Neurophysiopathological basis of dry eye: ion channels involved in altered nerve activity and abnormal ocular sensations  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
106649
Type NN
Principal investigator Kovács, Illés
Title in Hungarian A száraz szem neuropatofiziológiai alapjai: ioncsatornák szerepe a megváltozott idegi aktivitásban és a kóros szemfelszíni érzékelésben
Title in English Neurophysiopathological basis of dry eye: ion channels involved in altered nerve activity and abnormal ocular sensations
Keywords in Hungarian száraz szem, szaruhártya idegek, ion csatornák
Keywords in English Dry eye, corneal nerve, ion channels
Discipline
Otorhynolaryngology, ophthalmology (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Dept. of Ophtalmology (Semmelweis University)
Participants Dienes, Lóránt
Starting date 2012-09-01
Closing date 2016-08-31
Funding (in million HUF) 10.824
FTE (full time equivalent) 2.27
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A kutatás fő célja a szemszárazság hátterében álló neuropathofiziológiai folyamatainak tanulmányozása, különös tekintettel a tartósan csökkent könnytermelés következtében kialakult kóros idegi tevékenység hátterében álló molekuláris szintű változásokra. A szemészeti tüneteket vizsgáljuk száraz szem betegekben pszichofizikai módszerekkel, valamint a szaruhártya idegi aktivitásának mérése történik viselkedési és elektrofiziológiai módszerekkel állatkísérletes modellben. Megvizsgáljuk továbbá korhoz társulóan csökkenő idegi érzékenység szerepét a csökkent könnytermelés hátterében. A kutatómunka két fő irányvonal mentén halad:
1. meghatározni, hogy a TRP csatornáknak (TRPA1, TRPV1, TRPM8) van-e szerepe a megváltozott idegi érzékenység kialakításában szemszárazságban.
1.1. Meghatározni a szenzoros érzkelésben részt vevő ioncsatornák szerepét (TRPA1, TRPV1, TRPM8) és idegi impulzus generálását (voltage gated sodium channels) a megváltozott idegi aktivitásban krónikus szemszárazságban.
1.2. Összehasonlítani az érzőideg érzékenységének változásait szemszárazságban a krónikus szemfelszíni gyulladásban (UV irradiációval) talált eltérésekkel.
2. Megvizsgálni, hogy a korral járó csökkent szaruhártya érzékenység és csökkent könnytermelés a szemfelszíni hideg-érzékelő receptorok csökkent aktivitásának és/vagy csökkent számának a következménye-e.
2.1. Meghatározni az életkor hatását a könnytermelésre, a pislantási gyakoriságra, és szaruhártya érzékenységre.
2.2. Meghatározni a TRPM8-pozitív hideg-érzékelő szaruhártya receptorok morfológiai és funkcionális változásai az életkor előrehaladtával.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Korábbi kutatásainkban kimutattuk a nociceptív és thermoszenzitív idegvégződések kóros aktivitását szemszárazságban. A szenzoros neuronok a sejtmembránjukon TRP (transient receptor potential) csatornákat expresszálnak, melyek részt vesznek a termális, mehanikai és kémiai ingerek detektálásában, szerepet játszanak az érzéstípusok kialakulásában és feltehetően a megváltozott idegi válaszokban sérülést és gyulladást követően. Jelen tanulmány célja kettős: 1- megvizsgálni, hogy a szaruhártya érző idegvégződésein kifejeződő TRP csatornák (TRPA1, TRPV1, TRPM8) közül melyik játszik szerepet a megváltozott idegi aktivitásban szemszárazságban. 2-Megvizsgálni, hogy a korral járó csökkent szaruhártya érzékenység és csökkent könnytermelés a szemfelszíni hideg-érzékelő receptorok csökkent aktivitásának és/vagy csökkent számának a következménye-e. Ezen kérdések megválaszolására száraz szem állatmodelljét használjuk, mind vad típusú, mind a különböző TRP csatornákra konck-out egereken, valamint mérjük meghatározzuk különböző agonisták és antagonisták hatását a TRP csatornákon ezen modellekben. Meghatározzuk továbbá a könnytermelés és a hideg érzékelés mértékét egészséges embereken és egerekben különböző életkorokban, hogy megállapíthassuk az összefüggést a szaruhártya hideg-érzékelő receptorainak aktivitása és az alap könnytermelés között az életkortól függően.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Eredményeink hozzásegíthetnek a száraz szem betegségben kialakuló kóros idegi tevékenység megértéséhez, valamint hozzásegíthetnek olyan új specifikus és hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez melyek a szemszárazságban kialakuló kóros érzésféleségek kezelésében segíthetnek. Eredményeink hozzásegíthetnek azon neurobiológiai mehanizmusok megértéséhez melyek a panaszok kialakulásához vezetnek, elsősorban az idős betegekben.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Eredményeink hozzásegíthetnek a száraz szem betegségben kialakuló kóros idegi tevékenység megértéséhez, valamint hozzásegíthetnek olyan új specifikus és hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez melyek a szemszárazságban kialakuló kóros érzésféleségek kezelésében segíthetnek. Eredményeink hozzásegíthetnek azon neurobiológiai mehanizmusok megértéséhez melyek a panaszok kialakulásához vezetnek, elsősorban az idős betegekben, és amelyek mind nagyobb terhet rónak az elöregedő fejlett társadalmakra.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The objective of this project is to define the neurophysiopathological basis of dry eye, by determining the contribution of the different functional types of sensory nerve endings at the ocular surface and the alterations in their responsiveness during ocular dryness. We will used behavioral and electrophysiological recording of nerve activity in animal models of dry eye and psychophysical analysis of ocular sensations in patients.
