Synthesis and application of new thiourea, amide and sulfonamide type organocatalysts containing heterocycle subunits  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
108462
Type PD
Principal investigator Kupai, József
Title in Hungarian Heterociklus egységet tartalmazó tiokarbamid-, amid-, illetve szulfonamid-típusú organokatalizátorok szintézise és alkalmazása
Title in English Synthesis and application of new thiourea, amide and sulfonamide type organocatalysts containing heterocycle subunits
Keywords in Hungarian bifunkcionális organokatalizátor, nemkovalens katalízis, aszimmetrikus szintézis, hidrogénkötés katalízis, axiális kiralitás
Keywords in English bifunctional organocatalyst, non-covalent catalysis, asymmetric synthesis, hydrogen-bonding catalysis, axial chirality
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Intermedier chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Organic Chemistry and Technology (Budapest University of Technology and Economics)
Starting date 2013-09-01
Closing date 2017-08-31
Funding (in million HUF) 10.344
FTE (full time equivalent) 2.80
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A kis molekulájú királis hidrogénkötés donorokkal végzett enantioszelektív szintézis az aszimmetrikus katalízis egy határterületeként jött létre. Szerves kémikusok felfedezték, hogy a kis móltömegű fémionmentes különböző hidrogénkötésekkel rendelkező komplementer funkcionalitású és/vagy szerkezeti egységet tartalmazó szintetikus molekulák a szubsztrátok széles körében nagy enantioszelektivitással katalizálnak számos C–C vagy C–heteroatom kötés kialakításával járó reakciót. Ez a fémeknek a karbonilcsoport nemkötő elektronpárjainak koordinálása helyett, a hidrogénkötések aktiváló hatásán és az elektrofilek körüli királis környezet biztosításán alapul. Az ilyen típusú katalízist számos szintézisnél használhatjuk.
Jelen kutatás célkitűzése királis amid-típusú piridino-koronaéterek, és új, enantiomertiszta piridingyűrűt és glükopiranozil-, kámfor-, kinuklidin-, axiálisan királis binaftil vagy bikinolin egységet tartalmazó tiokarbamidok, illetve szulfonamidok előállítása. Az új organokatalizátorokat különböző aszimmetrikus reakciók, mint például Strecker, Michael, nitro-Mannich, aza-Henry, Baylis-Hillman és acil-Pictet-Spengler reakciók enantioszelektív katalizátoraiként tervezzük alkalmazni.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás során tervezett kísérletek célja új királis amid-típusú piridino-koronaéterek, valamint új különböző királis vázat tartalmazó piridin-alapú tiokarbamidok és szulfonamidok előállítása, majd a kapott királis származékok enantioszelektív organokatalizátorkért történő alkalmazása számos fontos aszimmetrikus reakcióban.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az előállított hidrogénkötés-donor bifunkcionális királis amidok, tiokarbamidok és szulfonamidok sokoldalú aszimmetrikus organokatalizátorok lehetnek különböző fontos C–C kötés képzési reakciókban, melyekkel nemcsak hasznos szintetikus építőelemeket állíthatunk elő, hanem mind a természetes szerves anyagok szintézisében, mind a gyógyszerhatóanyagok és a mezőgazdasági termékek ipari előállításában alkalmazhatóak.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Királisnak nevezzük azt a tárgyat, ami nem hozható fedésbe a tükörképi párjával. Az emberi kéz a legkézenfekvőbb példa a kiralitás bemutatására: a bal kéz nem hozható fedésbe a jobb kézzel; akárhogyan is forgatjuk, nem tudjuk elérni, hogy teljesen egybeessenek. Ez a szimmetriabeli különbség nyilvánvaló, mikor valaki megpróbál bal kézzel kezet rázni más jobb kezével, vagy ha egy balkezes kesztyűt a jobb kezünkre húzunk. A kémiai vegyületek körében a tükörképi párokat enantiomereknek nevezzük. Ezen vegyületek azonos atomokból állnak, és minden kémiai és fizikai tulajdonságuk megegyezik. Csakis a királis környezetben való viselkedésben különböznek. Ezek a különböző kölcsönhatások különösen fontosak lehetnek a gyógyszeriparban is. Például a talidomid gyógyszerhatóanyag egyik enantiomere nyugtató hatású, a másik súlyosan magzatkárosító. A természetben található biomolekulák mint például a fehérjék és a szénhidrátok is csak egy enantiomerből állnak.
