Microglia activation and neuroinflammation in chronic stress-induced depression  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
109622
Type K
Principal investigator Kovács, Krisztina
Title in Hungarian Mikroglia aktiváció és idegrendszeri gyulladás a krónikus stressz-okozta depresszióban
Title in English Microglia activation and neuroinflammation in chronic stress-induced depression
Keywords in Hungarian stressz, mikroglia, citokin, inflammaszoma, HPA axis, szinaptikus átrendeződés
Keywords in English stres, microglia, cytokine, chemokine, inflamasome, HPA axis, synaptic reorganization
Discipline
Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences)70 %
Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Panel Neurosciences
Department or equivalent Laboratory of Molecular Neuroendocrinology (Institute of Experimental Medicine)
Participants Barna, István
Dénes, Ádám
Ferenczi, Szilamér
Gallatz, Katalin
Kővári, Dóra
Kriszt, Rókus
Kuti, Dániel
Pintér-Kübler, Bernadett
Polyák, Ágnes
Sipos, Máté
Tóth, Zsuzsanna
Winkler, Zsuzsanna
Starting date 2013-09-01
Closing date 2018-05-31
Funding (in million HUF) 38.677
FTE (full time equivalent) 21.81
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Krónikus stressz fontos környezeti faktor a depresszió kialakulásában. Mivel a major depresszióban szenvedő betegek egy részében emelkedett a proinflammatorikus citokinek centrális és szisztémás szintje, a betegségnek idegszöveti gyulladásra utaló komponense is van. A mikroglia jelentős szerepet játszik a neuroinflammatorikus folyamatokban és újabban kimutatták szerepüket az idegsejthálózatok szinapszisainak átrendezésében is. Bár a krónikus stress steril gyulladást okoz az idegszövetben, nem tudjuk hogy a stressz miként változtatja meg a mikroglia aktivációját, citokin/kemokin expresszióját és ez hogyan befolyásolja a limbikus-hipotalamikus neurohálózat átrendeződését depreszióban. Komplex citokin mérések és morfológiai analizis kombinációjával fogunk bizonyítékot keresni arra, hogy a krónikus stressz proinflammatorikus irányba aktiválja a mikrogliát. Nem ismerjük ugyanakkor azokat a mechanizmusokat sem, amellyel a stressz-aktiválta neuronok jeleznek a microglia felé. A fraktalkin az egyetlen olyan kemokin, melyet a neuronok termelnek és receptoruk (CX3CR1) a mikroglián található. A fraktalkin szerepét a stressz-indukálta depresszóban és az ezt kísérő neuroinflammatorikus folyamatokban olyan transzgenikus álltokon fogjuk vizsgálni, melyekben a fraktalkin szignalizáció hibás. Végezetül szeretnénk bizonyítani, hogyaz antidepresszánsok hatásának fontos komponnese a stress-okozta központi idegrendszeri gyulladást csökkentése, illetve annak bizonyítása, ha mikrogliát a proinflammatorikus irány helyett, farmakológiai módszerekkel, anti-inflammatorikus irányba aktiváljuk akkor az állatok reziliens fenotipust mutatnak-e a stressz-indukálta depresszióban.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Munkahipotézisünk szerint a krónikus stress által kiváltott depresszió egy központi idegrendszeri gyulladásos állapot, mely úgy jön létre, hogy a szisztémás stress az idegrendszerben a microgliát proinflammatorikus irányba aktiválja. Az aktivált microglia pedig résztvesz a depresszióban jelentkező morfológiai plaszticitásban. Klinikai vizsgálatok összefüggést mutatnak a depresszió egyes formái és proinflammatorikus citokinek magas plazmaszintje között. Vizsgálatainkban arra keressük először a váalszt, hogy a krónikus pszichogén sterssz milyen immunológiai változásokat indukál a központi idegrendszer microglia sejtjeiben és milyen összefüggés van a microglia citokin termelése és morfológiai paaméterei között. Továbbá, van-e kapcsolat stresszelt állatok esetében az szinapszisok és az aktivált microglia sejtek között? Változik-e ezen kontaktusok száma akkor, amikor stress hatására az idegsejtek közti kapcsolatok átrendeződése zajlik. Van-e szerepe a neuronok által termelt és a mikroglián ható fraktalkinnak a neuron-mikroglia kapcsolat kialakításában, a microglia aktivációjában és a stress-indukálta depresszió szisztémás hatásainak kialakításában? Van-e mérhető idegrendszeri gyulladáscsökkentő hatása az antidepresszánsoknak? Végül csökkenthetők-e a stress-okozta depresszió magatartási/hormonális tünetei abban az esetben, ha a microglia sejteket anti-inflammatorikus irányba befolyásoljuk?