 |
Molecular genetic study of the premature ovarian failure (POF/POI)
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
109640 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Beke, Artúr |
| Title in Hungarian |
A korai petefészek-kimerülés (POF/POI) molekuláris genetikai vizsgálata |
| Title in English |
Molecular genetic study of the premature ovarian failure (POF/POI) |
| Keywords in Hungarian |
Korai petefészek-kimerülés, Molekuláris genetika |
| Keywords in English |
Premature ovarian failure, Molecular genetics |
| Discipline |
| Obstetrics/Gynecology, reproductive medicine (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Ortelius classification: Human fertility | | Genetic epidemiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: Obstetrics |
|
| Panel |
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology |
| Department or equivalent |
Clinic of Obstetrics and Gynecology (Semmelweis University) |
| Participants |
Fekete, György
Haltrich, Irén
Karcagi, Veronika
Nagy, Bálint
Pikó, Henriett
|
| Starting date |
2014-01-01 |
| Closing date |
2017-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
15.000 |
| FTE (full time equivalent) |
7.08 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A korai petefészek-kimerülés (premature ovarian failure - POF), újabban más néven primer petefészek-elégtelenség (primary ovarian insufficiency - POI), egy olyan állapot, melyet amenorrhoea, hypoösztrogenizmus, emelkedett gonadotropin-szint és infertilitás jellemez, és mindez a 40. életév előtt következik be. A POF/POI betegség pontos pathomechanizmusát még nem teljesen ismerjük. A legújabb vizsgálatok alapján leírtak kromoszóma-rendellenességek (X-kromoszóma deléció, X;autoszóma transzlokáció kiegyensúlyozott és kiegyensúlyozatlan), valamint monogénesen öröklődő rendellenességeket is. Az X kromoszómán két ún. kritikus régiót azonosítottak az Xq13-q21 és Xq26-q28, amelyek POF betegséggel társultak. Vizsgálatokkal igazolták, hogy az X kromoszóma transzlokációs és deléciós események egyik következménye a töréspontoknál a gének megszakítása, valamint a megváltozott gén kifejeződés, amely a petefészek normális működéséhez szűkséges. A POF betegséggel érintett nőknél 8.8-33%-ban a kromoszomális eredetű eltérések álltak a betegség hátterében és ezen belül 10-15%-ban az X-kromoszóma érintettsége igazolódott. Az egyes gének szerepe a POF betegségben igen nagy változatosságot mutatnak, a legnagyobb gyakorisággal az FMR1 gén premutációs érintettségét írták le az esetek 3-15 %-ban. Elsődleges célunk olyan diagnosztikai panel kialakítása (G-sávozás, FISH, Southern blot, repeat-prime PCR), amely gyors, megbízható és költséghatékony módon ad predikciót a korai petefészek kimerülés szindrómára már fiatal felnőtt korban. Korai felismerés fontos, mert a személyre szabott terápia csak akkor hatékony, ha a tünetek megjelenése előtt már preventív elkezdődik.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Célunk olyan együttműködés kialakítása, amellyel olyan új módszereket kívánunk bevezetni és együttesen alkalmazni, amellyel a POF és a fertilitási problémákkal járó betegségek pontos és megbízható diagnózisa adható meg. A kutatások alapján igazolták, hogy az X kromoszómán két régió található, amely POF betegséggel asszociál: Xq21.3-Xq27 (POF1) és a Xq13.3-q21.1 (POF2). A POF1 régióban nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a deléciós események, míg a POF2 régióhoz az X/autoszóma transzlokációs események kapcsolhatók. Az X kromoszómán detektált deléciók és transzlokációs események mellett számos egy génhez köthető defektus is társulhat a POF/POI betegséggel. A legnagyobb gyakorisággal az FMR1 gén defektusát írták le a POF/POI betegséggel asszociálva. Az FMR1 gén mutációi különböző betegségek kialakulásában játszanak szerepet; az X kromoszómához kötött, domináns öröklődésmenetet mutató fragilis X(A) szindrómában, valamint a korai petefészek kimerülésben (POF). A fragilis X szindrómát az FMR1 gén promóter régiójában található (CGG)n ismétlődések expanziója ill. ezt követő hipermetilációja miatt (n> 200) alakul ki. Két alléltípust különböztethető meg; a premutációs allél, ahol a CGG tripletek száma 55-200 közötti és a teljes mutációs állapotú allélokat, ahol a CGG tripletek száma >200. A POF kockázata emelkedik, ha CGG repeat szám meghaladja a 40-et ill. ha az ún. szürke zóna tartományba (45-55) esik. A transzlációs medicina lehetővé teszi, hogy a betegek pontos mutációjának ismeretében az együttműködő partnerek hozzájárulhatnak a fenti betegek egészségügyi ellátási színvonalának javításához, a jövőbeni gyógyítás területén is, európai irányelvek megvalósításával.