A gyulladásos válasz vizsgálata újszülöttkori asphyxiában
Title in English
Investigation of the inflammatory response in the asphyxiated neonate
Keywords in Hungarian
asphyxia, citokin, gyulladás, újszülött
Keywords in English
asphyxia, cytokine, inflammation, neonate
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
80 %
Ortelius classification: Pediatrics
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Clinic of Obstetrics and Gynecology (Semmelweis University)
Starting date
2013-09-01
Closing date
2016-02-29
Funding (in million HUF)
9.960
FTE (full time equivalent)
2.00
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A központi idegrendszer gyulladása szinte minden neurológiai kórkép esetében, így újszülöttkori asphyxiában is kimutatható. A közelmúltban megállapították, hogy a központi idegrendszer gyulladásos válasza egyfelől gátolja, másfelől azonban segíti a gyógyulási folyamatot. Vizsgálatunk első célja, hogy adatokat gyűjtsünk a központi idegrendszeri károsodást követően kialakuló gyulladásos válaszról újszülöttkori asphyxiában megszületés után öt különböző időpontban (6, 24, 72, 168 órás, valamint 1 hónapos életkorban). Össze kívánjuk továbbá hasonlítani a legfontosabb citokinek intracelluláris és szérum szintjeit újszülöttkori asphyxiában. Végül a fent kapott adatokat össze kívánjuk vetni a résztvevők complex klinikai adataival, hogy azonosítani tudjuk a gyulladásos válasz káros és jótékony komponenseit.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A központi idegrendszeri gyulladásnak fontos szerepe van az újszülöttkori asphyxia patofiziológiájában. Az utóbbi évek kutatásai azonban rávilágítottak, hogy e gyulladás több komponense jótékony hatású a központi idegrendszer gyógyulásában a károsodást követően. A kihívás az, hogy kihasználjuk a gyulladás jótékony hatásait a neuroprotekcióban és az idegrendszer regenerációjában, míg a káros hatásokat minimálisra csökkentsük. Jelentős hiányosságok állnak fenn a központi idegrendszeri gyulladás előnyös és káros hatásainak megértésében az újszülöttkori asphyxia során. Vizsgálatunk arra a kérdésre keres választ, hogy a gyulladás milyen körülmények között fejt ki jótékony hatást, mely kérdés megválaszolása ezen betegek klinikai kezelését is elő fogja segíteni a jövőben.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Eredményeink új ismeretekkel fognak szolgálni a központi idegrendszeri gyulladás időbeni sajátosságainak megértésében újszülöttkori asphyxia során. Fel kívánjuk térképezni az idegrendszeri károsodásban legfontosabb szerepet játszó citokineket. Vizsgálatunk segíteni fog a gyulladásos válasz előnyös és káros hatásainak elkülönítésében, és a gyulladásos reakció egyensúlyának befolyásolásában. Ezek az adatok e betegcsoport gyógyszeres kezelésének tervezésében is nagy jelentőséggel fognak bírni a jövőben.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. Az újszülöttkori asphyxia a központi idegrendszer károsodása, mely oxigénhiány következtében alakul ki. A károsodást követően gyulladás alakul ki, melynek hasznos és káros hatásai is vannak az újszülött későbbi fejlődésére nézve. Nem ismert azonban, hogy melyek a káros komponensek, és hogy milyen a gyulladásos válasz időbeni lefolyása. Ezt a kérdést újszülöttkori asphyxián átesett betegek vérmintáinak sejtes és molekuláris összetevőit vizsgálva kívánjuk megválaszolni. Ha sikerül azonosítani a káros faktorokat, a jövőben lehetőség lesz ezen újszülöttek hatékonyabb kezelési eljárásainak kidolgozására.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Inflammation of the central nervous system is now recognized to be a feature of all neurological disorders, including that related to neonatal asphyxia. Recent studies described that the neuroinflammatory response may have dual aspects in being a hindrance on the one hand but also a significant help on the other for the recovery of the central nervous system. The first aim of our study is to gather information on the characteristics of the inflammatory response evolving after a CNS insult following asphyxia in the neonate at five different time points after birth (6, 24, 72, 168 hours and 1 month). We also aim to compare the alterations of intracellular and serum cytokine levels in asphyxiated neonates. Finally, we aim to compare the above findings with integrated data on clinical outcome of participants to identify harmful and beneficial factors of the inflammatory response.