FAMILIÁRIS MYELODYSPLASIAS SZINDRÓMÁK (MDS) ÉS AKUT MYELOID LEUKÉMIÁK (AML) GENETIKAI HÁTTERÉNEK VIZSGÁLATA
Title in English
INVESTIGATION OF THE GENETIC BACKGROUND OF FAMILIAL MYELODYSPLASTIC SYNDROMES (MDS) AND ACUTE MYELOID LEUKAEMIAS (AML)
Keywords in Hungarian
MDS, AML, CEBPA, RUNX1, GATA2, Örökletes mutációk
Keywords in English
MDS, AML, CEBPA, RUNX1, GATA2, Germline mutations
Discipline
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)
50 %
Ortelius classification: Oncology
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)
25 %
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)
25 %
Ortelius classification: Haematology
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Starting date
2013-09-01
Closing date
2015-08-31
Funding (in million HUF)
8.004
FTE (full time equivalent)
1.60
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A familiáris myelodyslpasias szindróma (MDS) és akut myeloid leukémia (AML) ritka esetei hasznos modellként szolgálnak a leukemogenezis többlépcsős folyamatának vizsgálatához. Eddig 3 transzkripciós faktor (RUNX1, CEBPA, GATA2) mutációit írták le érzékenyítő vagy okozati molekuláris eltérésként familiáris MSD/AML esetében. A szekvenálási technológiákban bekövetkezett fejlődés több familiáris MDS/AML eset leírásához vezetett, ami arra utal, hogy a familiáris érintettség gyakoribb az eddig ismertnél. Több ilyen familiáris eset hátterében álló genetikai eltérés ugyanakkor ismeretlen, ami azt sugallja, hogy több, eddig fel nem fedezett hajlamosító gén állhat még a familiáris MDS/AML esetek hátterében. Ezen családok gyakran jelentős klinikai heterogenitással jellemezhetők, több, késő felnőttkorban is tünetmentes, hordozó egyénnel. Ezen esetek azonosítása klinikailag jelentős a fiatalabb betegek kezelése során, elsősorban őssejt transzplantációhoz való donorválasztás szempontjából, megelőzendő egy mutációt hordozó testvér donorként való kiválasztását. Célkitűzésünk a familiáris MDS/AML patogenezisében szerepet játszó genetikai eltérések vizsgálata, e familiáris esetek genetikai hátterének jobb megértése, valamint új hajlamosító és fontos, szekunder „driver” mutációk felfedezése céljából, teljes exom szekvenálást illetve kandidáns gének mutációinak célzott újraszekvenálását alkalmazva.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Feltételezésünk szerint egyéb, eddig fel nem fedezett hajlamosító mutációk is állhatnak a familiáris MDS/AML esetek hátterében, valamint a másodlagos genetikai eltérések dinamikája lehet felelős a familiáris MDS/AML családokon belüli és azok közötti nagyfokú klinikai heterogenitásért. Új kandidáns gének szűrését fogjuk elvégezni újonnan gyűjtött MDS/AML eseteken, illetve teljes exom szekvenálást végzünk a RUNX1 mutációt hordozó „modell” családunk esetében, a klinikai heterogenitásért és a változó penetranciáért felelős kulcsfontosságú szekunder genetikai eltérések azonosításának céljából. Továbbá, vizsgálni fogjuk, hogy a leírt variánsok sporadikus MDS és AML esetekben is fellelhetőek, valamint azt, hogy expressziójuk prognosztikus értékű-e.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Jelen tanulmány eredményei a familiáris MDS/AML genetikai hátterének jobb megértésén túl fontos diagnosztikus és klinikai transzlációs aspektussal is bírnak. Új hajlamosító gének, valamint másodlagos ún. „driver” mutációk felfedezése kulcsfontosságú a betegek diagnózisának és prognózisának pontosabb meghatározása, valamint a megfelelő transzplantációs donor kiválasztásának szempontjából, illetve új célzott terápiák kifejlesztésének lehetőségét is előrevetíthetik. Eredményeink ezenkívül gének egy csoportjának leírását eredményezik, amelyek szűrésére lehetőség lenne a rutin diagnosztikában, a betegek jobb életkilátásait célozva.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A myelodysplasias szindróma (MDS) és akut myeloid leukémia (AML) esetek többsége sporadikus, de a ritka familiáris esetek értékes információval szolgálnak a betegségek kialakulásának hátteréről. Napjainkig 3 szabályozó fehérje (RUNX1, CEBPA, GATA2) öröklődő mutációit hozták kapcsolatba a familiáris MDS/AML kialakulásával. Ezek a daganatos betegségek gyermek- és felnőttkorban is előfordulhatnak, széles életkortartománnyal a diagnóziskor (2-76 év), míg bizonyos egyének a hajlamosító mutáció ellenére késő felnőttkorig egészségesek maradnak. Célunk a familiáris MDS/AML genetikai hátterének vizsgálata, a megfigyelt klinikai heterogenitásért felelős új mutációk leírása. Azt a kérdést kívánjuk megválaszolni, hogy miért alakul ki bizonyos egyénekben az agresszív betegség korai életkorban, míg mások sokáig egészségesek maradnak. Vizsgálataink új mutációk felfedezéséhez és familiáris esetek hátterének jobb megértéséhez vezetnek, de a betegek számára elérhető jobb és hatékonyabb diagnosztikus tesztek kidolgozását is lehetővé teszik.