 |
Genotype, stage and the innate immune response in pulmonary adenocarcinoma
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
109008 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Losonczy, György |
| Title in Hungarian |
Veleszületett immunválasz tüdő adenokarcinómában: a genotípus és a stádium hatásai |
| Title in English |
Genotype, stage and the innate immune response in pulmonary adenocarcinoma |
| Keywords in Hungarian |
tüdő adenokarcinóma, NK, Treg, lymphocyta, cytokin, p53, Kras |
| Keywords in English |
lung adenocarcinoma, NK, Treg, lymphocyte, cytokine, p53, Kras |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Ortelius classification: Clinical medicine | | Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Ortelius classification: Oncology |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Dept. of Pulmonolgy (Semmelweis University) |
| Participants |
Cseh, Áron
Gálffy, Gabriella
Komlósi, Zsolt István
Ladányi, Andrea
Rényi-Vámos, Ferenc
Szentkereszty, Márton
Tóvári, József
Vannay, Ádám
|
| Starting date |
2013-09-01 |
| Closing date |
2017-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
27.720 |
| FTE (full time equivalent) |
9.40 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Nem-kissejtes tüdőrákszövetben változó intenzitású lymphocyta infiltráció tapasztalható. Saját adataink szerint a vérben változatos mértékben felszaporodnak a natural killer (NK), az NKT és az invariábilis NKT (iNKT) lymphocyták amellett, hogy regulatorikus T-sejtek (Treg) is nagyobb számban fordulnak elő. A plazmában magas koncentrációban jelen van interferon-gamma és a tolerogén hatású interleukin-10. A tumor által keltett immunválasz tetten érhető, de egyelőre nem található összefüggés az immunválasz és a túlélés között. Irodalmi adatok szerint az NK, az NKT és főként az iNKT lymphocyták tumorellenes hatása talán elsősorban korai stádiumú és vad típusú p53-at kifejező adenokarcinómában lehet klinikailag is jelentős. Más adatok szerint a Treg sejtek megjelenését a Kras mutáció segíti elő. Négyszáz, tüdő adenokarcinóma miatt operált beteget (IA-IIIA) magába foglaló vizsgálatunkban ezért összehasonlítjuk a p53 és Kras vad típusú és mutáns, de azonos stádiumú adenokarcinómát kísérő NK és Treg választ a tumorban és a perifériás vérben. Összehasonlítjuk p53 és Kras szerint azonos genotípusú, de korai (IA) és előrehaladott (IIB/IIIA) adenokarcinómában kialakuló NK és Treg választ. Reszekált tumorszövetet és perifériás vérmintát vizsgálunk. Az antitumor immunválasz intenzitását az NK és Treg sejtek tumorszöveti, valamint vérben keringő aránya alapján számoljuk. Meghatározzuk az NK sejtek interferon-gamma és perforin szintézisét. Az immunválasz jellegét és erősségét összevetjük a progressziómentes és teljes túléléssel. Eredményeink gazdagíthatják a tumor immunológiai ismereteket és a pulmo-onkológiai prognosztika eszköztárát.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Számos közlemény és saját eredményünk is arra utal, hogy a tüdő nem-kissejtes daganatai együtt járnak a természetes ölősejtek (NK, NKT, iNKT lymphocyták) proliferációjával és ezek a sejtek - változó mértékben - a tumorokat is infiltrálják. Eddig azonban nem sikerült igazolni a veleszületett immunválasz fékező hatását a kedvezőtlen klinikai lefolyásra. Más tumorokban szerzett klinikai és kísérletes adatok szerint a tumorellenes NK válasz hatásosabb, ha a tumor vad típusú (nem mutáns) p53-at fejez ki és korai stádiumú. A tolerogén hatású regulatorikus T-sejt válasz pedig akkor gyenge, ha a sejtek Kras vad típusúak maradnak. A kutatás kérdése ezért az, hogy korai stádiumú (IA) és vad genotípusú (vad p53 és vad Kras) adenokarcinómában erősebb-e az eliminatív immunválasz, illetve gyengébb-e a Treg infiltráció, mint p53 és Kras mutáns, valamint előrehaladott stádiumú (IIB és IIIA) és kettős mutáns adenokarcinóma esetében? A kérdést abban a hisztológiai alcsoportban (adenokarcinóma) vizsgáljuk, melyben - irodalmi adatok szerint - a legvalószínűbb a tumorellenes immunválasz klinikailag is igazolható, kedvező hatása (a progressziómentes és teljes túlélés). A vizsgálatba 400 operábilis adenokarcinómás beteget vonunk be.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatás jelentőségét az adja, hogy egy régi kérdésre új módon keresi a választ. Ugyanis jelentős ismeretanyag halmozódott már fel a tüdőrákban is zajló veleszületett immunológiai válaszreakcióról, de ennek egyetlen paramétere sem használható a napi pulmo-onkológiai gyakorlatban sem a prognózis meghatározásában, sem a gyógyszeres terápiában (immunterápia). Ezért a tüdőrák ellenes természetes ölősejtes (NK, NKT, iNKT), valamint regulatorikus T-sejtes immunválaszt a betegek egy hisztológiai alapon definiált alcsoportjában (adenokarcinóma) aszerint vizsgáljuk, hogy az adenokarcinóma milyen genotípusú (p53 és Kras), valamint a betegség milyen onkológiai stádiumban van. Azért célszerű a tüdőrák ellenes immunválasz tanulmányozása ilyen módon, mert általában az adenokarcinómák, a korai stádiumú tumorok, valamint a p53 és Kras vad típusú tumorok erősebb NK és gyengébb Treg választ váltanak ki. Más kutatás eddig nem vetette össze ezen karakterek szerint a tüdőrák ellenes NK és Treg választ, valamint ezek hatását a betegség progressziómentes és teljes túlélésére.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A tüdőrák a vezető daganatos halálok Magyarországon és nemzetközi viszonylatban is. Kezelése műtét, kemoterápia, vagy sugárkezelés. Utóbbiak csak ideig-óráig tartóztatják fel a tüdőrák előrehaladását. Az operált tüdőrákos betegek többségében is visszatér a tüdőrák és ilyenkor ismét csak a kemoterápia és a sugárkezelés marad az orvosok kezében, mint daganatellenes "fegyver". A tervezett kutatás arra keres választ, hogy a szervezet immunrendszere felimeri-e a tüdőrák egy fajtáját, az adenokarcinómát, ez a immunológiai felismerés és az azt követő tumorellenes immunológiai válasz milyen körülmények között erős, vagy gyenge? Azt keressük, hogy a tumor bizonyos genetikai adottságai és előrehaladott, vagy korai stádiuma befolyásolja-e, hogy a tumort támadó, vagy éppen az azt elfogadó (toleráló) immunválasz erős-e? Négy év alatt megvizsgáljuk mintegy 400, operált adenokarcinómás beteg tumorát szövettani módszerrel, valamint áramlás-sejtanalitikai technikával. A laboratóriumi eredményeket összevetjük a vizsgált betegek kórlefolyásával. A kutatás a Semmelweis Egyetem klinikái, intézetei és az Országos Onkológiai Intézet egyes osztályainak együttműködésében valósul meg. A várható eredmények gazdagítják a tüdőrákra vonatkozó tumorimmunológiai tudást és gazdagíthatják a kórlefolyást előre felmérő módszereket (prognosztika).
