretion is rather controversial. Two key transporters (CFTR and PAT1) are definitely involved in secretion. Binding of CFTR to the NHERF-1 scaffolding protein has been shown to affect its localization, activation and interaction with PAT1. According to our preliminary experiments, both the bicarbonate and fluid secretion of NHERF-1 or PAT1 gene-deficient mice is reduced compared to control littermates.
Some recent studies have suggested that pancreatic ductal cells may also be important in disease conditions such as acute pancreatitis. In fact, they may represent a defence mechanism against toxic factors that can induce pancreatitis. Our hypothesis is that pancreatic ductal cells have beneficial effects in protecting against the development of acute pancreatitis. Therefore, the main aims of the project are to characterize the physiological and pathophysiological roles of NHERF-1 and PAT1 in pancreatic ductal secretion. In order to prove our hypothesis, we will induce different types of acute necrotizing pancreatitis in wild-type and NHERF-1 or PAT1 knock-out mice and will determine disease severity. The results obtained from this study are important as they will provide new information about understanding the regulation of pancreatic ductal secretion. Furthermore, we may eventually open up new therapeutic possibilities in acute pancreatitis.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Jelen projektben a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor Cl- csatorna (CFTR), a NHE3 regulátor faktor 1 (NHERF-1) vázfehérje és a SLC26A6 (PAT-1) anion cserélő szerepét vizsgáltuk a pankreász duktális bikarbonát és folyadék szekrécióban élettani és kórélettani körülmények között. Az NHERF-1 markánsan befolyásolta az apikális CFTR kifejeződését pankreász duktális sejtekben. A NHERF-1 génkiütött egerek duktális bikarbonát és folyadék szekréciója szignifikánsan kisebb volt a vad-típusú egerekhez képest, ugyanakkor az in vitro előkísérleti eredményeinkkel ellentétben a PAT-1 expresszió nem változtatta meg a pankreász szekréció mértékét altatott egerekben. Újabb tanulmányok, beleértve a sajátjainkat, felvetették, hogy a pankreász duktális sejteknek az akut pankreátitisz patogenezisében is fontos szerepük lehet. Kísérleteinkben kimutattuk, hogy a csökkent duktális bikarbonát és folyadék szekréció fokozza az akut nekrotizáló pankreátitisz súlyosságát. Mi több, az alkohol pankreátitiszt kiváltó hatása részben a duktális CFTR expresszió és funkció csökkentésén keresztül valósulhat meg. Összességében úgy tűnik, hogy a pankreász duktális szekréció egy védekező mechanizmus lehet az akut pankreátitiszt kiváltó faktorokkal szemben.
Results in English
In this project we investigated the role of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Cl- channel (CFTR), NHE3 regulatory factor 1 (NHERF-1) and SLC26A6 (PAT-1) anion exchangers in pancreatic ductal bicarbonate and fluid secretion under physiological and pathophysiological conditions. NHERF-1 scaffolding protein was shown to affect the localization of CFTR on the apical membrane of pancreatic duct cells. Ductal bicarbonate and fluid secretion of NHERF-1 knock-out mice was deficient compared to their wild-type littermates. Unfortunately, we could not confirm the results of our preliminary in vitro experiments, PAT-1 expression did not influence the degree of pancreatic secretion in anesthetized mice. Some recent studies including ours have suggested that pancreatic ductal cells may also be important in the pathogenesis of acute pancreatitis. In fact, reduced bicarbonate and fluid secretion increased the severity of acute necrotizing pancreatitis. Moreover, the pancreatitis inducing effect of ethanol may be partly due to the decreased ductal expression and function of CFTR. Overall, it seems that pancreatic ductal secretion may have beneficial effects in protecting against the development of acute pancreatitis.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=105758