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Tervezett kutatásaink az idegtudományi alapkutatások több területén is hozhatnak jelentős eredményeket. A mikroglia szerepének tisztázása az egészséges és a beteg idegrendszerben jelenleg intenziven kutatott terület. Vizsgálataink abban jelentenek újat, hogy összefüggést keresünk a mikroglia funkciója, morfológiai változásai és citokin expressziója között. Ezeknek a folyamatoknak a leirása és a neuron-glia kommunikáció mechanizmusának megértése fontos új ereménye lehet a kutatásnak. Fontos tudományos kérdés annak eldöntése, hogy milyen szerepet játszanak a microglia sejtek a központi idegrendszerben állandóan zajló szinaptikus átrendeződésben. Vizsgálataink másik része a microglia és a szinapszisok közti morfológiai kapcsolat elemzését célozza, aminek óriási jelentősége lehet a depresszióban zajló szinaptikus átrendeződés megértésében.
A tervezett kísérletek a stressz-kutatásban is újdonságnak számítanak, mivel a krónikus stressznek a mikroglia működésre gyakorolt hatását illeteve az aktivált mikroglia sejteknek a limbikus rendszer-hipotalamusz-mellékvese tengely depresszióban történő átépülésében betöltött szerepét eddig még nem vizsgálták.
Azon erőfeszítéseink pedig, melyek a a mikroglia anti-inflammatorikus irányba történő aktivációja és a depressziós tünetek közötti összefüggést tesztelik, elméletileg megalapozhatják a depresszió kezelésének új, kiegészítő stratégiáját.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A depresszió, sajnálatos módon Magyarországon különösen, jelentős egészségügyi és társadalmi probléma. A betegség kiváltásában fontos szerepe van a stressznek, különösen ha a stresszhatások hosszú ideig fennállnak, vagy gyakran ismétlődnek. Depressziós betegek vérében gyakran mutatnak ki olyan citokineket, melyek a szervezetben zajló gyulladásra utalnak. Ezeket az anyagokat a központi idegrendszerben a mikroglia termeli. Tervezett vizsgálatainkban arra keressük a választ, hogyan okoznak a különböző stresszhatások elváltozásokat a mikrogliában, mi készteti ezeket a sejteket arra, hogy gyulladásos citokineket kezdjenek termelni, és azt, hogy a mikroglia milyen egyéb szerepet játszik az idegrendszerben stressz hatására. Célunk olyan anyagok vizsgálata is, amelyek a stresszhatással ellentétben, gyulláscsökkentő hatással vannak a mikrogliára és ezáltal csökkenthetik a stressz-indukálta depressziós tüneteket.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Chronic stress is a significant environmental factor that triggers depression. Major depression is often accompanied with increased central and peripheral expression of proinflammatory cytokines and thus has a significant neuroinflammatory component. Microglia are key players in neuroinflammation-related brain injury and have recently been implicated in synaptic remodeling and plasticity. However, it is not established how chronic stressors affect microglia activation and their cytokine/chemokine production in stress-related brain areas and how it is related to reorganization of the limbic-hypothalamo-circuit during depression. With combination of multiplex analysis of cytokine and chemokine expression, high resolution morphological imaging we propose to investigate the mechanisms through which chronic stress exposure triggers proinflammatory citokine production and related morphological changes in the microglia. We intend to characterize –at ultrastructural level- contacts between activated microglia and synaptic terminals in the limbic hypothalamic-pituitary axis during stress-induced synaptic reorganization. The mechanisms through which stress-activated neurons signal to microglia remained unknown. Fractalkine is the only chemokine synthesized in neurons and acts the microglia through fractalkine receptor CX3CR1. The role of fractalkine in stress-induced neuron-mcroglia signaling will be addressed using transgenic mice in which CX3CR1 receptor is impaired. Finally we will test the hypothesis that animals in which microglia is shifted to anti-inflammatory activation will display resilient phenotype in response to chronic stress-induced depression.