Mapping, characterization and specific inhibition of allosteric protein-protein interactions in signalling networks involved in tumorigenesis and inflammation.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
108642
Type K
Principal investigator Závodszky, Péter
Title in Hungarian Tumorokban és gyulladásos folyamatokban meghatározó szerepet játszó kinázok és foszfodiészterázok fehérje-fehérje kölcsönhatásainak feltérképezése
Title in English Mapping, characterization and specific inhibition of allosteric protein-protein interactions in signalling networks involved in tumorigenesis and inflammation.
Keywords in Hungarian allosztéria, kinázok, jelátviteli útvonalak, rekombináns fehérjék
Keywords in English allostery, kinases, signal transduction pathways, recombinant proteins
Discipline
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Ortelius classification: Biochemistry
Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Molecular biophysics
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Institute of Molecular Life Sciences (Research Center of Natural Sciences)
Participants Beinrohr, László
Buday, László
Dobó, József
Gál, Péter
Gráczer, Éva
Györffy, Dániel
Hajdú, István
Kazinczyné Dr. Vas, Mária
Kéri, György
Kocsis, Andrea
Lorincz, Zsolt
Matkovicsné Dr. Varga, Andrea
Paréj, Katalin
Sajó, Ráchel
Szilágyi, András
Szimler, Tamás Csaba
Végh, Barbara Márta
Vonderviszt, Ferenc
Starting date 2013-09-01
Closing date 2018-08-31
Funding (in million HUF) 74.076
FTE (full time equivalent) 30.39
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A tumoros megbetegedések az esetek többségében bonyolult és sok részletében felderítetlen kapcsolatban vannak a gyulladásos folyamatokkal. Ezeket a jelenségeket, amelyek a „normális” jelátviteli folyamatok zavarára vezethetőek vissza, a bennük megvalósuló fehérje-fehérje kölcsönhatások hálózatának részletes megismerése útján érthetjük meg. A sejten belüli jelátviteli utak fontos szereplői a kinázok és a foszfodiészterázok. Ezek a korlátozott specificitású enzimek nagy részben ismeretlen, allosztérikus fehérje–fehérje kölcsönhatások útján rendkívül specifikus jelpályákban vesznek részt. A sejten belüli jelátviteli hálózatok csomópontjaiban feltételezett, patofiziológiailag fontos, allosztérikus kölcsönhatások létének felderítésével, természetének in vitro, molekulaszerkezeti szinten történő leírásával és értelmezésével új in vivo összefüggések feltárását reméljük, s azt, hogy a birtokunkban lévő inhibitor könyvtárra és molekula-modellezési eredményekre támaszkodva specifikus, allosztérikus gátlószereket találunk. Ezek segítségével egyes jelpályákat szelektív módon kikapcsolva új ismereteket nyerhetünk bizonyos rendellenességekben szerepet játszó jelpályák működési mechanizmusáról és élettani jelentőségéről. A kísérleti munkát olyan fehérjékkel indítjuk (AuroraA, ROCK1,2, PGK, LIM kináz, PDE2,3,4,5,10), amelyekkel van már tapasztalatunk, és funkcionálisan releváns fehérje-fehérje kölcsönhatásokban partnerei egymásnak. A kísérleti munkával párhuzamosan bioinformatikai módszereket is bevetünk, hogy az új eredményeket a meglévő ismeretekkel szintézisben értelmezhessük és új célpontokat találjunk. A kezdeti célfehérjék készletét ennek alapján változtatjuk vagy bővítjük.