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. Neuroinflammation is involved in the pathophysiology of asphyxia developing in the neonate. However, over the recent years, data have accumulated that several aspects of neuroinflammation have beneficial roles in regulating CNS regeneration after an insult. The challenge is to harness the beneficial aspects of physiological neuroinflammation to allow neuroprotection and regeneration within the CNS, while at the same time minimizing the harmful effects of neuroinflammation. Significant barriers remain in understanding the benefits of inflammation in contrast to its detriments following neonatal asphyxia. Our work aims to answer when an inflammatory response is appropriate and helpful in order to develop strategies to promote a beneficial balance of neuroinflammation in a clinical setting in the future.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Our findings will provide new knowledge on the kinetics of the inflammatory response following neonatal asphyxia. Furthermore, the key cytokines governing CNS damage will be elucidated. Our results will help us understand the benefits of inflammation in contrast to its detriments following neonatal asphyxia and to promote a beneficial balance of neuroinflammation. The understanding of the temporal characteristics of the inflammatory response needed for CNS reparation would significantly contribute to the planning of pharmacological treatment of these patients.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Neonatal asphyxia is an injury of the central nervous system due to a lack of oxygen. Inflammation develops following this insult, which has both harmful and beneficial effects on later development of the newborn. However, it is not known which are the factors that are harmful, and what is the kinetics of the inflammatory response. We aim to elucidate this question investigating cellular and molecular components of blood samples isolated from asphyxiated neonates. Once the most important harmful factors are identified, it will be possible to elaborate more effective therapeutic approaches for the treatment of such newborns.
Final report
Results in Hungarian
Az újszülötteket enyhe (n = 18) és súlyos (n = 11) csoportokba osztottuk validált MR neuroradiológiai jegyek jelenléte alapján. A betegektől 3-6, 24 és 72 órás, valamint egy hetes és egy hónapos életkorban gyűjtöttünk vénás vérmintát. Az IL-1b termelő CD4 sejtek prevalenciája és extravazációja nagyobb volt a súlyos csoport mintáiban 6 órás korban. Az IL-1b plazma- és intracelluláris szintje mindét csoportnál 6 órás korban volt a legmagasabb. ROC elemzésünk alapján a CD4+ IL-1b+ valamint a CD4+ IL-1b+ CD49d+ sejtek prevalenciája 6 órás korban képes előre jelezni a neurológiai károsodás súlyosságát asphyxiában. A CD4 sejtek TNF-a szintje mindkét csoportban a 6 órás mintához képest magasabb volt a többi mérési időpontban. 1 hónapos korban a TNF-a intracelluláris szintje magasabb volt a súlyos csoportban. Az IL-6 intracelluláris szintje 24 órás korban érte el a csúcsát mindkét csoportban. Az IL-1b és az IL-6 a gyulladásos válasz korai fázisában játszhatnak kulcsszerepet, míg a TNF-a az elnyújtott gyulladás fenntartásában lehet jelentős asphyxiában, mely ronthatja a klinikai kimenetelt. A TGF-b intracelluláris szintjei 24 órás kortól emelkedettek voltak az enyhe csoport esetében. Ennek a citokinnek kompenzatorikus, gyulladáscsökkentő szerepe lehet a károsodás korai szakaszától. Eredményeink új adatokkal szolgálnak az egyes citokinek szerepéről a gyulladásos válasz és a klinikai kimenetel alakításában újszülöttkori asphyxia esetén.
