Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)
100 %
Ortelius classification: Organic chemistry
Panel
Natural Sciences Committee Chairs
Department or equivalent
Department of Organic Chemistry (University of Debrecen)
Starting date
2012-09-01
Closing date
2015-08-31
Funding (in million HUF)
7.984
FTE (full time equivalent)
2.10
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A természetben előforduló oxigén tartalmú heterociklusok, például a flavonok, kumarinok és kromonok gyakran tartalmaznak szénhidrátokat az aglikon molekulaváz különböző pontjain. A C-glikozilflavonoidok változatos biológiai hatásokat (vírusölő, antibakteriális, gyulladáscsökkentő, vérnyomáscsökkentő tulajdonság) mutatnak. Ezeknél a szénhidrát egység direkt módon a heterociklusos vázhoz kapcsolódik. Kutatásunk során vizsgálni kívánjuk a C-C kötés kialakítására alkalmas palládium-katalizált eljárások (elsődlegesen Heck reakció) alkalmazhatóságát a különböző hosszúságú kötőelemmel rendelkező C-glikozilezett O-heterociklusok előállítására. Kitüntetett módon a bróm- és jód- (esetlegesen trifliloxi)-flavonok, -kromonok kapcsolási reakciót tanulmányozzuk, melyek során különböző védett, alkenil oldalláncot tartalmazó pentóz és hexóz származékokat alkalmazunk. Az auronok és kumarinok kereresztkapcsolási reakcióit eddig gyakorlatilag nem vizsgálták, ezért tervezzük a bróm/jódauronok és -kumarinok különböző modell alkénekkel való Heck-reakcióinak tanulmányozását. Siker esetén a halogénezett szubsztrátokat alkenilezett szénhidrátokkal is kapcsoljuk. Az így nyert származékokon különböző módosításokat (hidrogénezés, védőcsoport hasítás) végzünk.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Kutatásunk szorosan kapcsolódik korábbi eredményeinkhez, amely során kimutattuk, hogy a bróm/jódkromonok és flavonok egyszerű terminális alkénekkel és alkinekkel való reakciója lehetővé teszi természetben előforduló származékok új típusú szintézisét. Jelen pályázat keretében vizsgálni kívánjuk a C-C kötés kialakítására alkalmas palládium-katalizált eljárások (elsődlegesen Heck reakció) alkalmazhatóságát a különböző hosszúságú kötőelemmel rendelkező C-glikozilezett O-heterociklusok előállítására annak igazolása céljából, hogy e módszer lehetővé teszi ezen vegyületek előállítását. Ezzel ezen szénhidrát származékok terén is új, eddig nem használt szintézisutat nyithatunk meg. Vizsgálataink választ adhatnak arra, van-e reaktivitásbeli különbség az eltérő szerkezetű O-heterociklusok halogénszármazékai között és milyen módon befolyásolja a szénhidrát egységhez kapcsolódó kettőskötés helyzete és hossza a kapcsolási reakciókat. A kutatás mind a flavonoid/kromonoid kémia, mind pedig a szénhidrátkémia területén új távlatokat nyit meg.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A kutatás során igazolhatunk és kifejleszthetünk egy új szintézisutat az oxigéntartalmú heterociklusok természetben található C-glikozid analogonjainak előállítására. A keresztkapcsolási reakciók révén olyan származékokhoz juthatunk, melyek ismeretlenek és egyéb módon történő előállításuk jelenleg nem megoldott. Az így előállított származékok várhatóan nagyobb metabolikus stabilitást mutatnak, abszorpciójuk is jelentősen eltérhet a korábban vizsgált, illetve természetben előforduló származékokétól és ezáltal a flavonoidok sok esetben gyenge „bioavailability” sajátosságai javíthatók. Ezáltal a flavonok, kumarinok és kromonok szerkezetmódosításával befolyásolható az alapváz hatása. Vizsgálataink végső soron lehetőséget kínálhatnak új, gyógyszerfejlesztés során „hit”-ként hasznosítható szerkezetek azonosítására.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Az oxigéntartalmú heterociklusok körébe tartoznak a flavonoidok, mely vegyületek pl. a borban, gyümölcsökben is megtalálhatók, és bizonyítottan antioxidáns hatásúak, azaz erősítik az emberi védekező rendszert, valamint vírusölő tulajdonságuk, gyulladáscsökkentő és antibakteriális tulajdonságuk is ismert. Az oxigéntartalmú heterociklusok körébe tartoznak továbbá a kromonok, kumarinok is. A természetben e vegyületek gyakran valamilyen szénhidrát egységgel összekapcsolva találhatók, melyeket glikozidoknak nevezünk. Kutatómunkánk során új, korábban nem alkalmazott szintézis eljárásokat kívánunk kifejleszteni, ezek segítségével a természetben található glikozidok új analógjait tervezzük előállítani további biológia vizsgálatok elvégzéséhez.