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Alaphipotézisünk, hogy a tumoros és gyulladásos folyamatok hátterében meghúzódó jelpálya-zavarok egyik oka a bizonyos csomópontokban működő allosztérikus enzim-enzim kölcsönhatások zavara. A rendelkezésre álló jelpálya-hálózatok alapján mód van fontosnak tűnő fehérje-fehérje kölcsönhatások kiválasztására és ezek in vitro ellenőrzésére rekombináns fehérjékkel. A kölcsönhatások kvantitatív jellemzése (Biacore, enzimkinetika) és molekulaszerkezeti hátterének meghatározása fizikai módszerekkel (irányított mutagenezis, röntgen diffrakció, NMR, DSC, FRET, stb.) elvezethet specifikus gátlószerek kiválasztásához és tervezéséhez. A specifikus gátlás lehetőséget ad e csomópontok patofiziológiai jelentőségének ellenőrzésére sejtes környezetben, szerencsés esetben új jelpálya-útvonalak felfedezésére. Rendelkezésre állnak nagy számban olyan adatbázisok, amelyek igazolt és feltételezett fehérje-fehérje kölcsönhatásokat és jelpálya-útvonalakat tartalmaznak. Az adatok egy része azonban kis felbontású vagy megbízhatatlan. A hálózat egyes elemeinek szerepét specifikus inhibitorok tervezésével és alkalmazásával in vivo környezetben is értelmezni kívánjuk. A specifikus inhibitorok tervezésének egyik legnagyobb akadálya az allosztérikus kölcsönhatások atomi felbontású részleteinek tisztázatlansága. Tervünk, hogy a kiválasztott célfehérjék partnereit azonosítsuk, kísérleti úton jellemezzük a kölcsönhatást, és ennek alapján domén-, majd atomi felbontású fehérje-fehérje kölcsönhatási térképet szerkesszünk. Végső célunk, hogy nagyfelbontású képet alkossunk az allosztérikus információterjedés mechanizmusáról a jelátviteli folyamtokban fontos fehérjekomplexek és hálózataik szintjén.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatás célpontjai olyan fehérjék, amelyek a tumoros és gyulladásos folyamatokban, valamint ezek kapcsolatában jelentős szerepet játszanak. E folyamatok hátterében a sejtek jelátviteli útvonalainak zavara áll. A zavarok megszüntetése érdekében lehetőség szerint úgy kell beavatkozni, hogy csak a hibás folyamatot célozzuk meg, eközben a normális funkciókat érintetlenül hagyva. A hagyományos gyógyszerek többnyire ortosztérikus inhibitorok, amelyek az aktív helyekhez kötődnek, ezért szelektivitásuk alacsony, különösen olyan rendszerek esetében, melyekben sok rokon enzim működik, mint pl. a kinázok. Az allosztérikus inhibitorok ezzel szemben nem az aktív helyhez kötődnek, ezáltal szelektívek és lehetővé teszik a funkció finom szabályozását is. A nagy szelektivitás és a mellékhatások minimalizálása érdekében tehát az allosztérikus gyógyszerek részesítendők előnyben. Az allosztérikus mechanizmusok leírásához, nagy specificitású allosztérikus inhibitorok megtalálásához és tervezéséhez ismernünk kell ezen kölcsönhatások molekulaszerkezeti részleteit. Ezen ismeretekre alapozva – bioinformatikai eszközökkel – szelektív gátlószerek tervezhetőek illetve válogathatóak, amelyek gyógyszerek vezér molekulái lehetnek. Kutatási projektünk a fehérje-fehérje kölcsönhatások vizsgálatára irányul, és arra, hogyan lehet ezeket befolyásolni gyógyszerekkel (inhibitorok, aktivátorok). Az ilyen gyógyszermolekulák tehát voltaképpen nem egyes fehérjéket, hanem azok kölcsönhatásait célozzák meg. A kutatás megnyithatja az utat nagy specificitású, minimális mellékhatással rendelkező, allosztérikus kinázinhibitorok (gyógyszerek) kifejlesztése előtt.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A tumoros megbetegedések és a krónikus gyulladás a népbetegségek körébe tartozik. Ezen kóros folyamatok hátterében a sejtek bonyolult jelátviteli útvonalainak zavara áll. Ezek a folyamatok kiterjedt fehérje-fehérje kölcsönhatási hálózatokban kapcsolódnak egymáshoz. Kutatásunk célja ezeknek a fehérje-fehérje kölcsönhatásoknak a feltárása és részletes leírása, mely lehetővé teszi a jelátviteli útvonalak megértését. A gyógyszeres kezelés célja általában az, hogy a káros kölcsönhatásokat befolyásolja, miközben a normális működéshez szükséges folyamatokat érintetlenül hagyja. Munkánk arra irányul, hogy megtaláljuk azokat a célpontokat (fehérjéket) ezekben a hálózatokban, amelyeknek káros kölcsönhatásait szelektíven kiiktatva, azaz mellékhatások okozása nélkül, a baj elhárítható.