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A tervezett együttműködés célja, hogy az POF és FRAXA premutációs betegségekben olyan vizsgálatokat vezessünk be, amellyel az érintett családok számára pontosabb és megbízható molekuláris genetikai diagnózist adhatnak és ennek ismeretében megfelelő terápiás módszert választhatnak a klinikusok. Az együttműködés céljai, hogy a partner kutatók együtt dolgozzanak ki olyan új molekuláris genetikai és klinikai módszereket, amelyek gyors és megbízható eredményeket adnak a POF betegek diagnosztizálásában, valamint hogy az egyes kutatócsoportok átadják saját tapasztalataikat az általuk alkalmazott módszerekre vonatkozólag. A klinikai és molekuláris vizsgálatok eredményei hozzájárulhatnak azokhoz a nemzetközi kutatásokhoz, amely az FMR1 génben kialakuló trinukleotida ismétlődési instabilitás a POF és fertilitási problémák kialakulásában játszott szerepét, a lehetséges patomechanizmus feltárását célozta meg. Célunk továbbá olyan nemzeti POF adatbázis kialakítása, amely mind klinikai, mind a molekuláris genetikai adatokat is tartalmazza. A regisztrált POF és FRAXA premutációs betegek számára biztosítani tudjuk: i.) tájékoztatás az egészségügyi gondozás lehetőségeiről, valamint a legújabb kutatási eredményekről ii) megelőzésbe és terápiába való hatékony bevonás a reprodukciós kor kitolása, valamint az életminőség javítása érdekében.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A korai petefészek kimerülés szindróma és a fertilitási problémákkal járó más betegségek jelenlég komoly szociális problémát okoznak a társadalmuknak. A korai petefészek kimerülés szindróma (POF) 40 éves kor előtt bekövetkező petefészek működési zavarral jellemezhető. Pályázatunkban bemutatunk egy teljes diagnosztikai panelt, amellyel lehetőség nyílik POF betegek termékenységének biztosítására. A várható eredmények alapján a társadalmi haszon: i.) lehetőség nyílik a betegség korai szakaszában a betegen pontos diagnózisának megadására ii.) teljesebb körű egészségügyi ellátás a POF és más fertilitási problémákkal érintett betegek részére iii.) új terápiás lehetőségek alkalmazása a betegség korai fázisában. Várható gazdasági haszon: i.) csökkenteni a vizsgálati költségeket ii.) új diagnosztikai módszerek bevezetése, amellyel az POF betegséggel érintett nőknek a betegség korai stádiumában terápiás lehetőség adható iii.) csökkenthető a POF és a fertilitási problémával járó betegségek diagnosztikai költsége az újonnan bevezetett CGG repeat szám meghatározással valamint az X kromoszóma deléciós és transzlokációs eseményeinek feltérképezésével.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Premature ovarian failure (POF) is common cause of infertility in women, and is characterized by amenorrhoe, hypo-oestrogenism and elevated gonadotrophin levels in women inder the age of 40. Although the exact etiology is still unknown, several causes have been associated with POF The chromosomal abnormalities, such as x;autosome balenced and inbalanced translocations and X-chromosome deletion have been reported in POF patients. Two main critical regions (Xq13-q21 and Xq26-q28) were identified at the X chromosom which can be associated POF phenotype. At the X/autosome balanced and imbalenced translocations lead to genes disruption at the rearrangement breakpoints and the the normal expression of the invoved genes can be changed which may affect the ovarian function. The X-linked genes known to escape inactivation can also be responsible for the occurrence of POF associated with total or partial monosomies of the X-chromosome which can be signify the haploinsuffiency of these genes. The chromosomal anomalies occur in 8.8-33% of women with POF and 10-15% of case are X chromosome abnormalities, such as numerical and structural aberrations and the frequency of single gene in POF are different. The highest value is 3-15% at the FMR1 premutation and at the other genes are still unknown the frequency in POF. The aim of our project to identify the early diagnosis of POF allowed for the prediction of impending menopause and the implementation of manoeuvres to advance concepttion. Using a wide range of the molecular genetic and cytogenetic technique such as G-banding, FISH, Southern blot and repeat-prime PCR.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