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kui B, Balla Z, Vasas B, Végh ET, Pallagi P, Kormányos ES, Venglovecz V, Iványi B, Takács T, Hegyi P, Rakonczay Z Jr: New insights into the methodology of L-arginine-induced acute pancreatitis, PLOS ONE 10:e0117588, 2015
Hegyi P, Rakonczay Z Jr: The role of pancreatic ducts in the pathogenesis of acute pancreatitis, Pancreatology 15(4 Suppl):S13-7, 2015
Pallagi P, Hegyi P, Rakonczay Z Jr: The physiology and pathophysiology of pancreatic ductal secretion: the background for clinicians, Pancreas 44:1211-1233, 2015
Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Gray MA, Hegyi P: Potassium channels in pancreatic duct epithelial cells: their role, function and pathophysiological relevance, Pflugers Arch Eur J Phys 46: 625-640, 2015
Maléth J, Balla Z, Kui B, Balázs A, Katona M, Judák L, Németh I, Pallagi P, Kemény LV, Rakonczay Z Jr, Venglovecz V, Földesi I, Pető Z, Somorácz Á, Borka K, Perdomo D, Lukacs GL, Gray MA, Monterisi S, Zaccolo M, Sendler M, Mayerle J, Kühn JP, Lerch MM, Sahin-Tóth M, Hegyi P: Alcohol disrupts levels and function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator to promote development of pancreatitis, Gastroenterology 148:427-439.e16, 2015
Balázs A, Ruffert C, Hegyi E, Hritz I, Czakó L, Takács T, Szepes Z, Németh BC, Gervain J, Izbéki F, Halász A, Kelemen D, Szmola R, Novák J, Crai S, Illés A, Vincze Á, Molnár Z, Varga M, Bod B, Farkas G Jr., Sümegi J, Szepes A, Dubravcsik Z, Lásztity N, Párniczky A, Hamvas J, Andorka C, Veres G, Szentkereszty Z, Rakonczay Z Jr., Maléth J, Sahin-Tóth M, Rosendahl J, Hegyi P, the Hungarian Pancreatic Study Group: Genetic analysis of the bicarbonate secreting anion exchanger SLC26A6 in chronic pancreatitis, Pancreatology 15:508–513, 2015
Takács T, Rosztóczy A, Maléth J, Rakonczay Z Jr, Hegyi P: Intraductal acidosis in acute biliary pancreatitis, Pancreatology 13: 333-5, 2013
Rakonczay Z Jr, Vág J, Földes A, Nagy K, Nagy Á, Hegyi P, Varga G: Chronic inflammation in the pancreas and salivary glands - lessons from similarities and differences in pathophysiology and treatment modalities, Curr Pharm Des EPub, 2013
Kemény LV, Schnúr A, Czepán M, Rakonczay Z Jr, Gál E, Lonovics J, Lázár G, Simonka Z, Venglovecz V, Maléth J, Judák J, Németh IB, Szabó K, Almássy J, Virág L, Geisz A, Tiszlavicz L, Yule DI, Wittmann T, Varró A, Hegyi P: Na+/Ca2+ exchangers regulate the migration and proliferation of human gastric myofibroblasts, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol EPub, 2013
Maléth J, Rakonczay Z Jr, Venglovecz V, Dolman NJ, Hegyi P: Central role of mitochondrial injury in the pathogenesis of acute pancreatitis, Acta Physiol 207:226-35, 2013
Judák L, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Maléth J, Gray MA, Venglovecz V: Ethanol and its non-oxidative metabolites profoundly inhibit CFTR function in pancreatic epithelial cells which is prevented by ATP supplementation, Pflugers Arch Eur J Phys EPub, 2013
Hegyi P, Perides G, Steer ML, Rakonczay Z Jr: Commonly employed rodent models of experimental acute pancreatitis: Their strengths and weaknesses, relevance to human disease, selection, and appropriate use, The Pancreapedia: Exocrine Pancreas Knowledge Base DOI: 10.3998/panc.2013.4, 2013