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Cancer and inflammation are related and both arise as consequences of disturbances in certain cellular signalling pathways. The signal transduction processes are mostly interpreted in terms of networks. These involve direct and indirect, strong and weak protein-protein interactions. Kinases and phosphodiesterases are important players in signalling pathways. They are enzymes with limited specificity, and are subject to allosteric regulatory mechanisms. Cellular signalling mechanisms are intensively studied at the level of pathways and networks, and the significance of allosteric effects is recognized. The weakest domain of our knowledge is the understanding and quantitative description of allosteric mechanisms, based on the locations and structures of the allosteric binding sites, the binding constants, and the character of the interactions. The aim of this project is to select, verify and map functionally relevant protein-protein interactions, select or design specific inhibitors to switch on and off or modulate individual enzymes, and interpret their function in cellular context. Proteins of pathophysiologcal significance will be targeted. A set of kinases and phoshodiesterases, 10 proteins, (Aurora A, Rock1,2, PGK, LIM kinase 2, PDE2,3,4,5,10) were selected as an initial target pool to begin experimental work. In later phases of the project, the target pool will be extended to other relevant proteins. Computational analyses will be performed in synergy with the experimental work.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The fundamental thesis is that the complex and partially unravelled links between chronic inflammation and cancer arise as consequences of disturbances in certain cellular signalling networks. Revealing and describing the underlying protein-protein interactions in these networks is the way of understanding these signalling pathways. The complex interaction network of limited specificity kinases and phosphodiesterases results in highly specific signalling systems in the cell. Protein-protein interactions allow information transmission over the network. There is a rich collection of databases comprising verified and suspected protein interaction and signalling networks. However, some of these data are of low confidence and low resolution. In the case of disturbances in a certain signalling pathway, intervention must be specific and the best means to achieve this is to target the specific protein-protein interactions. The major obstacle to developing specific inhibitors of signalling pathways is the lack of detailed knowledge on these interactions. The goal of this project is to identify the binding partners of the target proteins and experimentally characterize their interactions, to build a domain-level and eventually an atomic-structure-level protein-protein interaction map of the protein complexes involved in signalling. By this way we expect to obtain a high-resolution picture of allosteric information transmission within these complexes and over the network.