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Lymphocytes variably infiltrate non-small cell lung cancers (NSCLC). We have observed a great degree of accumulation of NK, NKT, iNKT and regulatory T (Treg) lymphocytes in the peripheral blood of late-stage NSCLC patients. Plasma of these patients contained IFN-gamma and TNF-alpha, but also IL-10, which induces tolerance of the tumor. No relationship could be uncovered between the immune response and the survival. There is accumulating evidence in other tumors that the clinical impact of the accumulation of the various NK subsets may be significant if the tumor is in an early stage and contains wild-type, not mutant p53. Other data point to mutation of Kras which support the accumulation of Treg-s in adenocarcinoma. Based on these, we aim to compare the intratumor and peripheral blood accumulation of NK and Treg lymphocytes in stage IA versus stage IIB/IIIA as well as in same stage but wild-type versus mutant p53/Kras pulmonary adenocarcinomas. The intesity of antitumor immune response is calculated by the ratio NK/Treg in tumor and peripheral blood. The IFN-gamma, perforin and granzyme B content of NK cells is determined. The function of NK and Treg cells isolated from freshly resected tumor is studied by flow cytometry. Number and function of NK and Treg cells is collated with progression-free and overall survival. Our expected results will enrich current knowledge on immunology of lung adenocarcinoma and support prognostics in pulmo-oncology.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Results of other laboratories and our group point to variable degree accumulation of various natural killer (NK, NKT, iNKT) and regulatory T- (Treg) lymphocytes in non-small cell lung cancer (NSCLC). The important issue of a favourable effect of immune response on the clinical course of NSCLC has remained unsettled. Evidence accumulates, that early oncological stage and wild-type p53 predict stronger antitumor NK response. Other data raise the possibility that the response of Treg-s is regulated by the genotype of Kras. Therefore, the research question of this proposal is as follows: first, is the tumor eliminative NK response stronger and the tolerogenic Treg response weaker in early (IA) than later (IIB/IIIA) stage, resectable pulmonary adenocarcinoma; second, is the NK response stronger in p53 wild-type than mutant (same stage) p53 adenocarcinoma; third, is the Treg response weaker in Kras wild-type than mutatnt cases? These immunological mechanisms are to be studied in adenocarcinoma, because genotype and stage influence the immune response as well as the clinical course (progression-free and overall survival) in this particular subtype of lung cancer. We will study 400 patients who underwent or will undergo resection of lung adenocarcinoma.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The significance of this research is in finding a new way of answering an old question. There are some data about the innate immune response activated by lung cancer, but none of these can be used in prognostics or therapy of this disease. We study the innate immune response in early versus later stage (but resectable) adenocarcinoma and in different genotype subgroups of them (wild-type and mutant p53 and Kras). We planned this project based on preliminary data which indicate that early stage tumors are more immunogenic, than in later stages. Also, wild-type 53 adenocarcinomas can induce stronger NK response, while wild-type Kras adenocarcinomas may induce weaker Treg accumulation in the tumor. The effect of tumor factors like p53 or Kras genotype and stage on antitumor immune response has not yet been elucidated.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Lung cancer is the leading malignant cause of early mortality in Hungary and world-wide. Treatment is surgery, chemotherapy or radiotherapy or the variable combination thereof, but the relentless progression of lung cancer can rarely be prevented. This research aims to study new mechanisms which determine weather the immune system recognizes adenocarcinoma of the lung. We plan to find out if certain genotype of the tumor or the oncological stage (early or advanced disease) are important factors which regulate the power of the antitumor immune response. Within the 4 years of the planned project we intend to study 400 cases of operable lung adenocarcinoma. Cancer tissue will be studied by microscopy and various functional assays which all enable the researcher the measurement of the immunological response against cancer. The laboratory results will be evaluated together with the clinical course of the patients. The work is going to be performed at several departments of Semmelweis University Medical School and the National Oncological Institute. The expected results will add new scientific information to pulmo-oncology and tumor immunology. These results may strengthen the precision of prognosis making in patients suffering from lung adenocarcinoma.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
