 |
Chronic allograft damage in the kidney: new role and new place for the RAAS system.
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
108688 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Szabó, Attila József |
| Title in Hungarian |
A krónikus allograft károsodás vizsgálata a vesében: a RAAS rendszer új szerepe új lokalizációban. |
| Title in English |
Chronic allograft damage in the kidney: new role and new place for the RAAS system. |
| Keywords in Hungarian |
vese, krónikus allograft károsodás, stressz, ischémia, gyógyszertoxicitás, gyűjtőcsatorna, renin |
| Keywords in English |
kidney, chronic allograft damage, stress, ischemia, drug toxicity, collecting duct, renin |
| Discipline |
| Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Nephrology |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
1st Dept. of Pediatrics (Semmelweis University) |
| Participants |
Cseh, Áron
Kis Petik, Katalin
Lendvai, Zsófia
Pethő-Orosz, Petronella
Prokai, Ágnes
Rusai, Krisztina
Zsidegh, Petra
|
| Starting date |
2013-09-01 |
| Closing date |
2016-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
21.696 |
| FTE (full time equivalent) |
5.97 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A renin-angiotenzin rendszer (RAAS) szervezetünk legfontosabb só- és vízháztartást szabályozó, vérnyomást fenntartó mechanizmusa. A juxtaglomerularis apparatus (JGA) klasszikus szekréciós helye a RAAS- nak, ahol a renin, a RAAS sebességmeghatározó lépése valamint ennek prekurzora, a prorenin kerül szintézisre, majd nagyon szigorúan szabályozott módon felszabadulásra. A jelenleg folyó RAAS kutatások egyik izgalmas témája a gyűjtőcsatorna (pro)renin termelése, ami nem csak sejtszinten jelent stimulált (pro)renin szintézist, de a szegmens proliferációja miatt sejtpopulációs szinten is megnő a (pro)renin termelő principális sejtek száma. Ezen tények ismeretében, egy specialis technikát, a multi-foton mikroszkópiát honosítottuk meg itthon, Magyarországon, a célból hogy közvetlenül és mennyiségileg vizualizálni tudjuk az intakt vesét, monitorizálni a vese alap paramétereit, in vivo működését beleértve a (pro)renin tartalmat és felszabadulást is.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Átfogó hipotézisünk a következőképp szól ; a renin, nemrégiben leírt lokalizációjában, a gyűjtőcsatornában (CCD) nagy mennyiségben termelődik, majd receptorán, a (pro)renin receptoron [(P)RR] keresztül egy rövid hurkú pozitív visszacsatolást serkent, elősegítve ezzel profibrotius jelátviteli utak inicializálását, amik végül az I/R károsodás vagy a CNI nefropathia további romlásához, krónikus allograftkárosodás (CAD) kialakulásához vezetnek.
Mindezek alapján munkatervünk célkitűzései a következők voltak:
1. vizsgálni, vajon a lokális RAAS megváltozik-e a vese I/R károsodása során és elősegíti-e ezzel a CAD kialakulását.
2. demonstrálni, iszkémiás körülmények között, vajon a klasszikus JGA lokalizáción túl a renin mely szegmensekben található még, mint például az összekötő szegmensben vagy gyűjtőcsatorában.
3. megválaszolni, milyen idő-függés jellemző az I/R vesekárosodásra különös tekintettel a nemi különbségekre.
4. tanulmányozni, vajon a direkt renin gátlás kivédi-e káros következményeit az aktivált lokális renin termelésnek I/R károsodás során.
5. vizsgálni, vajon a calcineurin inhibitorok (CNI) vesetoxikus hatásukat részben a lokális, összekötő szegmensben és gyűjtőcsatornában lévő RAAS inicializálásán keresztül fejtik-e ki.
6. felfedni, vajon lehetséges-e lelassítani a CNI nefroxicitást direkt renin inhibitorok segítségével.