Jelen kutatásunk célja olyan új molekulák előállítása és vizsgálata, amelyek segíteni tudják csak a hasznos enantiomer keletkezését egy olyan reakcióban, ahol mindkét enantiomer keletkezhetne. Továbbá ezen királis segédanyagok szerkezetének változtatásával szeretnénk a hasznos és a felesleges enantiomerek arányát növelni a biológiailag fontos reakciókban.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Enantioselective synthesis with small chiral molecules containing hydrogen-bond donors has emerged as a frontier of research in the field of asymmetric catalysis. Organic chemists have discovered that low molecular weight metal free synthetic molecules possessing distinct hydrogen-bond donor motifs associated with complementary functional and/or structural frameworks catalyze an array of C–C and C–heteroatom bond-forming reactions with high enantioselectivity and broad substrate scope. Instead of using metal ions to coordinate the lone pairs of a carbonyl group, it relies on hydrogen bonds to enhance activation and generate a chiral environment around the electrophilic species. This catalytic strategy has potential as a general paradigm for synthesis.
The goal of the present research is the synthesis of chiral amide type pyridino-crown ether derivatives, and new, enantiopure thioureas and sulfonamides containing pyridine ring and glucopyranosyl, camphor, quinuclidine, the axially chiral binaphthyl or biquinoline moieties, respectively. The new organocatalysts will be applied for the enantioselective catalysis of different asymmetric reactions, including Strecker, Michael, nitro-Mannich, aza-Henry, Baylis-Hillman and acyl-Pictet-Spengler reactions.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The aims of the experiments planned for the research are the synthesis of new amide type chiral pyridino-crown ethers and pyridine-based thiourea and sulfonamide derivatives containing different chiral scaffolds, and then the application of these chiral compounds in numerous important asymmetric reactions as enantioselective organocatalysts.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The synthesized hydrogen-bonding donor bifunctional chiral amides, thioureas and sulfonamides could be versatile asymmetric organocatalysts in different important C–C bond formation reactions which provide synthetically useful building blocks and has many important applications both in natural product synthesis as well as in the industrial preparation of pharmaceuticals and agrochemicals.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The term „chiral” in general is used to describe an object that is not superposable with its mirror image. Human hands are perhaps the most universally recognized example of chirality: the left hand is a non-superposable mirror image of the right hand; no matter how the two hands are oriented, it is impossible for all the major features of both hands to coincide. This difference in symmetry becomes obvious if someone attempts to shake the right hand of a person using his left hand, or if a left-handed glove is placed on a right hand. In case of chemical compounds, the two mirror images are called enantiomers. These molecules consist of the same atoms and have identical chemical and physical properties. The only thing they differ is their interactions in chiral environment. These different interactions can be quite important, particularly in pharmaceutical context. For example, one enantiomer of the drug thalidomide works against morning sickness, but the other enantiomer is highly teratogenic. Biomolecules found in nature such as proteins and carbohydrates also consist of only one enantiomer.
The goal of the present research is the synthesis and studies of such type of new molecules, which are able to help to produce only the useful enantiomer in a reaction, when both enantiomers could be formed. In addition, we would like to raise the ratio of the useful and the unnecessary enantiomers in the biologically important enantioselective reactions by changing the structure of this chiral auxiliary compound.