Two main groups of objectives, in turn divided into several specific objectives, have been
established:
1. To test whether TRP channels (TRPA1, TRPV1, TRPM8) participate in the development of an
altered behavior of corneal sensory nerve endings during dry eye.
1.1. To determine the contribution of ion channels responsible for sensory transduction (TRPA1,
TRPV1, TRPM8) and nerve impulse generation (voltage gated sodium channels) to the altered
activity of corneal sensory nerves induced by chronic tear deficiency (dry eye).
1.2. To compare the changes in sensory nerve responsiveness in dry eye with those occurring in
another model of ocular surface inflammation (UV induced keratitis).
2. To test whether the reduced tear secretion and dryness sensation with aging are due to a
reduced activity, to a decreased number of cold thermoreceptors of the ocular surface, or
both.
2.1. To establish the evolution with age of tearing rate, blink frequency and corneal sensitivity to cold
stimulation.
2.2. To study the morpho-functional changes of TRPM8-positive cold thermoreceptors of the eye with
age.
2.3. To determine the correlation between age and changes in tearing, corneal sensitivity and neural
activity of ocular cold thermoreceptors.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We have shown recently that activity of ocular cold sensitive receptors expressing the cold-sensing channel TRPM8 is responsible for cold and freshness sensations and is also necessary to maintain normal basal tearing in young individuals. Thus, it is possible that such cold receptors contribute to dryness sensations in dry eye. Experiments now in progress have shown that 4 weeks after removal of the main lacrimal gland in the guinea pig (lacrimodeficient dry eye), ocular sensory nerves show an altered response to natural stimuli that may constitute the neurophysiological correlate of the abnormal dryness sensations. Preliminary results also suggest that several membrane ion channels (TRPA1, TRPV1 and TRPM8, transduction channels; TTX-R Na+ channels associated to nerve impulse generation and neuronal excitability) may be involved in this altered
responsiveness of ocular sensory receptors.
The present project intends: 1- to complete the study of the characteristics of the response of the
different functional types of ocular sensory receptors in experimental eye dryness conditions; 2- to define
what ionic channels participate in the changes of sensory nerve activity and ocular sensations in the dry eye
inflamed cornea, using ion channel agonists and antagonists, animals with genetic deletion of TRP
channels and dry eye patients; 3- to investigate whether the reduction of basal tearing rate associated with
aging, that is normally accompanied by discomfort and dryness sensations, is due to a reduction of the
density of cold thermoreceptive nerves and/or disturbances of their activity.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
From those results we expect to increase the knowledge on neural disturbances in dry eye, and
to contribute to the development of specific and effective drugs that interfere directly on ion channels
activity related with the genesis of aberrant sensations experienced in dry eye. Combined, the results
obtained will help to identify the neurobiological mechanisms that underlie the development of abnormal
ocular sensations in dry eye, particularly in elderly people, a relevant socio-sanitary situation due mainly
to the increased life expectancy in developed countries.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
We expect to increase the knowledge on neural disturbances in dry eye, and to contribute to the development of specific and effective drugs that interfere directly on the genesis of aberrant sensations experienced in dry eye. Combined, the results obtained will help to identify the mechanisms that underlie the development of abnormal ocular sensations in dry eye, particularly in elderly people, a relevant socio-sanitary situation due mainly
to the increased life expectancy in developed countries.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kutatásaink fő célja a szemszárazság hátterében álló neuropathofiziológiai folyamatok tanulmányozása volt, különös tekintettel a tartósan csökkent könnytermelés következtében kialakult kóros idegi tevékenység hátterében álló molekuláris szintű változásokra. A tüneteket száraz szem betegekben pszichofizikai módszerekkel vizsgáltuk, míg állatkísérletes modellben a szaruhártya idegi aktivitásának mérése történt viselkedési és elektrofiziológiai módszerekkel. Eredményeink szerint a szaruhártya hideg érzékelő receptorai fontos szerepet töltenek be a szemfelszín nedvességének fenntartásában és csökkent könnytermelés esetén ezen hideg érzékelő idegvégződéseknek a kóros aktivitása alakul ki, amely felelős a száraz szem panaszok jelentkezéséért. Egészségesekben a szaruhártya érzékenysége az életkor előre haladtával csökken, ugyanakkor száraz szem betegségben a szemfelszíni panaszok jellege és intenzitása lényegesen eltér az egészségestől. Eredményeink alapján a lacosamide hatékonyan csökkentheti a szemszárazság kapcsán kialakuló, a hideg érző receptorokat jellemző kórosan fokozott aktivitást, így hatékony terápiás eszköz lehet a krónikus szemszárazság okozta szemfelszíni irritációs panaszok kezelésére.