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The project will target proteins of pathophysiological significance in cancer, inflammation, and the link between them. These pathological phenomena arise as consequences of disturbances in certain cellular signalling networks. In these cases, intervention must be specific to the abnormal process and should not affect the normal function of the organism. Traditional orthosteric inhibitors bind to active sites and their selectivity is limited, particularly in the case of a system where a number of related enzymes are involved, e.g. kinases. Allosteric inhibitors, binding to sites different than the substrate binding sites, promise selectivity and the chance of fine-tuning the function. To describe allosteric regulatory mechanisms and find or design highly specific allosteric inhibitors to switch on/off or modulate selected functions or interactions, detailed information at the level of individual proteins, domains, motifs and even groups of atoms is required. Modern drugs should be specific and minimize side effects. To this end, allosteric and allo-network drugs are often preferable instead of directly targeting a malfunctioning protein. Our project focuses on studying protein-protein interactions and on how they can be influenced by drugs (inhibitors, activators) to favorably affect a disease state. Therefore, the targets to be found are in fact not individual proteins (nodes in the network) but interactions of proteins (edges in the network). These are sometimes called “edgetic drugs”. This research can open up the way to develop highly specific allosteric kinase inhibitors (drugs) with minimized side effects, for the treatment of cancer and inflammation.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Cancer and inflammation are related and widespread diseases. There is a complex and partially unravelled link between chronic inflammation and cancer. These pathological phenomena arise as consequences of disturbances in certain cellular signalling networks. Revealing and describing the underlying protein-protein interactions in these networks is the way of understanding these signalling pathways. These pathways are organised into networks. In case of disturbances in certain signalling pathways, intervention must be specific to the abnormal process and should not affect the normal function of the organism (side effects). The means to achieve this is to target the specific allosteric protein-protein interactions. The aim of our research is to find the target of intervention which is responsible for the disease, and act on it in a selective way, not disturbing normal functions.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Rekombináns expresszió útján termeltük e komplex munkához szükséges fehérjéket (35 különböző konstrukció). Lokalizáltuk és jellemeztük a Rassf1A AuroraA- kötőhelyét. Kimutattuk a szabad SARAH domén (monomer Rassf1) szerepét az AuroraA felismerésben és azt, hogy a RAS kötőhelyben található hurok ugyan nem vesz részt a szubsztrátum megkötésében, de fontos szerepe van a katalízisben. Reakciókinetikai mérések, szerkezet meghatározás és számítógépes modellezés kombinálásával modellt dolgoztunk ki a ROCK2 membrán-közeli és membrántól távoli funkcióinak egyidejű magyarázatára. A ROCK2-n allosztérikus kötőhelyet lokalizáltunk és jellemeztük, az Alzheimer-kórban szerepet játszó ROCK2-BACE-APP komplex kialakulásnak gátlása céljából. Megmutattuk, hogy a komplement aktiválás lektin és alternatív útvonalai szorosan kapcsolódnak egymáshoz felismerve, hogy a MASP-3 (mannán asszociált szerin proteáz3) a faktor D kizárólagos aktivátora a vérben. Felismertük, hogy a MASP-1 szelektív gátlása megszünteti a C3b-depozíciót az E.coli felszínén. Ez azt jelenti, hogy a MASP-1nek fontos szerepe van a Gramnegatív bakteriális fertőzések elleni védekezésbe. Mivel az általunk vizsgált fehérje-fehérje kölcsönhatásokban a foszforiláció által kiváltott konformációs flexibilitás változás fontos szereppel bír, új bioinformatikai modellt dolgoztunk ki a konformációs sokaságok entrópiájának kiszámítására és bizonyítottuk ennek használhatóságát az interdomén flexibilitás változásainak leírására.
