 |
The causes and the modulators of short term variability in ventricular repolarization
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
109736 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Magyar, János |
| Title in Hungarian |
A kamrai repolarizáció rövidtávú variabilitásának lehetséges okai és modulátorai |
| Title in English |
The causes and the modulators of short term variability in ventricular repolarization |
| Keywords in Hungarian |
szívizom, celluláris elektrofiziológia, akciós potenciál, intracelluláris kalcium, gap junction |
| Keywords in English |
heart, cellular electrophysiology, action potential, intracellular calcium, gap junctions |
| Discipline |
| Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
Department of Physiology (University of Debrecen) |
| Participants |
Hegyi, Bence
Kistamás, Kornél
Nánási, Péter Pál
Ruzsnavszky, Ferenc
|
| Starting date |
2014-01-01 |
| Closing date |
2017-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
16.708 |
| FTE (full time equivalent) |
8.64 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az EKG QT intervallum megnyúlását az arrhythmiák kialakulásának indikátorának és rizikó faktorának tartják. Az utóbbi évek kísérletei megkérdőjelezik ezt, ugyanis kutya és nyúl kísérletekben a QT intervallum beat-to-beat variabilitása jobban jelezte a torsades de pointes arrhythmia kialakulását, mint a QT megnyúlás. Ezért a kamrai repolarizáció variabilitásának kvantitatív jellemzése a proarrhythmiás állapot egy új paramétere lehet.
Jelenleg nem ismertek teljesen azok a mechanizmusok amelyek repolarizáció időtartamának rövid távú beat-to-beat variabilitását (SBVR) okozzák. Feltételezzük, hogy az SBVR mechanizmusa multifaktoriális, ezért az SVBR mechanizmusának kiderítése érdekében, a kamrafal különböző rétegeiből származó sejteken az akciós potenciál időtartamát az alábbi módokon változtatjuk meg: 1. eltérő ingerlési frekvenciát használunk, 2. ellentétes elektrotónusos potenciálokat alkalmazunk, 3. ioncsatorna aktivátorokkal és inhibitorokkal kezeljük a preparátumokat. Vizsgáljuk továbbá a subsarcolemmalis kalcium koncentráció változásának és multicelluláris preparátumon a szívizomsejtek közötti gap juncion-ok szerepét is az SVBR-ban. Kísérletes adatinkat számítógépes modellezéssel kombináljuk, hogy megmutassuk, hogy a stochastikus ioncsatorna működés is hozzájárul az SVBR kialakulásához.
Az előzetes kísérleteink eredményei alapján azt feltételezzük, hogy kamrai sejteken az SVBR és netto áram, amit az akciós potenciál plato időtartamának felénél mérünk, fordítottan arányos.
Bár a jelen projekt alapkutatás, eredményeink alapján megismerhetjük az SBVR mechanizmusát ami a halálos kamrai arrhythmiák kialakulását jobban előre jelezheti mit a QT megnyúlás.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Jelenleg nem ismertek teljesen azok a mechanizmusok amelyek repolarizáció időtartamának rövid távú beat-to-beat variabilitását (SBVR) okozzák. Feltételezzük, hogy az SBVR mechanizmusa multifaktoriális, ezért az SVBR mechanizmusának kiderítése érdekében tervezett kísérletek során az epi-, mid-, és endocardiális izolált sejtek akciós potenciáljának időtartamát különböző módon változtatjuk. Ezen sejteken vizsgáljuk a subsarcolemmalis kalcium koncentráció változásának a hatását is az Inet és a SVBR-re.
Multicelluláris kamrai preparátumokon végzünk méréseket, hogy a szívizomsejtek közötti elektromos kapcsolat, a gap juncion-ok szerepét tisztázzuk a SVBR-ban. A gap junctionok működését farmakonok segítségével moduláljuk.
A kísérletes adatinkat számítógépes modellezéssel kombináljuk, hogy megmutassuk, hogy a stochastikus ioncsatorna működés is hozzájárul az SVBR kialakulásához.
Korábbi eredményeink alapján feltételezzük, hogy a netto áram, amit az akciós potenciál plato időtartamának a felénél mérünk (Inet), fordítottan arányos az SBVR-rel.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az EKG QT intervallum megnyúlását az arrhythmiák kialakulásának indikátorának és rizikó faktorának tartják azonban az utóbbi évek kísérletei megkérdőjelezik ezt. Kutya és nyúl kísérletekben a QT intervallum beat-to-beat variabilitása jobban jelezte a torsades de pointes arrhythmia kialakulását, mint a QT megnyúlás.
