 |
Dysregulation of retinoid and eicosanoid signalling in atopic dermatitis
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
109362 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Ralph, Rühl |
| Title in Hungarian |
A retinoid és eikozanoid jelátvitel szabályozás zavara atópiás dematitisz esetén |
| Title in English |
Dysregulation of retinoid and eicosanoid signalling in atopic dermatitis |
| Keywords in Hungarian |
retinsav, eikozanoid, PPAR, atópiás dermatitisz, zsírsav, A vitamin |
| Keywords in English |
retinoic acid, eicosanoid, PPAR, atopic dermatitis, fatty acid, vitamin A |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Dermatology | | Metabolism (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: Metabolism |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
HAS-UD PH RG (Office for Research Groups Attached to Universities and Other Institutions) |
| Participants |
Lucas, Renáta
Mihály, Johanna
|
| Starting date |
2014-01-01 |
| Closing date |
2018-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
20.997 |
| FTE (full time equivalent) |
5.30 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A lipidek nagy választékban vannak jelen az emberi szervezetekben és különböző funkciókat látnak el az emberi szervezetekben szerkezetfelépítésben, jelmolekulákként és keringési prekurzorokként. A bőr lipidek szempontjából egy igen specifikus szerv, mivel kapcsolatban van a külső környezettel és a külső réteg szerkezeti lipidjei, mint pl. a ceramidok nagyon fontosak a környezettel való interakcióban megőrizve a külső és belső környezet épségét.
Ez az epidermális lipid barrier különböző szerkezeti lipidektől függ, valamint bizonyos jelmolekulák prekurzoraitól. Ebben a tanulmányban a jelmolekulákra összpontosítunk és a bőrre történő hatásukra, főleg az atópiás dermatitiszes (AD) bőrben.
Számos retinoidot és eikozanoidot használnak helyi kezelésekre, mások fejlesztés alatt állnak. Hormon magreceptor és GPCR jelátvitel az A vitamin bioaktiv anyagcseretermékein keresztül; a csupa-transz retinsav és a többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) bioaktiv metabolitjai, mint pl. az eikozanoidok és dokozanoidok fontos szerepet töltenek be az egészséges bőrben. Transzkriptomika segítségével metabolikus enzimeket, kötőfehérjéket, receptorokat és ezen jelátviteli útvonalak célgénjeit tudjuk vizsgálni, továbbá lipideket high end HPLC MS-MS technológiával.
Ebben a tanulmányban a jelátviteli útvonalakat szeretnénk vizsgálni felnőtt és fiatal AD páciensektől származó bőrbiopsziákban és szérum mintákban, valamint egy AD egérmodellben, illetve a lipid koncentrációt szeretnénk megállapítani szérumban és bőrben. Az eikozanoidok és az A vitamin jelátviteli útvonalait gyerekek bőrében allergiás szenzitizáció során, felnőttekben krónikus AD esetén, valamint AD egérmodellben sajnos még .
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
- Fiatal akut atópiás dermatitiszes (AD) páciensekben, krónikusan manifesztálódó felnőtt AD páciensben és egy AD egérmodellben szeretnénk vizsgálni három anyag szabályozási útvonalait: A vitamin és PUFA / eikozanoid útvonalak szérumban és bőrben.
- Ezen anyagok endogén koncentrációja a szérumban a humán szervezetek esetén igencsak függ a táplálkozástól és az ezektől származó bioaktív anyagcseretermékek fontos szerepet töltenek be a bőr gyulladásában, a bőr homeosztázisában, leírva az AD fenotípustát. Néhány tanulmány egy bizonyos célra összpontosított AD egérmodellben, sejtmodellekben és pár bőrbiopsziás tanulmányt is végeztek, de egy teljes megközelítés még nem született a lipidekre és lipid jelátviteli útvonalakra nézve, AD szempontjából releváns bőr gyulladás és homeosztázis targetek esetében.