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The importance of O-heterocycles such as flavones, coumarins and chromones produced by Nature is known. The isolated compounds often contain a carbohydrate moiety in different position on the aglycone skeleton. Especially, C-glycosyl flavonoids show a wide variety of bioactivities such as antiviral, anti-inflammatory, antibacterial properties, cytotoxic, and DNA binding activities. Therefore, we wish to investigate the scopes and limits of this modern palladium-catalyzed C-C bond formation (Heck reaction) in the synthesis of C-glycosylated O-heterocycles with linkers of various lengths to develop new approaches to O-heterocycles with sugar moieties. We wish to focus our studies mainly on testing of coupling reaction of the bromo- and iodoflavones, -chromones with different pentose and hexose derivatives (e.g. glucose, mannose, fructose, ribose, galactose) having unsaturated side chain resulting an unsaturated linker between the flavone, chromone and sugar moiety. Furthermore, the cross-coupling reactions of aurones and coumarins have not been tested so far. First, we are planning some preliminary studies in the Heck reaction of bromo/iodoaurones and coumarins with different alkenes. In the case of success, we would like to extend the cross-couplings with sugar-containing alkenes to these substrates, too.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. Our research is interconnected our previous results in which the reactions of bromo/iodochromones and flavones with simpler terminal alkenes were studied and we opened a new synthetic path for the preparation of naturally occurring derivatives. In this application we wish to investigate and establish the palladium catalyzed C-C bond formation (mainly by Heck reaction) for the synthesis of C-glycoside derivatives of O-heterocycles with different linkers. During our research we could open a new synthetic path in the field of the carbohydrates. Our research will give answers there is different reactivity of halo derivatives of O-heterocycles and what is the influence of the length and the position of the double bond in the carbohydrate moiety. This research will open new perspective both in the field of the chemistry of flavonoids/chromonoids and in the field of carbohydrares.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. The synthesis of C-glycosides of the naturally occurring oxygen heterocycles could be carried out by the application of the modern cross coupling reaction new, unknown C-glycoside derivatives of O-heterocycles could be prepared, and whose synthesis is not solved yet. The metabolic stability of these derivatives expected higher and their adsorption could be different from the naturally-occurring C-glycosyl derivatives. Hereby, the bioavailability of the flavonoids could be increased. The biological assays of these new derivatives will provide more information about the influence of modification of the skeleton of flavones, coumarins, and chromones and about the pharmaceutical application of these new derivatives, new hits.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Flavonoids, which belong to the oxygen-heterocyclic compounds, could be found e. g. in wine, fruits and possess antioxidant activities and through these properties the human immune system could be supported. These compounds have antiviral, cytotoxic, anti-inflammatory, antibacterial effects. Chromones, cuomarins, aurones also belongs to the oxygen-heterocyclic compounds. In Nature these compound could be found as glycosides, which means these compound are coupled with some sugar part. During our research the new analogs of the glycosides will be prepared for further biological tests. Since, the synthesis of these molecules has not been known a new synthetic path also have to be worked out.
Final report
Results in Hungarian
A pályázat keretében vizsgáltuk a C-C kötés kialakítására alkalmas modern palládium katalizált Heck-Mizoroki-reakció alkalmazhatóságát a különböző hosszúságú kötőelemmel rendelkező C-glikozilezett O-heterociklusok előállítására. Tanulmányainkat főképpen a bróm- és jódflavonok, -kromonok keresztkapcsolási reakciónak tesztelésére irányítottuk, mely reakciók során alkenil oldalláncot tartalmazó pentóz és hexóz származékokkal kapcsoltuk a molekulákat. A kutatás során vizsgáltuk a kromanonok, flavanonok Heck-Mizoroki reakcióit, mely során sikerült olyan körülményeket találni, mellyel ezek a bázisra érzékeny molekulák is sikeresen átalakíthatók. A kutatás során jó hozammal valósítottuk meg az oxigéntartalmú heterociklusok természetben található C-glikozid analogonjainak új szintézisét. A vinil és allil származékok esetén nagy sztereoszelektivitást tapasztaltunk. Az előállított új szerkezetű vegyületek biológiai vizsgálata folyamatban van, és újabb információt szolgáltathat arról a kérdésről, hogy a pl. a flavonok, kumarinok és kromonok ilyen módosításával hogyan változik meg az alapváz hatása, ezáltal a gyógyászatbeli alkalmazhatóságuk. A modern keresztkapcsolási reakció révén olyan származékokhoz jutottunk, melyek egyéb módon történő előállítása jelenleg nem megoldott.