Results in English
The objective of this project was to define the neurophysiopathological basis of dry eye, by determining the contribution of the different functional types of sensory nerve endings at the ocular surface and the alterations in their responsiveness during ocular dryness. We used behavioral and electrophysiological recording of nerve activity in animal models of dry eye and psychophysical analysis of ocular sensations in patients. Our results indicate that cold thermoreceptors contribute importantly to the detection and signaling of ocular surface wetness, and develop in dry eye an injury evoked neuropathic firing that seems to underlie the unpleasant sensations experienced by patients. We have also shown the correlation between decreased corneal sensitivity and age in normal subjects. We have also shown for the first time, that not only tear film dynamics but the characteristics of ocular surface sensations are also substantially different in dry eye patients compared to normal subjects. We have also shown, that the application of lacosamide results in a significant decrease of the augmented spontaneous activity and responsiveness to cold of corneal sensory nerves. Based on these promising results we speculate that lacosamide might be used to reduce the hyperexcitability of corneal cold receptors caused by prolonged ocular surface dryness due to hyposecretory or evaporative dry eye disease.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=106649
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kovacs I, Quirce S, Luna C, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J.: Lacosamide dercreases the hyperexcitability of corneal cold thermosensitive nerve termials in experimental dry eye., http://aopt2013.umh.es/, 2013
Belmonte C, Luna C, Quirce S, Mizerska K, Kovacs I, Acosta MC, Gallar J: ALTERED FUNCTION OF CORNEAL NERVES IN OCULAR SURFACE PATHOLOGIES, http://aopt2013.umh.es/, 2013
Gasull X, Callejo G, Luna C, Kovacs I, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J: LONG‐TERM EYE DRYNESS ENHANCEMENT OF CORNEAL COLD‐THERMORECEPTIVE NERVE TERMINALS FIRING IS ASSOCIATED TO CHANGES ON VOLTAGE‐GATED Na+ CURRENTS, http://aopt2013.umh.es/, 2013
Luna C, Kovacs I, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J: CORNEAL COLD NERVE ACTIVITY IN DRY EYE IS MODULATED BY CYCLOSPORINE A., http://aopt2013.umh.es/, 2013
Mizerska K, Cuenca N, Luna C, Quirce S, Fernandez-Sanchez L, Kovacs I, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J.: Changes in corneal nerve morphology and epithelial wound healing after prolonged ocular dryness induced by lacrimal gland ablation., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013, ARVO E-Abstract: 4312, 2013
Dienes L, Kranitz K, Nagy ZZ, Nemeth J, Acosta MC, Juana G, Belmonte C, Kovacs I.: Decreased corneal sensitivity to chemical and thermal stimuli in keratoconus patients., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013, ARVO E-Abstract: 5298, 2013
Kovacs I, Dienes L, Kiss H, Nemeth J, Acosta MC, Gallar J.: The effect of Systane Balance® artificial tear on corneal sensitivity and tear film stability., http://www.tfos2013.org, 2013
Dienes L, Kránitz K, Nagy ZZ, Acosta MC, Juana G, Belmonte C, Kovács I.: Decreased corneal sensitivity to chemical and thermal stimuli in keratoconus patients., Congress of the Hungarian Society of Ophthalmology. Pécs, Hungary, 2014, 2014
Dienes L, Kránitz K, Nagy ZZ, Acosta MC, Juana G, Belmonte C, Kovács I.: Decreased corneal sensitivity to selective stimuli is not associated with dry eye in patients with keratoconus., BMC Ophthalmology (közlésre előkészítve), 2014
Dienes L, Kranitz K, Gyenes A, Juhasz E, Nemeth J, Kovacs I, Nagy ZZ.: Between-eye Asymmetry Detected by Scheimpflug Imaging in Subjects With Normal Corneas and Keratoconus., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, ARVO E-Abstract: 4205., 2014