Results in English
Neonates were divided into a moderate (n = 18) and a severe (n = 11) group based on validated MRI neuroradiological markers. Venous blood samples were collected between 3-6 h of life, at 24 h, 72 h, 1 wk and 1 mo of life. The prevalence and extravasation of IL-1b-expressing CD4 cells was higher in severe than in moderate asphyxia at 6 h. Plasma and intracellular levels of IL-1b were highest at 6 h in both groups. Based on ROC analysis, the assessment of the prevalence of CD4+ IL-1β+ and CD4+ IL-1β+ CD49d+ cells at 6 h appears to be able to predict severity of the insult at an early stage in asphyxia. Intracellular levels of TNF-α in CD4 cells were increased at all time points compared to 6 h in both groups. At 1 mo, intracellular levels of TNF-α were higher in the severe group. Intracellular levels of IL-6 peaked at 24 h in both groups. IL-1β and IL-6 appear to play a key role in the early events of the inflammatory response, while TNF-α seems to be responsible for prolonged neuroinflammation, potentially contributing to a worse outcome. Intracellular TGF-β levels were increased from 24 h onwards in the moderate group. TGF-β has a compensatory role in decreasing inflammation from an early stage following the insult. These results provide novel data on the role distinct cytokines in shaping the inflammatory response in neonatal asphyxia and influencing patient outcome.
Sava F, Treszl A, Hajdú J, Toldi G, Rigó J Jr, Tulassay T, Vásárhelyi B: Plasma vitamin D levels at birth and immune status of preterm infants, Immunobiology, 2016
Sava F, Toldi G, Treszl A, Hajdú J, Harmath Á, Tulassay T, Vásárhelyi B: Expression of lymphocyte activation markers of preterm neonates is associated with perinatal complications, BMC Immunology, 2016
Sava F, Toldi G, Treszl A, Hajdú J, Harmath Á, Rigó J Jr, Tulassay T, Vásárhelyi B: Immune cell subsets, cytokine and cortisol levels during the first week of life in neonates born to preeclamptic mothers, Am J Reprod Immunol, 2017
Orbán C, Bajnok A, Vásárhelyi B, Tulassay T, Toldi G: Different calcium influx characteristics upon Kv1.3 and IKCa1 potassium channel inhibition in T helper subsets, 85(7):636-41., 2014
Folyovich A, Biró E, Orbán C, Bajnok A, Vásárhelyi B, Toldi G: Kv1.3 lymphocyte potassium channel inhibition as a potential novel therapeutic target in acute ischemic stroke, 13(5):801-6., 2014
Folyovich A, Bíró E, Orbán C, Bajnok A, Varga V, Béres-Molnár AK, Vásárhelyi B, Toldi G: Relevance of novel inflammatory markers in stroke-induced immunosuppression, BMC Neurology, 2014;14:41, 2014
Grozdics E, Berta L, Gyarmati B, Veres G, Zádori D, Szalárdy L, Vécsei L, Tulassay T, Toldi G: B7 costimulation and intracellular indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) expression in umbilical cord blood and adult peripheral blood, Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:1659-65, 2014
Grozdics E, Berta L, Bajnok A, Veres G, Ilisz I, Klivényi P, Rigó J Jr, Vécsei L, Tulassay T, Toldi G: B7 costimulation and intracellular indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) expression in peripheral blood of healthy pregnant and non-pregnant women, BMC Pregnancy Childbirth. 2014;14:306, 2014
Kollár S, Berta L, Vásárhelyi ZE, Balog A, Vásárhelyi B, Rigó J Jr, Toldi G: Impact of aging on calcium influx and potassium channel characteristics of T lymphocytes, Oncotarget, 2015;6:13750-6, 2015
Events of the project
2018-02-12 08:20:14
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Gyermekgyógyászati Klinika I. sz. (Semmelweis Egyetem), Új kutatóhely: Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika I. sz. (Semmelweis Egyetem).