7. egy olyan új biomarker kifejlesztése, ami igen korán tudja jelezni a hypoxia talaján kialakult nefropátiát.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A CAD egy komplex folyamat magába foglalva számos szignál útvonalat, szabályozó faktort, ám pontos patomechanizmusa még mindig nem ismert. Kialakulását alloantigen-függő és független faktorok befolyásolják, amelyek közül kutatásaink az akut I/R károsodásra és CNI nefrotoxicitásra fókuszálnak. A legalapvetőbb, inicializáló faktor, amely közös mindkét modellben a hypoxia. Az oxigén részleges vagy teljes hiánya a citrát ciklus felborulásához vezet minden vesesejtben, majd a következményesen akkumulálódott szukcinát kilép a mitokondriumból. A szukcinát a GPR91 receptorán keresztül, autokrin valamint parakrin módon triggereli számos mestergénnek az átíródását, amelyek között fontos megemlíteni a RAAS sebesség meghatározó lépését, a renint, ami a GPR91 receptorral egyetemben meghatározó szerepet játszik az összekötő szegmensben és a gyűjtőcsatronában. A renin az angiotenzin II közvetítésével tovább rontja a vazokonstrikciót és profibrotikus útvonalakat inicializál, amely a (P)RR renin általi aktiválása után még tovább triggerelődik. Munkánk várt hatása, hogy felmérjük a renin lehetséges szerepét e modellekben és megítéljük a vese fibrózisban való részvételét. Ezektől az eredeti és új tanulmányoktól olyan klinikailag releváns eredményeket várunk, amik új gyógyszerekhez, terápiás és diagnosztikus eszközökhöz vezetnek a CAD hatékonyabb kezelése reményében.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Munkacsoportunk több, mint tíz éve foglalkozik a transzplantációhoz kapcsolódó oxigénhiányos vesekárosodás patomechanizmusával. Jelen munkánkban is ezt kívánjuk folytatni és a beültetett vese károsodásának két rizikófaktorát az oxigén hiányos állapotot valamint transzplantált betegekben alkalmazott immuncsökkentő gyógyszerek vesekárosító hatását kívánjuk felmérni egy olyan módszerrel, a multi-foton mikroszkópiával, ami Magyarországon először áll rendelkezésre a vesekutatásban. Európában is csak két éve jelent meg, és jelenleg ötnél kevesebb ilyen készüléket használnak erre a célra. Ezen eszközzel a kórfolyamatoknak élő állatban, folyamatos nyomon követésére nyílik lehetőség, melyeknek korábban csak a végeredményét észleltük. Ezen technikával célunk megválaszolni milyen lokalizációban termelődik só- és vízháztartásunkat, vérnyomásunkat meghatározó, de káros elkötőszövetesedés irányába is ható hormonunk, a renin. Ezt két modellünkben járjuk körbe és a renin termelődés és kiválasztódás idő- és nem-függését vizsgáljuk valamint egy közvetlen renin gátló szerrel új terápiás lehetőséget kívánunk felfedni a beültetett vese elkötőszövetesedésének kivédése céljából. Célunk továbbá egy új, vesekárosodás korai jelzőjeként használt diagnosztikus eszköz kifejlesztése.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) is one of the most important regulatory mechanisms of body fluid and electrolyte homeostasis and blood pressure maintenance. The juxtaglomerular apparatus (JGA) is a key anatomical site of RAAS where renin, the rate-limiting step of RAAS, and its precursor the prorenin are synthesized and released in a highly regulated fashion. One of the recent exciting topics in RAAS research is the discovery of the (pro)renin production in the cortical collecting duct (CCD) which could provide not just stimulated (pro)renin synthesis on the individual cell level but a larger scale effects due to the proliferation of the this segment thus increasing the entire population of the (pro)renin-producing principal cells. Considering these facts we pioneered a unique multi-photon imaging approach in Hungary to directly and quantitatively visualize the intact kidney, monitor the basic parameters of kidney function in vivo including (pro)renin content as well as release.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our overall hypothesis is the following renin has a newly recognized localization in the CCD and this abundant amount of (pro)renin through its receptor, the (pro)renin receptor [(P)RR] may trigger a positive short-loop initiating profibrotic signal pathways and eventually lead to the deterioration of a chronic allograft damage (CAD) triggered either by ischemia/reperfusion (I/R) injury or calcineurin inhibitor (CNI) nephrotoxicity.