A tervezett kísérletek eredményei segíthetnek feltárni kamrai sejteken a repolarizáció időtartamának rövid távú, beat-to-beat variabilitásának (SBVR) lehetséges okait és modulátorait.
Az akciós potenciál és a subsarcolemmális kalcium koncentráció szimultán mérésével tisztázhatjuk az intracelluláris kalcium szerepét a repolarizáció időtartamának rövid távú, beat-to-beat variabilitásában. Ennek az a jelentősége, hogy patológiás körülmények között megemelkedik a szívizomsejtek kalcium szintje, ami proarrhithmiás hatással bírhat.
Az endo-, mid- és epicardialis rétegekből származó sejteken végzett kísérleteink feltárhatják, hogy ezen sejteken az SVBR milyen mértékben járul hozzá az akciós potenciál transzmurális diszperziójához, és tisztázhatják ennek lehetséges szerepét az arrhythmiák kialakulásában.
A β-adrenerg hatás (pl. stressz) mindennapos esemény a különböző ioncsatorna-gátlókkal kezeltek körében. A tervezett kísérletek alapján felderíthetjük, hogy melyek azok az ioncsatorna aktivátorok vagy inhibitorok, amelyek képesek az SBVR instabilitását növelni, vagy stabilizálni akkor, ha egyidejűleg a β-adrenerg receptorokat is aktiváljuk.
A multicelluláris kamrai preparátumokon végzett mérések feltárhatják a szívizomsejtek közötti elektromos kapcsolat, a gap juncion-ok szerepét az SVBR-ban.
A vázolt kísérletek alapján megismerhetjük az SBVR mechanizmusát ami a halálos kamrai arrhythmiák kialakulását jobban előrejelzheti mit a QT megnyúlás. Igazolhatják azt a hipotézisünket is, hogy a netto áram, amit az akciós potenciál plato időtartamának a felénél mérünk (Inet), fordítottan arányos az SVBR-rel.
Kísérleteinket kutya szívizmon tervezzük elvégezni, mert korábbi méréseink azt igazolják, hogy elektrofiziológiai szempontból a kutya szívizom jó modellje a humánnak.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az EKG QT intervallum megnyúlását a szívritmuszavarok kialakulásának rizikó faktoraként és a ritmuszavar kialakulásának előjelének tartják. Az utóbbi évek kísérletei megkérdőjelezik ezt az összefüggést, ugyanis állatkísérletekben a QT intervallum u.n. beat-to-beat variabilitása jobban előre jelezte a a halálos ritmuszavar kialakulását, mint a QT megnyúlás. Ezért feltételezzük, hogy a QT intervallum, vagz a kamrai repolarizáció variabilitásának kvantitatív jellemzésével jobban előre jelezhető a ritmuszavar kialakulása mint a QT megnyúlás mérésével.
Jelen projekt célja, hogy a kamrai repolarizáció rövidtávú variabilitásának lehetséges okait és modulátorait tanulmányozza. Feltételezzük, hogy a kamrai repolarizáció beat-to-beat variabilitásának mechanizmusa multifaktoriális. A folyamat tanulmányozásához a kamrafal különböző rétegeiből származó sejteken változtatjuk a repolarizáció időtartamát, vizsgáljuk az intracelluláris kalcium koncentráció változásának a hatását a repolarizáció rövid távú variabilitására. Kamrafal darabokon a szívizomsejtek közötti elektromos kapcsolat szerepét tanulmányozzuk repolarizáció rövid távú variabilitásában. A kísérletes adatinkat számítógépes modellezéssel kombináljuk, hogy megmutassuk, hogy a stochastikus ioncsatorna működés is hozzájárul a repolarizáció rövid távú variabilitásához.
A vázolt kísérletek alapján megismerhetjük a kamrai repolarizáció rövidtávú variabilitásának mechanizmusát, ami a halálos kamrai arrhythmiák kialakulását jobban előrejelzheti mit a QT megnyúlás.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Prolongation of ECG QT interval is considered a risk and an important predictor for the development of arrhythmias. The recent studies have been questioned this association, since in canine and rabbit models the beat-to-beat variability was a better predictor of torsades de pointes arrhythmias than the repolarization prolongation alone. Therefore the quantitative assessment of the variability of repolarization duration has been suggested as a novel parameter to predict proarrhythmic conditions.
The mechanism and the causes of the short-term beat-to-beat variability of ventricular cell repolarization duration (SBVR) is not known completely. We suppose that the development of SBVR is multifactorial. To explore the causes of the SBVR the action potential duration of epi-, mid-, and endocardial cells will be altered in different ways: 1 stimulation frequency will be changed; 2 electrotonic current will be applied; 3 different ion channel activators and blockers will be administered. We will study the role of subsarcolemmal calcium concentration changes and the electrotonic interactions among the cardiac cells in the SBVR. We will combine our experimental data and the computational modeling to show that stochastic function of ion channels may contribute to the SBVR.