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The main objective of this proposal is to reveal how chronic stress exposure results in innate immune arousal in the brain, affects microglia function, neuroinflammation and reorganization of limbic-hypothalamic neurocircuit in major depression. Becasue of the elevated proinflammatory cytokine levels in depressed patients, there are strong clinical arguments for an inflammatory component in major depression. However, it remains unknown that chronic stress, which is the major environmental triggering factor in depression, affects microglial cells in the central nervous system. We hypothesize that chronic stress induces depressive state through activation of microglia and triggering proinflammatory cytokine expression. We will address the question if stress-activated microglia contribute to the reorganization of synaptic inputs in the stress-related neurocircuitry as well. We ask the question what kind of inflammatory mediators are released in the stressed brain by microglia? How the cytokine profile correlates with the morphological features of the microglia in depression? Is there any special interaction between synapses and activated microglia in the stress-related neurocircuit and how is it involved in synaptic reorganization seen in depression? Does fractalkine (CX3CL1) involved in neuron-microglia connection during chronic stress and and in the development of systemic behavioral and hormonal responses? Do anti-inflammatory interventions on the microglia prevent chronic stress-induced depressive symptoms?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Our experiment may provide significant results in the basic neuroscience. To reveal the role of microglia in the healthy and diseased brain is a hot topic that is currently changing our view on the function of microglia. The new idea in our proposal is to correlate microglia function with their morphological changes and cytokine expression. Description of this relationship and understanding the mechanism of neuron-microglia communication would be an achievement of the proposed studies. Furthermore our detailed ultrastructural analysis of the interaction between microglia and synaptic subcompartments of neurons in the depressed brain will highlight the importance of such contacts in re-structuring of stress-related neurocircuits.
Our experiments will be important in the stress research as well, because the effect of chronic stress on microglia activity and related morphological plasticity in the limbic-hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis has not been addressed yet.
Finally, our efforts to test drugs with which to shift microglia activation into the anti-inflammatory direction will provide the means for alternative or additional therapy of depression.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Depression is major health concern to the personal and economic welfare, especially in Hungary.
Stress plays a major precipitating role in the disease, especially when stressors are chronic, long lasting or repeated. In depressed patients elevated cytokine levels are found indicative of inflammation. Inflammatory cytokines are produced in the brain by microglia. In these experiments, we will investigate how stress affects microglia to produce inflammatory cytokines and how activated microglia affect the central nervous system. Further aim of our study to find drugs that induce anti-inflammatory cytokine production in the microglia, thereby relieving stress-induced behavioural and hormonal responses and have beneficial effect in depression.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A kutatás során bizonyítottuk, hogy a depresszió “két csapás” modellje, ami a korai káros életesemények és a felnőttkori hosszantartó stressz kombinációja, egéren csak részben ismétli a krónikus stressz-indukálta depresszióval járó testi-, magatartási- immunológia- és hormonális tüneteket. Kimutattuk, hogy az agy rezidens makrofágjai, a mikroglia sejtek, agyterület- és stressz-specifikusan aktiválódnak akut és krónikus kihívások hatására. A mikroglia morfológiai aktivációja nem korellál szükségszerűen a különböző agyterületeken mért pro-és anti-inflammatorikus citokinek expressziójával. A mikroglia stressz-indukálta aktivációjában a fraktalkin-fraktalkin receptor szignalizáció kulcsszerepet játszik és befolyásolja a metabolikus és magatartási adaptációt. A hipotalamusz mikroglia sejtjei aktiválódnak hipoglikémia hatására, valamint a mikrogliális interleukin-1 megakadályozza a vércukorszint helyreállítását szolgáló fiziológia mechanizmusok teljes beindítását.