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The rare cases of familial myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukaemias (AML) serve as useful model systems for the investigation of the multistep process of leukaemogenesis. To date, germline mutations of 3 transcription factors (RUNX1, CEBPA, GATA2) have been described as predisposing or causative molecular lesions to MDS/AML. Recent advents in sequencing technologies led to identification of an increased number of familial MDS/AML cases, suggesting that the familial involvement may be more frequent than previously appreciated. However, the genetic background of many familial cases remains obscure, indicating that there might be other yet undiscovered genes predisposing to MDS/AML. Furthermore, these pedigrees are characterized with a considerable clinical heterogeneity with some carriers remaining asymptomatic into late adulthood. Identification of these cases is therefore of significant clinical importance in management of younger patients, in particular for donor selection for stem cell transplantation to prevent use of an unsuspected carrier sibling as donor. Our aim is to investigate genetic changes involved in pathogenesis of familial MDS/AML cases with a view of gaining better understanding of the genetics of familial leukaemia and identifying novel predisposing genes and important secondary driver mutations in familial MDS/AML using exome sequencing and targeted resequencing of candidate gene mutations.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. We hypothesize that there might be other yet undiscovered gene mutations predisposing to MDS/AML and that the nature of secondary genetic events may explain the clinical heterogeneity observed within and between the families with MDS/AML. We will screen for novel candidate genes in newly collected pedigrees and will also perform exome sequencing in our “model” pedigree with RUNX1 mutations in order to identify key secondary genetic events responsible for the clinical heterogeneity and variable penetrance of the disease. In addition, we intend to investigate whether the identified mutations are present in sporadic MDS and AML cases as well and whether their expression is of prognostic relevance.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. The result of the proposed project will not only lead to better understanding of molecular pathogenesis of familial MDS/AML, but will have important translational aspects in the diagnostic and clinical arena as well. Identification of novel predisposing genes and secondary driver mutations is critical for better diagnosis and prognostication of patients as well as appropriate transplant donor selection and indeed the possibility of the development of future targeted therapies. These studies will also lead to completion of a core set of genes which could be offered for routine diagnostic testing where familial involvement is suspected with a goal of improving outcomes of patients.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. The majority of myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukaemia cases are sporadic, however rare familial cases occur and provide valuable insights into development of these diseases. To date, inherited mutations of 3 regulatory proteins (RUNX1, CEBPA and GATA2) have been described and linked with familial MDS/AML. These cancers may present in childhood or adulthood with a wide range in age of presentation (2-76 years) and with some individuals remaining healthy into late adulthood in spite of carrying the predisposing mutations. Our aim is to investigate the genetic background of these familial AML/MDS by screening for novel gene mutations responsible for the clinical heterogeneity. We would like to answer the question of why some patients with the same mutation develop an aggressive disease at early age, while others remain healthy into late adulthood. Our research will lead to discovery of novel mutations and better understanding of these familial cases, but will also allow us to offer better and more powerful diagnostics for the patients.