Pallagi P, Balla Zs, Singh AK, Iványi B, Riederer B, Jármay K, Venglovecz V, Maléth J, Hegyi P, Seidler U, Rakonczay Z Jr: NHERF-1 is involved in pancreatic ductal fluid and HCO3− secretion and influences the severity of acute pancreatitis in mice, Pancreatology 13(3):S5-6, 2013
Kemény LV, Schnúr A, Czepán M, Rakonczay Z Jr, Gál E, Lonovics J, Lázár G, Simonka Z, Venglovecz V, Maléth J, Judák J, Németh IB, Szabó K, Almássy J, Virág L, Geisz A, Tiszlavicz L, Yule DI, Wittmann T, Varró A, Hegyi P: Na+/Ca2+ exchangers regulate the migration and proliferation of human gastric myofibroblasts, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 305:G552-G563, 2013
Judák L, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Maléth J, Gray MA, Venglovecz V: Ethanol and its non-oxidative metabolites profoundly inhibit CFTR function in pancreatic epithelial cells which is prevented by ATP supplementation, Pflugers Arch Eur J Phys 466:549-62, 2014
Pallagi P, Balla Z, Singh AK, Dósa S, Iványi B, Kukor Z, Tóth A, Riederer B, Liu YJ, Engelhardt R, Jármay K, Szabó A, Janovszky Á, Perides G, Venglovecz V, Maléth J, Wittmann T, Takács T, Gray MA, Gácser A, Hegyi P, Seidler U, Rakonczay Z Jr: The role of pancreatic ductal secretion in protection against acute pancreatitis in mice, Crit Care Med 42:e177-88, 2014
Kui B, Balla Z, Végh ET, Pallagi P, Venglovecz V, Iványi B, Takács T, Hegyi P, Rakonczay Z Jr: Recent advances in the investigation of pancreatic inflammation induced by large doses of basic amino acids in rodents, Lab Invest 94:138-49, 2014
Katona M, Vizvári E, Németh L, Facskó A, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Hegyi P, Tóth-Molnár E: Experimental evidence of fluid secretion of rabbit lacrimal gland duct epithelium, Invest Ophthalmol Vis Sci 55:4360-7, 2014
Witt H, Beer S, Rosendahl J, Chen JM, Chandak GR, Masamune A, Bence M, Szmola R, Oracz G, Macek M Jr, Bhatia E, Steigenberger S, Lasher D, Bühler F, Delaporte C, Tebbing J, Ludwig M, Pilsak C, Saum K, Bugert P, Masson E, Paliwal S, Bhaskar S, Sobczynska-Tomaszewska A, Bak D, Balascak I, Choudhuri G, Reddy DN, Rao GV, Thomas V, Kume K, Nakano E, Kakuta Y, Shimosegawa T, Durko L, Szabó A, Schnúr A, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Pfützer R, Schneider A, Groneberg DA, Braun M, Schmidt H, Witt U, Friess H, Algül H, Landt O, Schuelke M, Krüger R, Wiedenmann B, Schmidt F, Zimmer KP, Kovacs P, Stumvoll M, Blüher M, Müller T, Janecke A, Teich N, Grützmann R, Schulz HU, Mössner J, Keim V, Löhr M, Férec C, Sahin-Tóth M: Variants in CPA1 are strongly associated with early-onset chronic pancreatitis, Nat Genet 45:1216-20, 2013
Onody P, Stangl R, Fulop A, Rosero O, Garbaisz D, Turoczi Zs, Lotz G, Rakonczay Z Jr, Balla Zs, Hegedus V, Harsanyi L, Szijarto A: Levosimendan: a cardiovascular drug to prevent liver ischemia-reperfusion injury?, PLOS ONE 8:e73758, 2013
Hegyi P, Perides G, Steer ML, Rakonczay Z Jr: Commonly employed rodent models of experimental acute pancreatitis: Their strengths and weaknesses, relevance to human disease, selection, and appropriate use, The Pancreapedia: Exocrine Pancreas Knowledge Base DOI: 10.3998/panc.2013.4, 2013




 

Events of the project

  
2018-02-12 10:08:05
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Belgyógyászati Klinika I. sz. (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Kórélettani Intézet (Szegedi Tudományegyetem).
2014-04-08 15:08:46
Résztvevők változása



Back »