- Tervezett tanulmányunk egyedi, ugyanis meghatározza az összes táplálkozási szempontból fontos anyagot, a bioaktiv anyagcseretermékeket, valamint QRT-PCR alapú targeteket jelátvitel, gyulladás, homeosztázis szempontjából egy egérmodellben és releváns humán mintákban.
- A tanulmány fő célja, hogy alaptudást szerezzünk ezen derivatívok szabályozásáról és felhasználjuk ezt a tudást további specifikus kezelési stratégiák fejlesztésére és ami a legfontosabb az atópiás betegségek megelőzésére.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
- Az atópiás betegségek magas prevalenciával fordulnak elő az európai és magyar populációkban. Az európai gyerekek 20-40 %-ának (Magyarországon 20-30 %) vannak atópiás dermatitiszes előjelei, ami összefügg az életstílus megváltozásával, míg az idősebb populációban az AD szinte hiányzik. A táplálkozás fő faktora az életvitelnek és a megváltozott táplálkozás kiváltó ok lehet egy erős örökletes háttérrel. Ebben a tanulmányban prekurzorokat és táplálkozásból eredő anyagcseretermékeket vizsgálunk, mint pl. zsírsavak és A vitamin, valamint ezek bioaktív metabolitjai a human szervezetben: csupa-transz retinsav és eikozanoidok, mint leukotriének, prosztaglandinaok, tromboxánok, lipoxinek, hepoxilinek, rezolvinek, protektinek, számos más fő PUFA oxo- és hidroxi konjugáltak, mint linolénsav (LA), arachidonsav (AA), dokozahexénsav (DHA) és eikozapenténsav (EPA). Ezek a bioaktiv anyagcseretermékek interakcióba léphetnek hormon magreceptorokkal és GPCR receptorokkal és így több fiziológiás útvonalat módosítanak, amelyek fontosak a bőr homeosztázis és bőr gyulladás szempontjából, mindkettő fontos patofiziológiás esemény AD esetében.
- Laboratóriumunkban egyedülállóként állítottunk fel olyan analitikai folyamatrendszert, amely egy helyen tud eikozanoid és retinoid analitikát végezni. Továbbá QRT-PCR segítségével meghatározhatjuk ezen anyagosztályok jelátviteli útvonalait további általános AD markerekkel együtt a bőrben, bőr gyulladásra és bőr homeosztázisra nézve.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Európában az atópiás betegségek nagy növekedést mutatnak, a prevalencia ráták már elérték a platót Nyugat-Európában, míg a Közép- és Kelet-Európában növekvő prevalencia ráta figyelhető meg. Ezen öröklődő betegség fő tényezői az életstílus faktorok, ezek közül a táplálkozás a leglényegesebb. Tanulmányunkban táplálkozási anyagcseretermékekre összpontosítunk, mint A vitamin és PUFAk és ezek bioaktív anyagcseretermékei, amelyek több élettani folyamatot módosítanak a bőrben a bőr gyulladásra és bőr homeosztázisra nézve hormon magreceptorok és GPCR által. Lipidomika és transzkriptomika segítségével meghatározzuk a két anyagosztály metabolizmusát és jelátvitelét bőr gyulladás és bőr homeosztázisra nézve.
A várt eredmények segítenek:
a) meghatározni e két anyagosztály diszregulációjának fontosságát humán AD esetében,
b) megérteni az egér AD modellek relevanciáját a humán esetekre nézve és
c) meghatározni lehetséges célokat beavatkozásra és az AD megelőzésére nézve, figyelembe véve a két lipidosztályt.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
- Lipids are present in large variety in the human organisms and obtain different functions in the human organism as structural derivatives but also as signalling molecules and their precursors. The skin is a highly specific organ in regard to lipids because of the interaction with the outside environment and structural lipids like ceramides in the outer layer of the skin are highly necessary to interact with the environment and keep the inside in and the outside out.
- This epidermal lipid barrier is depending on various lipids as structural lipids or lipid precursors for signalling molecules. In this study we focus on signalling molecules and their effects on the skin with a focus on atopic dermatitis (AD) skin.