Consequently, the specific aims of this project are
1. to investigate whether local RAAS changes in renal I/R injury leading to CAD?
2. to demonstrate under ischemic conditions renin can be observed in segments different from the classical site of the renin synthesis, e.g. in the connecting segment and collecting duct?
3. to answer what kind of time-dependency of I/R injury can be revealed between genders?
4. to study whether the direct renin inhibition may prevent the deleterious consequence of the activated local renin production in I/R injury?
5. to investigate whether calcineurin inhibitors exert their nephrotoxic effect at least partially through the initialization of the local RAAS especially in the connecting segment and collecting duct?
6. to reveal whether we are able to slow down the progression of CNI nephorotoxicity by applying direct renin inhibition?
7. to develop an early biomarker for a nephropathy underwent on hypoxia.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
CAD is complex process involving numerous signaling cascades, regulatory factors and the exact patomechanism is still unclear. There are alloantigen-dependent and independent risk factors among which our proposal will focus on acute I/R injury and CNI nephrotoxicity. The most elemental, initializing factor being common in both models is the hypoxia. The partial or complete lack of oxygen results in that the citric acid cycle gets disturbed in all the renal cells, consequently the accumulated succinate exits from the mitochondria. Succinate through its GPR91 receptor, in an autocrin as well as paracrine manner triggers the transcription of several master gens among which the rate limiting step of the RAAS, the renin is one of the most important factor having been demonstrated in the connecting segment as well as in the collecting duct together with GPR91. The renin indirectly through the angiotensin II worsens the vasoconstriction and in a latter step could initiate profibrotic pathways which further triggered by the (P)RR as a direct renin effect. The anticipated outcome of our work is to estimate the potential role of renin in these models and to reveal its participation toward the development of renal fibrosis. These original and novel studies are expected to provide clinically important information that can be used to develop new drugs and therapeutic approaches for the better treatment of CAD.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
We have been investigated the patomechanism of hypoxic, ischemic renal injury during renal transplantation for more than a decade. In the present proposal we continue to reveal two risk factors of the deterioration of transplanted kidney: the ischemic condition and the nephrotoxic effect of immunosuppressants used in transplanted patients applying multi-photon microscopy, which was very recently established by our laboratory in Hungary. Using this method we are able to visualize directly and quantitatively the intact kidney, monitor the basic parameters of kidney function in vivo. By this method our goal is to reveal in which localization renin, a hormone responsible for the water- and salt-homeostasis and deleteriously for the fibrogenesis, will be produced and secreted. We will use these models and investigate the time- and gender-dependency of the renin production, furthermore, applying a direct renin inhibitor we intend to reveal a new therapeutic approach to prevent the fibrogenesis of the transplanted kidney.