Results in English
We successfully performed the palladium catalyzed cross-coupling reactions of carbohydrates with alkenyl chain and different oxygen-heterocycles in order to create unique compounds which are new analogs of the naturally-occurring C-glycosyl flavonoids in good yields. In the frame of this project the Heck reaction of chromanones and flavanones were also investigated. We have found effective reaction conditions to transform these base sensitive compounds via Heck-Mizoroki reactions. In case of isolated derivatives with allyl and vinyl linkers, we found high stereoselectivity. The products with methylylidene group showed the formation of both isomers usually in 1:1 ratio. The biological assays already have been started with some selected derivatives. These structurally novel derivatives with various alkenyl spacers are interesting for biological tests and may provide new hits for pharmaceutical R&D by improving metabolism and adsorption properties compare to natural C-glysosyl flavonoids. By this modern cross-coupling reaction, we managed to prepare such derivatives which synthesis is currently not solved on other pathways.
Kondor Zoltán, Kónya Krisztina, Dilver P. Fuentes, Christian Vogel, Patonay Tamás: Oxigéntartalmú heterociklusok keresztkapcsolása telítetlen oldalláncot tartalmazó furanózszármazékokkal, Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése Balatonszemes, 2014. május 21-23., 2014
Kondor Zoltán, Kónya Krisztina, Dilver P. Fuentes, Christian Vogel és Patonay Tamás:: Új flavonoid-szénhidrát hibridek előállítása, Az MTA Alkaloidkémiai és Flavonoidkémiai munkabizottsága űlésének programja, Balatonalmádi, 2014.május 12-13., 2014
Zoltán Kondor, Krisztina Kónya, Mihály Herczeg, Dilver P. Fuentes, Christian Vogel, Tamás Patonay: Synthesis of new furanoside-chromonoid and -flavonoid hybrids with Heck reaction, ICOS-20- 20th International Conference on Organic Synthesis - 29 June - 4 July 2014 - Budapest, Hungary., 2014
Krisztina Kónya, Zoltán Kondor, Mihály Herczeg, Emese Kovács, Tamás Patonay: Synthesis of Flavonoid- and Chromonoid- D-Glucopyranoside Hybrids with Unsaturated Carbon Bridge by Palladium Catalysed Cross-coupling Reactions, ICOS-20- 20th International Conference on Organic Synthesis - 29 June - 4 July 2014 - Budapest, Hungary., 2014
Kónya Krisztina, Kovács Emese, Heczeg Mihály, Patonay Tamás: Bróm és jód atomot tartalmazó flavon származékok Heck-reakciói. 6-C-metilén-α-D-glükopiranozid származékokkal., MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése, Balatonszemes, 2013
Kondor Zoltán, Patonay Tamás, Kónya Krisztina: Telítetlen oldalláncot tartalmazó furanóz származékok alkalmazása furanóz-kromanoid hibridek előállításában, MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése, Balatonszemes, 2015. május 27-29., 2015
Krisztina Kónya, David Kuhrt, Marcel Sonneck, Peter Langer and Tamás Patonay: Suzuki-Miyaura and Sonogashira reaction of 1,4-bistriflyloxyfluorenone, 15th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, 2013
Zoltán Kondor, Krisztina Kónya, Dilver P. Fuentes, Christian Vogel, Tamás Patonay: SYNTHESIS OF NEW FURANOID-CHROMONOID AND -FLAVONOID HYBRIDS WITH HECK REACTION, 20th International Conference on Organic Synthesis, 2014
Zoltán Kondor, Tamás Patonay, Krisztina Kónya: Synthesis of Flavonoid- and Chromonoid-Furanoside Hybrids by Phosphine Free Heck Reactions, XVI International Conference on Heterocycles in Bioorganic Chemistry, 2015
Zoltán Kondor, Mihály Heczeg, Emese Kovács, Tamás Patonay, Krisztina Kónya: FURTHER HECK REACTIONS OF HALOGENATED O-HETEROCYCLES WITH ALKENYLATED CARBOHYDRATES, 16th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, 2015