Final report
Results in Hungarian
Kutatásunk a familiáris myelodyslpasias szindróma (MDS) és akut myeloid leukémia (AML) genetikai hátterének vizsgálatát célozta. A kutatás során a modellként használt, csíravonalbeli RUNX1 mutációt hordozó család genom szintű mutációs analízisét végeztük el. A családban négy gyermek szenvedett MDS-ben, valamint az abból kialakuló AML-ben. A genetikai analízis eredményeképpen azonosítottuk azokat az eltéréseket, amelyek a 3 testvér esetében megfigyelhető agresszív klinikai viselkedésért tehetőek felelőssé. Ezek a JAK-STAT jelpályát érintő JAK2 és SH2B3 gének mutációi. Elsőként azonosítottuk továbbá a CDC27 gént érintő mutációkat, két testvér esetében, amelyek fontos együttműködő mechanizmusként jelennek meg. E megfigyeléseknek a konkrét család példáján túl fontos jelentőségük lehet egyéb familiáris leukémia által érintett családok esetében is.
A kutatás fontos gyakorlati eredménye továbbá, hogy valamennyi jelenleg ismert hajlamosító gén (CEBPA, RUNX1, GATA2, ETV6, ANKRD26, SRP72 and TERC/TERT) mutáció-analízisére alkalmas diagnosztikai módszereket állítottunk be, amelyek így elérhetőek a magyarországi betegek számára. Ezentúl, további familiáris MDS/AML által érintett családokat is azonosítottunk hazánkban, amelyek korai felismerésének kiemelt jelentősége van a betegek megfelelő további gondozásában és monitorozásában.
Results in English
The main goal of our research project was to investigate the genetic background of familial myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). We performed a genome-wide analysis of the model pedigree characterized with germline RUNX1 mutations and four siblings affected by MDS and secondary AML. Our genetic studies identified the genetic alterations responsible for the aggressive clinical behaviour observed in three out of the four siblings. These alterations included mutations in components of the JAK-STAT pathway, JAK2 and SH2B3. For the first time, we identified CDC27 mutations as important cooperating genetic event in two siblings. These observations may have important implications beyond this RUNX1 mutated pedigree with clinical significance in other families affected by familial MDS/AML.
As an important practical outcome of our research is the development of diagnostic assays for mutation analysis of all currently known predisposing genes including CEBPA, RUNX1, GATA2, ETV6, ANKRD26, SRP72 and TERC/TERT, which are now available for the Hungarian patients. Furthermore, we have identified additional pedigrees with familial MDS/AML in Hungary. We believe that identification and heightened awareness in connection with these familial cases of MDS/AML have important influence on appropriate management and monitoring of this special patient population.
Tawana K, Wang J, Renneville A, Bödör C, Hills R, Loveday C, Savic A, Van Delft FW, Treleaven J, Georgiades P, Uglow E, Asou N, Uike N, Debeljak M, Jazbec J, Ancliff P, Gale R, Thomas X, Mialou V, Döhner K, Bullinger L, Mueller B, Pabst T, Stelljes M, Schlegelberger B, Wozniak E, Iqbal S, Okosun J, Araf S, Frank AK, Lauridsen FB, Porse B, Nerlov C, Owen C, Dokal I, Gribben J, Smith M, Preudhomme C, Chelala C, Cavenagh J, Fitzgibbon J.: Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26162409, 2015
Tawana K, Bödör C, Cavenagh J, Jenner M and Fitzgibbon J.: The Molecular Pathogenesis of Acute Myeloid Leukemia, http://www.remedicajournals.com/CML-Leukemia-and-Lymphoma/BrowseIssues/Volume-21-Issue-3/Article-The-Molecular-Pathogenesis-of-Acute-Myeloid-Leukemia, 2013