Results in English
We expressed and purified the proteins required for this study (35 entities, including the full length ROCK2 – 2x1388 amino acids). The AuroraA binding site on Rassf1A was localized and characterized. We have revealed the role of the free SARAH domain (monomeric form of Rassf1A) in the recognition of AuroraA and that the loop at the RAS binding site is not involved in binding, but its role is significant in the catalysis. Combining reaction kinetics, structural experiments and computer modelling we developed a structure-based functional model to reconcile the membrane-distant and membrane-proximal functions of ROCK2. An allosteric binding site was localised and mapped with the aim of inhibiting the formation of ROCK2-BACE-APP complex, detected in Alzheimer disease. We proved that MASP-3 is the exclusive activator of FactorD in human blood, revealing that the lectin and alternative pathways of the complement system are deeply connected. We found that inhibition of MASP-1 prevents C3b-deposition on the surface of E. coli, and concluded that MASP-1 is important for defence against Gram-negative bacterial infections. The proteins we studied in this project are multi-domain proteins with significant flexibility, and phosphorylation or binding involve flexibility changes. To quantitatively describe these changes, we developed a novel method to calculate entropy from conformational ensembles, and demonstrated its applicability to describe changes in interdomain flexibility.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=108642
Decision
Yes





 

List of publications

  
Szilagyi A, Zhang Y.: Template-based structure modeling of protein-protein interactions., Curr Opin Struct Biol. 2014 Feb;24:10-23. doi: 10.1016/j.sbi.2013.11.005. Epub 2013 Dec 11., 2014
Dobi K, Hajdú I, Flachner B, Fabó G, Szaszkó M, Bognár M, Magyar C, Simon I, Szisz D, Lőrincz Z, Cseh S, Dormán G.: Combination of 2D/3D ligand-based similarity search in rapid virtual screening from multimillion compound repositories. Selection and biological evaluation of potential P, Molecules. 2014 May 28;19(6):7008-39. doi: 10.3390/molecules19067008., 2014
Vas M: PHOSPHOGLYCERATE KINASE: A Hinge-Bending Enzyme, Nova Science publishers, 2013
Gráczer E, Bacsó A, Kónya D, Kazi A, Soós T, Molnár L, Szimler T, Beinrohr L, Szilágyi A, Závodszky P, Vas M.: Drugs Against Mycobacterium Tuberculosis 3-Isopropylmalate Dehydrogenase Can be Developed using Homologous Enzymes as Surrogate Targets., Protein Pept Lett. 2014 Jun 6. [Epub ahead of print, 2014
Than NG, Balogh A, Romero R, Kárpáti E, Erez O, Szilágyi A, Kovalszky I, Sammar M, Gizurarson S, Matkó J, Závodszky P, Papp Z, Meiri H.: Placental Protein 13 (PP13) - A Placental Immunoregulatory Galectin Protecting Pregnancy., Front Immunol. 2014 Aug 20;5:348. doi: 10.3389/fimmu.2014.00348., 2014
Paréj K, Hermann A, Donáth N, Závodszky P, Gál P, Dobó J: Dissociation and re-association studies on the interaction domains of mannan-binding lectin (MBL)-associated serine proteases, MASP-1 and MASP-2, provide evidence for het, Mol Immunol. 2014 May;59(1):1-9. doi: 10.1016/j.molimm.2013.12.003, 2014
Megyeri M, Jani PK, Kajdácsi E, Dobó J, Schwaner E, Major B, Rigó J Jr, Závodszky P, Thiel S, Cervenak L, Gál P.: Serum MASP-1 in complex with MBL activates endothelial cells., Mol Immunol. 2014 May;59(1):39-45. doi: 10.1016/j.molimm.2014.01.001., 2014
