aquaporinok, akut pankreatitisz, epesavak, alkohol, CFTR Cl- csatorna
Keywords in English
aquaporins, acute pancreatitis, bile acids, alcohol, CFTR Cl- channel
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)
90 %
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Participants
Hegyi, Péter Katona, Máté Zvara, Ágnes
Starting date
2013-10-01
Closing date
2016-09-30
Funding (in million HUF)
9.180
FTE (full time equivalent)
4.35
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. Korábbi kutatási eredményeink során kimutattuk, hogy a csökkent ion- és folyadékszekréció kulcsfontosságú szerepet játszhat az akut pankreatitisz (AP) kialakulásában.[Venglovecz és mtsai. 2008, Gut] A pankreász ion- és folyadékszekréciójáért elsősorban a duktális epitél sejtek felelősek, melyek HCO3--ban gazdag, alkalikus folyadékot szekretálnak. A kutatások döntő többsége a HCO3- szekrécióban szerepet játszó iontranszporterek celluláris és molekuláris mechanizmusainak feltérképezésére irányul,[Venglovecz és mtsai. 2011, Gut] míg a duktális víztranszport illetve a duktális sejtek víz permeabilitása kevésbé ismert. Ezen folyamatok különösen fontosak lehetnek a pankreász integritásának megőrzésében, hiszen a pankreász duktális sejtek naponta 1-1,5 liter folyadékot termelnek. Az epitél sejtekben a víz transzportjáért a vízcsatornák vagy akvaporinok (AQP-ok) felelősek.[Borgnia és mtsai. 1999, Annu Rev Biochem] Irodalmi adatok azt mutatják, hogy egyes epitél sejtekben az AQP illetve egyes ioncsatornák (pl. cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR)) között szoros funkcionális kapcsolat állhat fenn, azonban ezen folyamatokat a pankreászban még nem vizsgálták.[Schreiber és mtsai. 1999, J Biol chem] Jelen tanulmányban célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk az AQP-ok (i) fiziológiás illetve (ii) pathofiziológiás szerepét a pankreász duktális sejtek folyadékszekréciójában, valamint hogy (iii) tanulmányozzuk az AQP-ok és a CFTR Cl- csatorna közötti esetleges kapcsolatot.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A kutatás legfőbb alapkérdése, hogy vajon az AQP-ok megváltozott működése szerepet játszhat-e az AP kialakulásában illetve, hogy a CFTR Cl- csatorna aktivációja/gátlása befolyásolja-e az AQP-ok működését.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Az AP-nek jelenleg nincs specifikus farmakológiai terápiája, melynek fő oka, hogy a betegség pathomechanizmusa a mai napig nem teljesen ismert. A betegség mortalitása továbbra is elfogadhatatlanul magas (5-10%). A projektben új, eddig szinte egyáltalán nem vizsgált mechanizmusokat vizsgálunk, melyek fontos szerepet tölthetnek be a betegség kialakulásában. Hipothezisünk szerint a duktális funkció az AQP-ok aktiválásával történő helyreállítása egy új terápiás lehetőséget nyithat az AP kezelésében.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A heveny hasnyálmirigy-gyulladás előfordulása még napjainkban is igen magas. A betegségnek jelenleg nincs specifikus kezelése, melynek fő oka, hogy a kórkép lefolyása nem teljesen ismert. Korábbi tanulmányokban kimutattuk, hogy a hasnyámirigy egyik fő sejttípusának, a duktális epitél sejteknek csökkent ion- és folyadékszekréciója szerepet játszhat a betegség kialakulásában. Úgy gondoljuk, hogy a duktális epitél sejtek folyadékszekréciójának a helyreállítása kulcsfontosságú lehet a hasnyálmirigy-gyulladás kezelésében. A vízcsatornák vagy más néven akvaporinok (AQP-ok) alapvető szerepet játszanak az epitél sejtek folyadékszekréciójában. Jelen pályázatban célul tűztük ki ezen AQP-ok hasnyálmirigy-gyulladásban betöltött szerepének vizsgálatát. A kísérleti eredmények új terápiás lehetőséget nyithatnak a betegség kezelésében.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. We have previously shown that impaired ion- and fluid secretion can be involved in the development of acute pancreatitis (AP) [Venglovecz et al. 2008, Gut], however, the exact pathomechanism is unknown. Pancreatic ductal epithel cells (PDEC) play an important role in the daily secretion of 1-1.5 l HCO3--rich alkaline fluid. Most of the studies have focused on the cellular and molecular mechanisms involved in bicarbonate transport,[Venglovecz et al. 2011, Gut] however, the characteristics of water transport are not yet fully understood. Aquaporin water channels (AQPs) are responsible for the water transport in epithelial cells.[Borgnia et al. 1999, Annu Rev Biochem] Some of the studies have shown that there is a coupling between cystic fibrosis transmembrane conductancia regulator (CFTR) and water transport.[Schreiber et al. 1999, J Biol Chem] In this study our aims are to investigate the role of AQPs in the ductal fluid secretion both under (i) physiological and (ii) pathophysiological conditions and to (iii) study the possible coupling between the CFTR Cl- channel and the AQPs.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. In this project we will perform in vitro and in vivo experiments to investigate, whether the decreased/increased function of AQPs is involved in the development of AP. In addition, we want to investigate whether activation or inhibition of CFTR could influence the function of AQPs.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. There is no specific therapy for AP. Unfortunately, the exact mechanisms involved in the pathogenesis of AP are still poorly understood which makes the development of specific treatment rather difficult. The mortality of the disease is still unacceptly high (5-10%). In this study, we will investigate novel mechanisms that may play a significant role in the development of AP. We hypothesize that restoration of ductal fluid secretion by the activation of AQPs may open up new therapeutic possibilities in the treatment of AP.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. The incidence of acute pancreatitis (AP) is unacceptadly high.. Currently, no specific therapy for this disorder is known. Unfortunately, the exact mechanisms involved in the pathogenesis of AP is still poorly understood which makes the development of specific treatment even more difficult. One of the main cell types in the pancreas is the pancreatic ductal epithel cells (PDECs). We have previously shown, that the decreased fluid secretion by PDECs may takes part in the development of the disease. Water channels or aquaporins (AQPs) play an essential role in the fluid secretion by epithel cells. In this application, our aim is to study the role of AQPs in AP. We hypothesize that restoration of ductal fluid secretion by the activation of AQPs may open up new therapeutic possibilities in the treatment of AP.