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Hat új, enantiomertiszta amid típusú piridino-koronaétert szintetizáltunk, majd piperidino-koronaéterekké redukáltuk. Megmértük pKa értékük. Bebizonyítottuk, hogy nanoszűréssel el tudjuk választani a koronaétereket a prekurzoraiktól. Töltött ágyas flow reaktorban végeztünk makrociklizációkat, miközben NaOH-del ki tudtuk váltani a NaH-et a deprotonálásban. Egy piridino-, ill. akridino-koronaéter alapú HPLC királis állófázist fejlesztettünk. Molekuláris lenyomatú polimereket (MIP) állítottunk elő 1-naftiletilamin templáttal és alliloxi-szubsztituált makrociklus funkciós monomerekkel. Megmutattuk, hogy a makrociklus egységnek kulcsszerepe van a kvaterner ammónium só kötésében. Nem szükséges enantiomertiszta koronaéter alkalmazása az 1-NEA enantiomerjeinek elválasztásához. Ezeket a MIPeket pH kontrollált hatóanyag leadásra lehet alkalmazni. A keresztkötő, a funkciós monomer és a körülmények szisztematikus vizsgálatával tartós és újrahasználható MIPeket állítottunk elő. Nitrometán kalkonra történő Michael-addícióját katalizáltuk Amberlyst A21 polimer alapú organokatalizátorral. Flow reaktorral kapcsolt nanoszűréssel értünk el oldószer és reagens visszaforgatást. Három új glükóz alapú, piridin vagy cinkona egységet tartalmazó potenciális, aszimmetrikus, bifunkcionális organokatalizátort állítottunk elő. A cinkona vázra szükség volt a királis indukcióhoz
Results in English
Six new enantiopure amide type pyridino-crown ethers were synthesized, and then they were reduced to piperidino-crown ethers, and their pKa values were measured. We confirm that nanofiltration can be used for the separation of most of the precursors from the crown ethers. Macrocyclizations have been performed in a packed-bed flow reactor, and during it NaH was replaced with NaOH for deprotonation. Enantiomeric discrimination of a pyridino- and an acridino-crown ether-based chiral stationary phase were evaluated by HPLC. Imprinted polymers (IPs) were fabricated in the presence of 1-naphthylethylamine (1-NEA) as template and allyloxy-substituted macrocycles as functional monomer. We showed that macrocyclic units play a key role in the binding of quaternary ammonium salts. It is not necessary to use enantiopure crown ether for enantioseparation of 1-NEA. These IPs can be applied as drug carriers in which release is controlled by pH. The effect of crosslinker, functional monomer and conditions for template extraction was systematically investigated to reveal the long-term stability and reusability of IPs. Michael addition of nitromethane to chalcone was catalysed by Amberlyst A21 as a polymer supported organocatalyst. Nanofiltration unit was coupled to a flow rector for solvent and reagent recycle. Three new glucose-based potential asymmetric bifunctional organocatalysts containing pyridine or a cinchona unit were synthesized. Cinchona skeleton was needed for chiral induction
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=108462
Decision
Yes





 

List of publications

  
Fődi, T.; Didaskalou, C.; Kupai, J.; Balogh, G. T.; Huszthy, P.; Szekely, G.: Nanofiltration-enabled in situ solvent and reagent recycle for sustainable continuous-flow synthesis, ChemSusChem 10, 3435–3444., 2017
Kupai J, Rojik E, Huszthy P, Székely Gy: Role of Chirality and Macroring in Imprinted Polymers with Enantiodiscriminative Power, ACS Appl. Mater. Interfaces 7: 9516-9525, 2015
Kupai, J.; Razali, M.; Buyuktiryaki, S.; Kecili, R.; Szekely, G.: Long-term stability and resuability of molecularly imprinted polymers, Polym. Chem. 8, 666–673., 2016
Fődi, T.; Kupai, J.; Túrós, G.; Németh, T.; Rojik, E.; Balogh, G. T., Huszthy, P.: Application of Flow Chemistry to Macrocyclization of Crown Ethers, J. Flow Chem. 6, 297–301., 2016
Nagy, S.; Kozma, P.; Kisszékelyi, P.; Bezzegh, D.; Huszthy, P.; Kupai, J.: Synthesis of three new bifunctional glucose-thiourea organocatalysts and their application in asymmetric Michael addition, Studia UBB Chemia 62, 183–194., 2017
Kupai, J.; Kisszékelyi, P.; Rojik, E.; Dargó, G.; Hegedűs, L.; Bezzegh, D.; Maszler, P.; Szabó, L.; Németh, T.; Balogh, G. T.; Huszthy, P.: Synthesis and determination of pKa values of new enantiopure pyridino- and piperidino-18-crown-6 ethers, ARKIVOC, 2016
Cseri, L.; Szabó, L.; Kupai, J.; Huszthy, P.; Székely, G.: Szilárd hordozóhoz rögzíthető, cinkona alkaloid-alapú, aszimmetrikus, bifunkciós organokatalizátorok, XXXVIII. Kémiai Előadói Napok, pp. 120-124., Szeged, ISBN 978-963-9970-64-9, 2015
Németh, A.; Nyulasi, B.; Porcs-Makkay, M.; Simig, G.; Volk, B.; Kupai, J.: Benzotiadiazinok előállítására alkalmas acetofenon-ketál származékok szintézise metallálási reakcióban N,N,N′,N′,N′-pentametildietiléntriamin komplexképző jelenlétében, XXXVIII. Kémiai Előadói Napok, pp. 165-169., Szeged, ISBN 978-963-9970-64-9, 2015
Kupai, J.; Cseri, L.; Szabó, L.; Huszthy, P.; Székely, G.: Synthesis of enantiopure cinchona alkaloid derivatives for organic solvent nanofiltration recycling purposes and their applications in asymmetric synthesis, 5th European Young Engineers Conference (5th EYEC), Varsó, Lengyelország, ISBN: 978-83-936575-2-0, 176. oldal, 2016