Dobó J, Schroeder V, Jenny L, Cervenak L, Závodszky P, Gál P.: Multiple roles of complement MASP-1 at the interface of innate immune response and coagulation., Mol Immunol. 2014 Oct;61(2):69-78. doi: 10.1016/j.molimm.2014.05.013, 2014
Sajó R, Liliom K, Muskotál A, Klein A, Závodszky P, Vonderviszt F, Dobó J.: Soluble components of the flagellar export apparatus, FliI, FliJ, and FliH, do not deliver flagellin, the major filament protein, from the cytosol to the export gate., Biochim Biophys Acta. 2014 Nov;1843(11):2414-23. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.07.004., 2014
Palló A, Oláh J, Gráczer E, Merli A, Závodszky P, Weiss MS, Vas M.: Structural and Energetic Basis of Isopropylmalate Dehydrogenase Enzyme Catalysis., FEBS J. 2014 Sep 11. doi: 10.1111/febs.13044., 2014
Szilagyi A, Zhang Y.: Template-based structure modeling of protein-protein interactions., Curr Opin Struct Biol. 2014 Feb;24:10-23. doi: 10.1016/j.sbi.2013.11.005. Epub 2013 Dec 11., 2014
Dobi K, Hajdú I, Flachner B, Fabó G, Szaszkó M, Bognár M, Magyar C, Simon I, Szisz D, Lőrincz Z, Cseh S, Dormán G.: Combination of 2D/3D ligand-based similarity search in rapid virtual screening from multimillion compound repositories. Selection and biological evaluation of potential P, Molecules. 2014 May 28;19(6):7008-39. doi: 10.3390/molecules19067008., 2014
Gráczer E, Bacsó A, Kónya D, Kazi A, Soós T, Molnár L, Szimler T, Beinrohr L, Szilágyi A, Závodszky P, Vas M.: Drugs Against Mycobacterium Tuberculosis 3-Isopropylmalate Dehydrogenase Can be Developed using Homologous Enzymes as Surrogate Targets., Protein Pept Lett. 2014;21(12):1295-307., 2014
Paréj K, Hermann A, Donáth N, Závodszky P, Gál P, Dobó J: Dissociation and re-association studies on the interaction domains of mannan-binding lectin (MBL)-associated serine proteases, MASP-1 and MASP-2, provide evidence for het, Mol Immunol. 2014 May;59(1):1-9. doi: 10.1016/j.molimm.2013.12.003, 2014
Megyeri M, Jani PK, Kajdácsi E, Dobó J, Schwaner E, Major B, Rigó J Jr, Závodszky P, Thiel S, Cervenak L, Gál P.: Serum MASP-1 in complex with MBL activates endothelial cells., Mol Immunol. 2014 May;59(1):39-45. doi: 10.1016/j.molimm.2014.01.001., 2014
Dobó J, Schroeder V, Jenny L, Cervenak L, Závodszky P, Gál P.: Multiple roles of complement MASP-1 at the interface of innate immune response and coagulation., Mol Immunol. 2014 Oct;61(2):69-78. doi: 10.1016/j.molimm.2014.05.013, 2014
Sajó R, Liliom K, Muskotál A, Klein A, Závodszky P, Vonderviszt F, Dobó J.: Soluble components of the flagellar export apparatus, FliI, FliJ, and FliH, do not deliver flagellin, the major filament protein, from the cytosol to the export gate., Biochim Biophys Acta. 2014 Nov;1843(11):2414-23. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.07.004., 2014
Palló A, Oláh J, Gráczer E, Merli A, Závodszky P, Weiss MS, Vas M.: Structural and Energetic Basis of Isopropylmalate Dehydrogenase Enzyme Catalysis., FEBS J. 2014 Nov;281(22):5063-76. doi: 10.1111/febs.13044., 2014
Gráczer É, Palló A, Oláh J, Szimler T, Konarev PV, Svergun DI, Merli A, Závodszky P, Weiss MS, Vas M.: Glutamate 270 plays an essential role in K(+)-activation and domain closure of Thermus thermophilus isopropylmalate dehydrogenase., FEBS Lett. 2015 Jan 16;589(2):240-5. doi: 10.1016/j.febslet.2014.12.005., 2015
Beinrohr L, Szimler T, Paréj K, Gráczer É, Végh BM, Sajó R, Zsigmond A, Megyeri M, Flachner B, Gál P, Závodszky P, Hajdú I: A unified and modular vector set for expression screening in bacteria, yeast, insect and mammalian cells, Biotechniques, submitted, 2015
Gráczer É, Szimler T, Garamszegi A, Konarev PV, Lábas A, Oláh J, Palló A, Svergun DI, Merli A, Závodszky P, Weiss MS, Vas M.: Dual Role of the Active Site Residues of Thermus thermophilus 3-Isopropylmalate Dehydrogenase: Chemical Catalysis and Domain Closure., Biochemistry. 2016 Jan 26;55(3):560-74., 2016