Final report
Results in Hungarian
Ezen 3 éves projektben célul tűztük ki, hogy karakterizáljuk a vízcsatornák, vagy más néven aquaporinok (AQP-ok) élettani és kórélettani szerepét a pankreászban, mely hozzájárulhat a pankreászt érintő, gyulladásos betegség, az akut pankreatitisz (AP) pathomechanizmusának jobb megértéséhez illetve lehetséges célpontot jelenthet specifikus terápiák kifejlesztéséhez. Kísérleteink során igazoltuk:
1) az AQP-1, -3, és -5 izoformák jelenlétét mind mRNS mind pedig fehérje szinten, 3 humán duktális sejtvonalon (Capan-1, Panc-1 és Miapaca-2)
2) az AP kialakulásában szerepet játszó etiológiai tényezők közül az epesavak idő- és dózisfüggően csökkentették az AQP-ok mRNS és fehérje kifejeződését a Capan-1 sejteken, mely hatás reverzibilis volt
3) az epesavas kezelés hatására csökkent a Capan-1 sejtek vízáteresztő képessége.
4) az AQP-1 illetve -4 izoformák alapvető szerepet játszanak a duktális sejtek szekréciós folyamataiban.
5) az AQP-1 illetve -4 izoformák hiánya súlyosbítja a pankreatitisz lefolyását
6) CFTR génkiütött egerekben a Cl- csatorna hiánya csökkentette az AQP-1 expressziót
7) AQP-1 génkiütött egerekben csökkent a CFTR csatorna aktivitása
Eredményeink alapján úgy gondoljuk, hogy az AQP-ok fontos szerepet játszanak a pankreász normál működésének fenntartásában, továbbá csökkent vagy elégtelen működésük szerepet játszhat a pankreatitisz kialakulásában illetve a már kialakult betegség lefolyását súlyosbíthatja.
Results in English
Our aim in this 3-years project was to characterize the physiological and pathological role of water channels, also known aquaporins (AQP-s) in the panreas. We believe, that our results may contribute to the better understanding of the pathomechanism of acute pancreatitis (AP) and provide a possible starting point for the development of specific therapy.
We have shown:
1) the presence of AQP-1, -3, and -5 isoforms both at mRNA and protein levels in three, human ductal cell lines (Capan-1, Panc-1 and MiaPaCa-2)
2) bile acids, one of the major etiological factor in AP, time- and dose-dependently reduced the mRNA and protein expressions of AQP-s in the Capan-1 cells, and this effect was reversible
3) bile treatment decreased the water permeability of the Capan-1 cells
4) AQP-1 and -4 isoforms play a fundamental role in the secretion processes of the ductal cells
5) lack of the AQP-1 and -4 isoforms aggravate the severity of pancreatitis
6) expression of AQP-1 decreased in CFTR knock-out mice
7) CFTR activity reduced in the absence of AQP-1
Based on our results, we believe that AQPs play an important role in maintaining the normal pancreatic function. Decreased or insufficient expression of AQPs may play an important role in the development of AP and probably aggravate the progression of the disease.
Venglovecz V., Kemény V. L., Rakonczay Z. Jr., Zvara Á., Puskás L., Hegyi P: The effect of pancreatitis-inducing factors on the expression and function of AQPs in a pancreatic ductal cell line, Magyar Gasztroenterológiai Társaság 56. Nagygyűlése, Tihany, 2014
Venglovecz V., Kemény V. L., Rakonczay Z. Jr., Zvara Á., Puskás L., Hegyi P.: Expression of aquaporins in pancreatic ductal cells., Pancreatology; 2014 Vol. 14, Issue 3, S79, 2014