Results in English
We have established a mouse model compatible with the “two hits hypothesis” of depression by combining early life adversity with chronic variable stress (CVS) paradigm in the adulthood. Using C57Bl6 mice, we found this paradigm repeatedly recapitulates some, but not all features of stress-induced depression. Region- and stressor-specific activation of microglia has been revealed in response to acute and chronic stress. Morphological activation of microglia was not significantly correlated with the expression of pro-and anti-inflammatory cytokines in the brain. The fractalkine-fractalkine receptor signaling plays a crucial role in stress-induced activation of microglia function and affects metabolic and behavioral adaptation. Hypothalamic microglia became activated in response to hypoglycemia and microglial IL-1inhibits full expression of physiological counter-regulatory responses.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109622
Decision
Yes





 

List of publications

  
Winkler Z, Kuti D, Ferenczi S, Gulyas K, Polyak A, Kovacs KJ: Impaired microglia fractalkine signaling affects stress reaction and coping style in mice., BEHAV BRAIN RES 334: 119-128, 2017
Ferenczi S, Szegi K, Winkler Z, Barna T, Kovacs KJ: Oligomannan Prebiotic Attenuates Immunological, Clinical and Behavioral Symptoms in Mouse Model of Inflammatory Bowel Disease., SCI REP 6: , 2016
Polyak A, Ferenczi S, Denes A, Winkler Z, Kriszt R, Pinter-Kubler B, Kovacs KJ: The fractalkine/Cx3CR1 system is implicated in the development of metabolic visceral adipose tissue inflammation in obesity., BRAIN BEHAV IMMUN 38: 25-35, 2014
Garcia-Perez D, Ferenczi S, Kovacs KJ, Laorden ML, Milanes MV, Nunez C: Different contribution of glucocorticoids in the basolateral amygdala to the formation and expression of opiate withdrawal-associated memories., PSYCHONEUROENDOCRINO 74: 350-362, 2016
Kriszt R, Winkler Z, Polyak A, Kuti D, Molnar C, Hrabovszky E, Kallo I, Szoke Z, Ferenczi S, Kovacs KJ: Xenoestrogens Ethinyl Estradiol and Zearalenone Cause Precocious Puberty in Female Rats via Central Kisspeptin Signaling., ENDOCRINOLOGY 156: (11) 3996-4007, 2015
Varga J, Ferenczi S, Kovacs KJ, Csano A, Prokopova B, Jezova D, Zelena D: Dissociation of adrenocorticotropin and corticosterone as well as aldosterone secretion during stress of hypoglycemia in vasopressin-deficient rats., LIFE SCIENCES 166: pp. 66-74., 2016
Ferenczi S, Szegi K, Winkler Z, Barna T, Kovács KJ.: Oligomannan Prebiotic Attenuates Immunological, Clinical and Behavioral Symptoms in Mouse Model of Inflammatory Bowel Disease., Sci Rep. 6:34132, 2016
García-Pérez D, Ferenczi S, Kovács KJ, Laorden ML, Milanés MV, Núñez C: Glucocorticoid Homeostasis in the Dentate Gyrus Is Essential for Opiate Withdrawal-Associated Memories., Mol Neurobiol. 2016 Oct 11., 2016
García-Pérez D, Ferenczi S, Kovács KJ, Laorden ML, Milanés MV, Núñez C: Different contribution of glucocorticoids in the basolateral amygdala to the formation and expression of opiate withdrawal-associated memories., Psychoneuroendocrinology 74:350-362, 2016
Zsuzsanna Winkler, Dániel Kuti, Dóra Kővári, Ágnes Polyák, Krisztina J. Kovács: Microglial fractalkine signaling is involved in hypothalamic control of glucose homeostasis, MITT Konferencia Budapest, 2015
Ágnes Polyák, Zsuzsanna Winkler, Szilamér Ferenczi, Dóra Kővári, Dániel Kuti, Krisztina Kovács: Regulation of energy homeostasis in high fat diet fed Cx3CR1 deficient and control mice, MITT Konferencia, 2015
Demeter K, Török B, Fodor A, Varga J, Ferenczi S, Kovács KJ, Eszik I, Szegedi V, Zelena D: Possible contribution of epigenetic changes in the development of schizophrenia-like behavior in vasopressin-deficient Brattleboro rats, BEHAV BRAIN RES 300: 123-134, 2016