Oroszlán G, Kortvely E, Szakács D, Kocsis A, Dammeier S, Zeck A, Ueffing M, Závodszky P, Pál G, Gál P, Dobó J.: MASP-1 and MASP-2 Do Not Activate Pro-Factor D in Resting Human Blood, whereas MASP-3 Is a Potential Activator: Kinetic Analysis Involving Specific MASP-1 and MASP-2 Inhi, J Immunol. 2016 Jan 15;196(2):857-65., 2016
Dobó J, Szakács D, Oroszlán G, Kortvely E, Kiss B, Boros E, Szász R, Závodszky P, Gál P, Pál G: MASP-3 is the exclusive pro-factor D activator in resting blood: the lectin and the alternative complement pathways are fundamentally linked., Sci Rep. 2016 Aug 18;6:31877., 2016
Sajó R, Tőke O, Hajdú I, Jankovics H, Micsonai A, Dobó J, Kardos J, Vonderviszt F.: Structural plasticity of the Salmonella FliS flagellar export chaperone., FEBS Lett. 2016 Apr;590(8):1103-13, 2016
Jani PK, Schwaner E, Kajdácsi E, Debreczeni ML, Ungai-Salánki R, Dobó J, Doleschall Z, Rigó J Jr, Geiszt M, Szabó B, Gál P, Cervenak L.: Complement MASP-1 enhances adhesion between endothelial cells and neutrophils by up-regulating E-selectin expression., Mol Immunol. 2016 Jul;75:38-47., 2016
Kjaer TR, Jensen L, Hansen A, Dani R, Jensenius JC, Dobó J, Gál P, Thiel S.: Oligomerization of Mannan-binding Lectin Dictates Binding Properties and Complement Activation., Scand J Immunol. 2016 Jul;84(1):12-9., 2016
Oroszlán G, Kortvely E, Szakács D, Kocsis A, Dammeier S, Zeck A, Ueffing M, Závodszky P, Pál G, Gál P, Dobó J.: MASP-1 and MASP-2 Do Not Activate Pro-Factor D in Resting Human Blood, whereas MASP-3 Is a Potential Activator: Kinetic Analysis Involving Specific MASP-1 and MASP-2 Inhibitors., J Immunol. 196(2):857-65., 2016
Than NG, Balogh A, Romero R, Kárpáti E, Erez O, Szilágyi A, Kovalszky I, Sammar M, Gizurarson S, Matkó J, Závodszky P, Papp Z, Meiri H.: Placental Protein 13 (PP13) - A Placental Immunoregulatory Galectin Protecting Pregnancy., Front Immunol. 5:348., 2014
Szilágyi A, Györffy D, Závodszky P: Segment swapping aided the evolution of enzyme function: the case of uroporphyrinogen III synthase., Proteins (accepted with minor revisions), 2016
Gyimesi G, Závodszky P, Szilágyi A: Calculation of configurational entropy differences from conformational ensembles using Gaussian mixtures, Journal of Chemical Theory and Computation (accepted with minor revisions), 2016
Szilágyi A, Györffy D, Závodszky P: Segment swapping aided the evolution of enzyme function: the case of uroporphyrinogen III synthase., Proteins. 2017 Jan;85(1):46-53., 2017
Gyimesi G, Závodszky P, Szilágyi A: Calculation of configurational entropy differences from conformational ensembles using Gaussian mixtures, J Chem Theory Comput. 2017 Jan 10;13(1):29-41., 2017
Dobó J, Pál G, Cervenak L, Gál P.: The emerging roles of mannose-binding lectin-associated serine proteases (MASPs) in the lectin pathway of complement and beyond., Immunol Rev. 2016 Nov;274(1):98-111., 2016
Schwaner E, Németh Z, Jani PK, Kajdácsi E, Debreczeni ML, Doleschall Z, Dobó J, Gál P, Rigó J, András K, Hegedűs T, Cervenak L.: Transcriptome analysis of inflammation-related gene expression in endothelial cells activated by complement MASP-1., Sci Rep. 2017 Sep 5;7(1):10462., 2017
Szaszkó M, Hajdú I, Flachner B, Dobi K, Magyar C, Simon I, Lőrincz Z, Kapui Z, Pázmány T, Cseh S, Dormán G.: Identification of potential glutaminyl cyclase inhibitors from lead-like libraries by in silico and in vitro fragment-based screening., Mol Divers. 2017 Feb;21(1):175-186., 2017