Dienes L, Kránitz K, Juhász É, Gyenes A, Takács Á, Miháltz K, Nagy ZZ, Kovács I.: Evaluation of intereye corneal asymmetry in patients with keratoconus. A Scheimpflug imaging study., PLOS One (közlésre elfogadva), 2014
Gasull X, Callejo G, Luna C, Quirce S, Kovács I, Meseguer V, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J: Altered responsiveness of corneal cold-thermoreceptive nerve terminals in long-term eye dryness is associated with changes of voltage-gated Na+ and K+ currents., 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience. Poster Nr: HH17; 2013, San Diego, USA., 2013
Gallar J, Acosta MC.: Corneal nerve activity and ocular sensations under pathological conditions., Course at the XXI. Biennial Meeting of the International Society for Eye Research (ISER), San Francisco, USA, 2014., 2014
Gasull X, Callejo G,Castellanos A, Luna C, Quirce S, Kovács I, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J, Giblin J.: Ion channels in corneal sensory innervation: role in ocular pathologies., XXI. Biennial Meeting of the International Society for Eye Research (ISER), San Francisco, USA, 2014., 2014
Kovács I, Luna C, Quirce S, Mizerska K, Callejo G, Riestra A, Fernandez-Sanchez L, Meseguer VM, Cuenca N, Merayo-Lloves J, Gasull X, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J: Abnormal activity of corneal cold thermoreceptors underlies the unpleasant sensations in dry eye disease., Sci Trans Med (közlésre benyújtva), 2014
Kovacs I, Dienes L, Kiss H, Nemeth J, Acosta MC, Gallar J.: The effect of Systane Balance® artificial tear on corneal sensitivity and tear film stability., 7th International Conference on the Tear Film & Ocular Surface. Taormina, Italy, 2013., 2013
Dienes L, Kiss H, Szepessy Z, Acosta MC, Gallar J, Belmonte C, Kovács I.: Short-term effect of tear supplementation on tear film stability and corneal sensitivity in patients with dry eye., PLOS One (közlésre benyújtva), 2014
Kovács I, Dienes L, Perényi K, Quirce S, Luna C, Mizerska K, Acosta MC, Belmonte C, Gallar J: Lacosamide diminishes dryness-induced hyperexcitability of corneal cold sensitive nerve terminals., Eur J Pharmacol. 2016 Sep 15;787:2-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.05.044. Epub 2016 Jun 3., 2016
Dienes L, Kránitz K, Juhász É, Gyenes A, Takács Á, Miháltz K, Nagy ZZ, Kovács I: Evaluation of intereye corneal asymmetry in patients with keratoconus. A Scheimpflug imaging study., PLoS One. 2014 Oct 8;9(10):e108882. doi: 10.1371/journal.pone.0108882. eCollection 2014., 2014
Kovács I, Luna C, Quirce S, Mizerska K, Callejo G, Riestra A, Fernández-Sánchez L, Meseguer VM, Cuenca N, Merayo-Lloves J, Acosta MC, Gasull X, Belmonte C, Gallar J: Abnormal activity of corneal cold thermoreceptors underlies the unpleasant sensations in dry eye disease., Pain. 2016 Feb;157(2):399-417. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000455., 2016
Dienes L, Kiss HJ, Perényi K, Szepessy Z, Nagy ZZ, Barsi Á, Acosta MC, Gallar J, Kovács I: The Effect of Tear Supplementation on Ocular Surface Sensations during the Interblink Interval in Patients with Dry Eye., PLoS One. 2015 Aug 24;10(8):e0135629. doi: 10.1371/journal.pone.0135629. eCollection 2015., 2015
Dienes L, Kiss HJ, Perényi K, Nagy ZZ, Acosta MC, Gallar J, Kovács I: Corneal Sensitivity and Dry Eye Symptoms in Patients with Keratoconus., PLoS One. 2015 Oct 23;10(10):e0141621. doi: 10.1371/journal.pone.0141621. eCollection 2015., 2015
Kovács I, Miháltz K, Kránitz K, Juhász É, Takács Á, Dienes L, Gergely R, Nagy ZZ: The accuracy of machine learning classifiers using bilateral data from a Scheimpflug camera for identifying eyes with preclinical signs of keratoconus., J Cataract Refract Surg. 2016 Feb;42(2):275-83. doi: 10.1016/j.jcrs.2015.09.020., 2016




 

Events of the project

  
2013-01-31 22:23:53
Résztvevők változása



Back »