Háhn J, S Szoboszlay, Cs Krifaton, K J Kovács, Sz Ferenczi, B Kriszt: Development of a combined method to assess the complex effect of atrazine on sex steroid synthesis in H295R cells, CHEMOSPHERE 154: 507-514, 2016
Kekecs Zoltan, Szollosi Aba, Palfi Bence, Szaszi Barnabas, Kovacs Krisztina J, Dienes Zoltan, Aczel Balazs: Commentary: Oxytocin-gaze positive loop and the coevolution of human-dog bonds, FRONT NEUROSCI-SWITZ 10: (155) , 2016
Polyak A, Winkler Z, Kuti D, Ferenczi S, Kovacs KJ: Brown adipose tissue in obesity: Fractalkine-receptor dependent immune cell recruitment affects metabolic-related gene expression., BIOCHIM BIOPHYS ACTA 1861: (11) 1614-1622, 2016
Kriszt R, Winkler Z, Polyak A, Kuti D, Molnar C, Hrabovszky E, Kallo I, Szoke Z, Ferenczi S, Kovacs KJ: Xenoestrogens Ethinyl Estradiol and Zearalenone Cause Precocious Puberty in Female Rats via Central Kisspeptin Signaling., ENDOCRINOLOGY 156: (11) 3996-4007, 2015
Hegyi B, Kornyei Z, Ferenczi S, Fekete R, Kudlik G, Kovacs KJ, Madarasz E, Uher F: Regulation of Mouse Microglia Activation and Effector Functions by Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells., STEM CELLS DEV 23: (21) 2600-2612, 2014
Polyak A, Ferenczi S, Denes A, Winkler Z, Kriszt R, Pinter-Kubler B, Kovacs KJ: The fractalkine/Cx3CR1 system is implicated in the development of metabolic visceral adipose tissue inflammation in obesity., BRAIN BEHAV IMMUN 38: 25-35, 2014
Szilamér Ferenczi*, Mátyás Cserháti*, Csilla Krifaton, Sándor Szoboszlay, József Kukolya, Zsuzsanna Szőke, Balázs Kőszegi, Mihály Albert, Teréz Barna, Miklós Mézes, Krisztina J Kovács, Balázs Kriszt: A New Ochratoxin A Biodegradation Strategy Using Cupriavidus basilensis Őr16 Strain, PLOS ONE 9: (10) , 2014
Kovacs KJ: CRH: The link between hormonal-, metabolic- and behavioral responses to stress., J CHEM NEUROANAT 54: 25-33, 2013
Pinter-Kubler B, Ferenczi S, Nunez C, Zelei E, Polyak A, Milanes MV, Kovacs KJ: Differential Changes in Expression of Stress- and Metabolic-Related Neuropeptides in the Rat Hypothalamus during Morphine Dependence and Withdrawal., PLOS ONE 8: (6) e67027, 2013
Varga J, Ferenczi S, Kovacs KJ, Garafova A, Jezova D, Zelena D: Comparison of Stress-Induced Changes in Adults and Pups: Is Aldosterone the Main Adrenocortical Stress Hormone during the Perinatal Period in Rats?, PLOS ONE 8: (9) , 2013
Polyák A, Ferenczi S, Dénes A, Winkler Z, Kriszt R, Pintér-Kübler B, Kovács KJ.: The fractalkine/Cx3CR1 system is implicated in the development of metabolic visceral adipose tissue inflammation in obesity., Brain Behavior and Immunity, 2014
Hegyi B, Környei Z, Ferenczi S, Fekete R, Kudlik G, Kovács KJ, Madarász E, Uher F.: Regulation of Mouse Microglia Activation and Effector Functions by Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells., Stem Cells Dev., 2014
Winkler Z, Ferenczi S, Szabó E, Kovács KJ.: The effects of chronic stress on the composition of the gut microbiome, IBRO_MITT, 2014
Kriszt R, Winkler Zs, Polyák Á, Kuti D, Molnár C, Hrabovszky E, Kalló I, Szőke Zs, Ferenczi Sz, Kovács KJ.: Xenoestrogens Ethinyl Estradiol and Zearalenone Cause Precocious Puberty in Female Rats via Central Kisspeptin Signaling., Endocrinology, 2015
Zsuzsanna Winkler, Dániel Kuti, Ágnes Polyák, Dóra Kővári, Szilamér Ferenczi and Krisztina J. Kovács: Implication of microglial fractalkine receptor in hypothalamic control of metabolism, Glia Meeting, Bilbao, 2015




 

Events of the project

  
2016-11-23 16:01:25
Résztvevők változása
2014-12-13 21:56:01
Résztvevők változása



Back »