Oroszlán G, Kortvely E, Szakács D, Kocsis A, Dammeier S, Zeck A, Ueffing M, Závodszky P, Pál G, Gál P, Dobó J.: MASP-1 and MASP-2 Do Not Activate Pro-Factor D in Resting Human Blood, whereas MASP-3 Is a Potential Activator: Kinetic Analysis Involving Specific MASP-1 and MASP-2 Inhi, J Immunol. 2016 Jan 15;196(2):857-65., 2016
Gyimesi G, Závodszky P, Szilágyi A: Calculation of configurational entropy differences from conformational ensembles using Gaussian mixtures, J Chem Theory Comput. 2017 Jan 10;13(1):29-41., 2017
Oroszlán G, Dani R, Szilágyi A, Závodszky P, Thiel S, Gál P, Dobó J.: Extensive Basal Level Activation of Complement Mannose-Binding Lectin-Associated Serine Protease-3: Kinetic Modeling of Lectin Pathway Activation Provides Possible Mechanism., Front Immunol. 2017 Dec 18;8:1821. doi: 10.3389/fimmu.2017.01821. eCollection 2017., 2017
Schwaner E, Németh Z, Jani PK, Kajdácsi E, Debreczeni ML, Doleschall Z, Dobó J, Gál P, Rigó J, András K, Hegedűs T, Cervenak L.: Transcriptome analysis of inflammation-related gene expression in endothelial cells activated by complement MASP-1., Sci Rep. 2017 Sep 5;7(1):10462., 2017
Szaszkó M, Hajdú I, Flachner B, Dobi K, Magyar C, Simon I, Lőrincz Z, Kapui Z, Pázmány T, Cseh S, Dormán G.: Identification of potential glutaminyl cyclase inhibitors from lead-like libraries by in silico and in vitro fragment-based screening., Mol Divers. 2017 Feb;21(1):175-186., 2017
Szilágyi A, Györffy D, Závodszky P: Segment swapping aided the evolution of enzyme function: the case of uroporphyrinogen III synthase., Proteins. 2017 Jan;85(1):46-53., 2017
Bencsik P, Kupai K, Görbe A, Kenyeres É, Varga ZV, Pálóczi J, Gáspár R, Kovács L, Weber L, Takács F, Hajdú I, Fabó G, Cseh S, Barna L, Csont T, Csonka C, Dormán G, Ferdinandy P.: Development of Matrix Metalloproteinase-2 Inhibitors for Cardioprotection., Front Pharmacol. 2018 Apr 5;9:296. doi: 10.3389/fphar.2018.00296. eCollection 2018., 2018
Dobó J, Kocsis A, Gál P.: Be on Target: Strategies of Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Mediated Diseases., Front Immunol. 2018 Aug 8;9:1851. doi: 10.3389/fimmu.2018.01851. eCollection 2018. Review., 2018
Hajdú I,Szilágyi A,Végh B,Wacha A,Gráczer É,Somogyi M,Gál P,Závodszky P.: Ligand-induced conformational rearrangements regulate the swith among functions of ROCK2, Nature Communications Submitted, 2018
Hajdú I, Kardos J, Major B, Fabó G, Lőrincz Z, Cseh S, Dormán G.: Inhibition of the LOX enzyme family members with old and new ligands. Selectivity analysis revisited., Bioorg Med Chem Lett. 2018 Oct 1;28(18):3113-3118. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.07.001, 2018
Somogyi M, Végh B, Baksa A, Szimler T,Paréj K,Gál P, Hajdú I,Závodszky P,Beinrohr L.: A Unified Modular Vector Set fot Rcombinat Protein Expression, Plos One Submitted, 2018
Jenny L, Dobó J, Gál P, Pál G, Lam WA, Schroeder V.: MASP-1 of the complement system enhances clot formation in a microvascular whole blood flow model., PLoS One. 2018 Jan 11;13(1):e0191292. doi: 10.1371/journal.pone.0191292. eCollection 2018., 2018
Szimler T,Vas M, Gráczer É, Szilágyi A,Györffy D,Végh B,Závodszky P, Hajdú I.: The functional role of individual domains of the tumour-suppressor RASSF1A in the interaction with the mitotic kinase Aurora A, Scientific reports Submitted, 2018
Paréj K, Kocsis A, Enyingi C, Dani R, Oroszlán G, Beinrohr L, Dobó J, Závodszky P, Pál G, Gál P.: Cutting Edge: A New Player in the Alternative Complement Pathway, MASP-1 Is Essential for LPS-Induced, but Not for Zymosan-Induced, Alternative Pathway Activation., J Immunol. 2018 Apr 1;200(7):2247-2252. doi: 10.4049/jimmunol.1701421. Epub 2018 Feb 23., 2018




 

Events of the project

  
2016-11-02 08:04:08
Résztvevők változása



Back »