On the basis of our preliminary experiments we hypothesize that SBVR is inversely proportional to net membrane current (Inet), determined from the action potential waveform at the middle of the plateau.
This project is basic research but on our results will help to understand the mechanism of SBVR what can be a better predictor of lethal arrhythmias than the repolarization prolongation or QT prolongation alone.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The specific aim of our work is to explore the causes and the modulators of the short-term beat-to-beat variability of ventricular repolarization duration (SBVR). We suppose that more than one factor can be responsible for the development of SVBR. To explore the mechanism of the SBVR experiments will be carried out carried out on epi-, mid-, and endocardial isolated cells. The action potential duration of these cells will be lengthened and shortened in different ways and the relationship between the Inet and the SBVR will be determined.
We suppose that the periodic calcium release of sarcoplasmic reticulum also contributes to the development of SBVR. Therefore we will study the effects of subsarcolemmal calcium concentration changes on Inet and SBVR, as well.
To explore the possible role of electrotonic interactions among the cardiac cells in short term variability in ventricular repolarization, action potential will be measured on multicellular cardiac preparations. The gap junctions among the cells will be modified pharmaceutically.
To study the ion channel stochasticity in repolarization variability we combine our experimental data and the computational modeling.
On the basis of our preliminary experiments our hypothesis is that the SBVR is inversely proportional to the net membrane current (Inet), determined from the action potential waveform at the middle of the plateau.
The experiments will be carried out on a canine heart muscle because its electrophysiological properties are very similar to human heart.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Prolongation of ECG QT interval is considered a risk and an important predictor for the development of arrhythmias. The recent studies have been questioned this association, since in canine and rabbit models the beat-to-beat variability was a better predictor of torsades de pointes arrhythmias than the repolarization prolongation alone. The results of the planned experiments may help to reveal the causes and the modulators of short term temporal variability in ventricular repolarization (SBVR).
Simultaneous measurement of the subsarcolemmal calcium concentration and the action potential may elucidate the role of intracellular calcium in SVBR. The importance of these findings is that the intracellular calcium concentration increases under pathological conditions and it may predispose to arrhythmia.
The SVBR of epi-; mid-; and endocardial cells may serve important information about the variation of transmural action potential dispersion. The alteration of transmural action potential dispersion is proarrhythmic, as well.
The β-adrenergic stimulation (e.g. stress) is an everyday event among those people who are treated with different ion channel blockers. Our experiments may help to elucidate the ion channel activators or blockers are able to provoke SBVR instability or they stabilize the repolarization during simultaneous β-adrenergic stimulation.
The results of multicellular measurements may elucidate the role of gap junctions in the short-term beat-to-beat variability of ventricular repolarization.
The results of the planned experiments may prove our hypothesis, that the short-term beat-to-beat variability of ventricular repolarization duration (SBVR) is inversely proportional to the net membrane current (Inet), determined from the action potential waveform at the middle of the plateau.
Our results will help to understand the mechanism of SBVR what can be a better predictor of lethal arrhythmias than the repolarization prolongation or QT prolongation alone.
Because of the limited access to healthy human donor hearts we plan to carry out these experiments on canine heart which electrophysiological properties are very similar to human heart.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Prolongation of ECG QT interval, what refers to cardiac repolarization, is considered a risk and an important predictor for the development of lethal arrhythmias. The recent results have been questioned this association. Animal models shows that the QT intervals or repolarization duration alters randomly causing the so called beat-to-beat variability of ventricular repolarization duration. It is suggested that the beat-to-beat variability of QT interval duration or repolarization duration can be a better predictor of the development of arrhythmias than the measurement of QT prolongation alone. Therefore the quantitative assessment of the variability of repolarization duration has been suggested as a novel parameter to predict proarrhythmic conditions.
The aim of this project is to reveal the causes and the modulators of short term beat-to-beat variability in ventricular repolarization. We hypothesize that mechanism of short term beat-to-beat variability in ventricular repolarization is multifactorial. To study it we will alter the duration of ventricular cell repolarization in different ways, will explore the effect of altered intracellular calcium concentration and the we will pharmacologically modulate the electrotonic connection among the cardiac cells. Fluctuations in ionic currents caused by stochasticity in ion channel behavior may contribute to variability in cardiac repolarization. To test it we will combine our experimental data and the computational modeling.
Based on our results we may understand the mechanism of SBVR what can be a better predictor of lethal arrhythmias than the repolarization prolongation or QT prolongation alone.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