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| K. Szebényi, A. Füredi, O. Kolacsek, R. Csohány, Á. Prókai, K. Kis-Petik, AJ Szabó, Zs. Bősze, B. Bender, J. Tóvári, Á. Enyedi, T. Orbán, Á. Apáti and B. Sarkadi: Visualization of calcium dynamics in rat kidney proximal tubules by a genetically encoded indicator protein, Journal of the American Society of Nephrology, 2015 | | Erna Sziksz,1,2 Domonkos Pap,2 Rita Lippai,2 Nóra Judit Béres,2 Andrea Fekete,3 Attila J. Szabó,1,2 and Ádám Vannay1,2: Fibrosis Related Inflammatory Mediators: Role of the IL-10 Cytokine Family, Mediators of Inflammation, 2015 | | Rózsa Csohány, Ágnes Prókai, Leonóra Balicza-Himer, Domonkos Pap, Szilvia Boros, Ádám Vannay, Katalin Kis-Petik, Andrea Fekete, János Peti-Peterdi, Attila J. Szabó: Increased renin and VEGF production in renal collecting duct can contribute to the deterioration of calcineurin inhibitor nephropathy, oral presentation IPTA 8th Congress on Pediatric Transplantation, 2015. San Francisco, CA, USA, 2015 | | Szilvia Boros, Agnes Prokai, Rozsa Csohany, Erna Sziksz, Leonora Balicza-Himer, Domonkos Pap, Adam Vannay, Katalin Kis-Petik, Andrea Fekete, Janos Peti-Peterdi, Attila J.Szabo: The effect of calcineurin-inhibition on the renal renin-angiotensin system. A new place for renin excretion, oral presentation 24th Scientific Meeting of the European Society of Pediatric Clinical Research, 2015, Budapest, Hungary, 2015 | | Rozsa Csohany, K. Szebényi, A. Füredi, O. Kolacsek, A. Prokai, K. Kis-petik, AJ. Szabo, TI. Orbán, A. Apáti and B. Sarkadi: Genetically Encoded Indicator Protein In Rat enables the visualization of Calcium Dynamics of Ischemia-Reperfusion Injury in Proximal Tubules, poster presentation IPTA 8th Congress on Pediatric Transplantation, 2015. San Francisco, CA, USA, 2015 | | Hosszu A, Antal Z, Lenart L, Hodrea J, Koszegi S, Balogh DB, Banki NF, Wagner L, Denes A, Hamar P, Degrell P, Vannay A, Szabo AJ, Fekete A: σ1-Receptor Agonism Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury, J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 7. pii: ASN.2015070772, 2016 | | Lilla Lenart & Judit Hodrea & Adam Hosszu & Sandor Koszegi & Dora Zelena & Dora Balogh & Edgar Szkibinszkij & Apor Veres-Szekely & Laszlo Wagner & Adam Vannay & Attila J. Szabo & Andrea Fekete: The role of sigma-1 receptor and brain-derived neurotrophic factor in the development of diabetes and comorbid depression in streptozotocin-induced diabetic rats, Psychopharmacology DOI 10.1007/s00213-016-4209-x, 2016 | | Erna Sziksz, Domonkos Pap, Rita Lippai, Nóra Judit Béres, Andrea Fekete, Attila J. Szabó and Ádám Vannay: Fibrosis Related Inflammatory Mediators: Role of the IL-10 Cytokine Family, Mediators of Inflammation Volume 2015 (2015), Article ID 764641, 15 pages, 2016 | | Gellai R, Hodrea J, Lenart L, Hosszu A, Köszegi S, Balogh D, Ver A, Banki NF, Fülöp N, Molnar A, Wagner LJ, Vannay Á, Szabó AJ, Fekete A: THE ROLE OF O-LINKED N-ACETYLGLUCOSAMINE MODIFICATION IN DIABETIC NEPHROPATHY, Am J Physiol Renal Physiol. 2016 Mar 30:ajprenal.00545.2015. doi: 10.1152/ajprenal.00545.2015, 2016 | | Prokai A, Csohany R, Sziksz E, Pap D, Balicza-Himer L, Boros S, Magda B, Vannay A, Kis-Petik K, Fekete A, Peti-Peterdi J, Szabo AJ: Calcineurin-Inhibition Results in Upregulation of Local Renin and Subsequent Vascular Endothelial Growth Factor Production in Renal Collecting Ducts., TRANSPLANTATION 100: (2) 325-333, 2016 | | Szebenyi K, Furedi A, Kolacsek O, Csohany R, Prokai A, Kis-Petik K, Szabo A, Bosze Z, Bender B, Tovari J, Enyedi A, Orban TI, Apati A, Sarkadi B: Visualization of Calcium Dynamics in Kidney Proximal Tubules., J AM SOC NEPHROL 26: (11) 2731-2740, 2015 | | Krisztina Rusai, Attila J Szabo: Recent developments in kidney transplantation in children, Current Opinion in Organ Transplantation, 2014 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