- Various retinoids and eicosanoids are in use or under development for topical treatments. Nuclear hormone receptor signalling and GPCR signalling mediated via the bio-active derivatives of vitamin A: all-trans retinoic acid as well as bio-active metabolites of PUFAs the eicosanoids and docosanoids are therefore of high relevance for the healthy skin. Using transcriptomics we can now routinely analyse metabolising enzymes, binding proteins, receptors and target genes of these signalling pathways in addition to the lipids using high end HPLC MS-MS technology.
- In this study we want to analyse in skin biopsies and serum samples in adult and young AD patients as well as in a mouse model of AD the signalling pathways and lipid concentrations in the serum and skin. Unfortunately the signalling pathways of eicosanoids and vitamin A have never been investigated in skin of children during sensitisation, adults with chronic AD and in mouse AD-model.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
- We want to investigate in young patients with acute atopic dermatitis (AD), adult patients with chronically manifested AD and in a mouse model of AD, the regulation pathways of the three substance classes: vitamin A and PUFA / eicosanoid pathways in the serum and skin.
- The endogenous concentration of these two substance classes in the human organism determined in the serum are highly dependent on their dietary intake and bioactive derivatives originating from these three lipid classes are highly involved in skin inflammation and skin homeostasis, which are the hallmarks of skin AD phenotype. Various studies focused on single targets using mouse models of AD, cellular models and limited studies with skin biopsies have been performed but up till now no global approach for lipids and lipid signalling pathways was performed in combination to AD relevant skin targets for skin inflammation and homeostasis.
- Our planed study will be unique to characterise a whole cluster of concentration of nutritional derived substances, bioactive derivatives and QRT-PCR based targets for lipid signalling, skin inflammation and skin homeostasis in a mouse model and in human relevant samples.
- The major aim of the study is to get a basic knowledge about the regulation of these derivatives and use this knowledge for further specific development of treatment strategies and even more important prevention strategies for atopic diseases.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
- Atopic diseases are diseases with a large prevalence rate within the European population and the Hungarian population. Up to 20-40% of European children (Hungary 20-30%) have initial signs of atopic dermatitis (AD) which is mainly associated to an alteration of life style factors, while in the older population atopic diseases were almost absent. Nutrition has been shown to be a major factor of this lifestyle and altered nutrition seems to be a trigger besides a strong hereditary background. In this study we want to evaluate the precursors and nutritional originating derivatives like fatty acids and vitamin A as well as their bioactive derivatives in the human organisms: all-trans retinoic acid and eicosanoids like leukotrienes, prostaglandins, thromboxanes, lipoxins, hepoxilins, resolvins, protektins, besides various oxo- and hydroxy-conjugates from the major PUFAs linoleic acid (LA), arachidonic acid (AA), docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA). These bioactive derivatives can interact with nuclear hormone receptors as well as GPCR receptors and thereby modify various physiological pathways with relevance for skin homeostasis and skin inflammation, both major pathophysiological events of AD.
- We are the only laboratory in the world which has established analytical procedures for eicosanoid and retinoid analytics available in one location. In addition using QRT-PCR we can determine the signalling pathways of these substance classes in addition to general markers of AD skin in the field of skin inflammation and skin homeostasis.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
- There is a large increase of atopic diseases in Europe, prevalence rates already reached a plateau in Western Europe, while in countries of Central and Eastern Europe still increased prevalence rates were observed. Main factors of this hereditary disease are lifestyle factors with nutrition being maybe the most important factor. In our study we focus on the nutritional derivatives vitamin A and PUFAs and their bioactive derivatives which can modify various physiological processes in the skin in regard to skin inflammation and skin homeostatsis via nuclear hormone as well as membrane based receptors (GPCRs). With lipidomics and transcriptomics we will deeply and globally investigate the metabolism and signalling of these two substance classes in addition to skin inflammation and skin homeostasis parameters using transcriptomics.
- The expected results will help us:
a) to determine the significance of dysregulation of these two substance classes in human AD,
b) the relevance of mouse AD models in comparison to the human situation and
c) potential targets for intervention and prevention strategies for AD with relevance for the two substance classes.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