A strategy based on developing new molecular genetics analyses for giving the risk of the POF, because the results will be preventive in women health by implementing relevant research in fields as rare disease diagnosis, molecular biology and gynaecology. Deletion of the X chromosome reduce both fertility and reproductive lifespan and the basis of studies two loci for Xq-linked POF have been postulated (at critical region): deletion in POF patients have been localised to chromosome Xq21.3-Xq27 (POF1), while balanced X/autosome translocations have been localised to Xq13.3 – q21.1 (POF2). The POF disorder has been attributed to various causes including rearrangements or large deletion of the „critical region”. There is several genes have found to be involved in POF on the X chromosome and autosome but the POF1 region deletions are by far more common as being associated with POF phenotype. The highest frequency gene in POF is the FMR1 (FRAXA syndrome), which is located Xq27.3. Trinucleotide repeat instability (CGG) of the FMR1 gene are considered to be a risk factor for POF. The risk for premature ovarian failure would be assiciated with CGG range and it suggesting that high normal (under 40/45) and intermediate-gray zone (40/45-55) range repeats can also been associated with the risk for milder forms of POF. Aim of our project to develop new molecular genetics tools focus on X chromosome. The collaborative effort, based on which the project has been conceived, will boost the scientific potential of the participating centres, thus grating high level of excellence with regard to the field of rare diseases (POF/POI).
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
By this project POF and FRAXA premutation patients will benefit of precise and complete diagnosis and realized from the beginning of symptoms, which will help clinicians to prescribe an oriented treatment based on molecular biology diagnosis. The members of the team will increase their state of the art, their knowledge in POF and expanded trinucleotide repeat disorders. Our aim to perform a national database of POF patients with the genetic and clinical data which will be necessary for trial recruitment. Registered patients with POF and FRAXA premutation with POF affected and X chromosome defected patients with fertility problem have many benefits such as: i) Feedback on standards of care and new research developments; ii) Feeling a sense of “belonging” to a broader community; iii) Not being left behind as clinical trials develop. Our project will implement a complex monitoring system for these patients, leading to a fertilization improvement.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The main social problem is represented by premature ovarian failure and fertility problem. A serious fact is that POF is defined as cessation of ovarian function at the age of less than 40 years after normal development. Our project will implement a complex monitoring system for these patients, leading to a fertilization improvement. We will create a network of specialists for clinical and laboratory investigations and diagnosis of POF. From social point of view, generating results will: i.) Allow patients to be diagnosed in an early stage of disease development; ii.) Increase the standard of care of patients’ iii.) Facilitate access of patients to therapy in an early stage of disease. From economic point of view, generating results have direct applicability in economy by: i.) Reducing the cost of diagnoses; ii.) Developing new methods of diagnostic, in order to apply fertilization more efficiently and give special treatment for patient; iii.) Reducing the cost of health care of person with POF by screening CGG repeat number of the FMR1 gene and giving prediction of the POF in the early adult ages and screening the X chromosome abnormalities (X chromosome deletion and translocation) wich can be associated POF disease.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