Kupai J, Rojik E, Huszthy P, Székely Gy: Role of Chirality and Macroring in Imprinted Polymers with Enantiodiscriminative Power, ACS Appl. Mater. Interfaces 7: 9516-9525, 2015
Lévai S, Németh T, Fődi T, Kupai J, Tóth T, Huszthy P, Balogh Gy T: Studies of a pyridino-18-crown-6 ether-based chiral stationary phase on the enantioseparation of biogenic chiral aralkylamines and alfa-amino acid esters by HPLC, J PHARMACEUT BIOMED ANAL 115: 192-195, 2015
Németh T, Lévai S, Fődi T, Kupai J, Túrós Gy, Tóth T, Huszthy P, Balogh Gy T: A Novel Method for the Preparation of a Chiral Stationary Phase Containing an Enantiopure Acridino-18-Crown-6 Ether Selector, J CHROMATOGR SCI 53: (3) 431-435, 2015
Rojik Eszter, Bezzegh Dóra, Fődi Tamás, Kupai József, Huszthy Péter: A piridingyűrű 4-es helyzetében klóratommal, illetve alliloxi-csoporttal szubsztituált piridino-18-korona-6-éterek előállítása, XXXVI. Kémiai Előadói Napok, 2013
Katz Marianna, Kupai József, Huszthy Péter: Synthesis of enantiopure pyridino-18-crown-6 ethers containing hydroxymethyl or nitro group at postion 4 of the pyridine ring, 12th Chemistry Conference for Young Scientists (ChemCYS), 2014
Kupai József, Rojik Eszter, Szabó Luca, Bezzegh Dóra, Maszler Péter, Hegedűs László, Dargó Gergő, Balogh György Tibor, Huszthy Péter: Új heterociklus egységet tartalmazó amid-, szulfonamid-, illetve tiokarbamid típusú potenciális organokatalizátorok szintézise, MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottsági Előadóülés, Balatonszemes, 2014
Rojik Eszter, Kupai József, Huszthy Péter, Székely György: Protonált primer aminok enantiomerjeinek elválasztása koronaéter alapú molekuláris lenyomatú polimerek segítségével, MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottsági Előadóülés, Balatonszemes, 2014
Rojik Eszter, Bezzegh Dóra, Fődi Tamás, Kupai József, Huszthy Péter: A piridingyűrű 4-es helyzetében klóratommal, illetve alliloxi-csoporttal szubsztituált piridino-18-korona-6-éterek előállítása, XXXVI. Kémiai Előadói Napok, 2013
Katz Marianna, Kupai József, Huszthy Péter: Synthesis of enantiopure pyridino-18-crown-6 ethers containing hydroxymethyl or nitro group at postion 4 of the pyridine ring, 12th Chemistry Conference for Young Scientists (ChemCYS), Blankenberge, Belgium, 2014
Németh T; Lévai S; Kupai J; Túrós Gy; Tóth T; Balogh GyT; Huszthy P: A folyamatos áramlásos kémia alkalmazása új, királis HPLC oszlopok előállítására, pp. 151-155 in XXXVII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, Nov 3-5., Magyar Kémikusok Egyesülete, Szeged, 2014
Kupai J; Rojik E; Szabó L; Maszler P; Bezzegh D; Hegedűs L; Dargó G; Balogh GyT; Huszthy P: Synthesis of new thiourea, amide and sulfonamide type organocatalysts containing heterocycle subunits, 5th EuCheMS Chemistry Conference, Advances in Organic Chemistry, Istanbul, Turkey, 2014
Kupai J; Rojik E; Huszthy P; Székely Gy: Enantioseparation of protonated aralkylammonium salts using crown ether based molecularly imprinted polymers, The 8th International Conference on Molecular Imprinting (MIP2014), Zhenjiang, China, 2014
Fődi T; Németh T; Kupai J; Lévai S; Balogh GyT; Huszthy P: Synthesis of new pyridino-18-crown-6-ether based chiral stationary phase and studies of its enantiomeric separation ability compared to other chiral crown-ether based sta, XX. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Kolozsvár, ISSN: 1843-6293, 25. oldal, 2014
Fődi T; Kupai J; Szabó L; Maszler P; Bezzegh D; Balogh GyT; Huszthy P: Új, enantiomertiszta kámfor-szulfonamidok, glükóz-, illetve kinuklidin-tiokarbamid-származékok mint potenciális organokatalizátorok szintézise, XXXVII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, ISBN: 978-963-9970-53-3., 79. oldal, 2014
Rojik E; Kupai J; Bezzegh D; Hegedűs L; Dargó G; Balogh GyT; Székely G; Huszthy P: Klóratommal vagy alliloxicsoporttal szubsztituált, illetve szubsztituálatlan enantiomertiszta piridino-, illetve piperidino-koronaéter származékok előállítása és alkalmaz, XXXVII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, ISBN: 978-963-9970-53-3, 187-188. oldal, 2014
Fődi T; Katz M; Kupai J; Tóth T; Balogh GyT; Huszthy P: Új piridino-18-korona-6-éter alapú királis állófázis prekurzorának szintézise, MTA Szteroid-és Terpenoidkémiai Munkabizottsági Előadóülés, Szeged, 2014
Rojik E; Kupai J; Székely Gy; Huszthy P: A kiralitás és a makrogyűrű hatása a molekuláris lenyomatú polimerek enantiomer megkülönböztető képességére, MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottsági Előadóülés, Balatonszemes, 2015



Back »