 |
Studies on the role of complement in antibody mediated rejection of kidney transplants
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
110909 |
| Type |
ANN |
| Principal investigator |
Prohászka, Zoltán |
| Title in Hungarian |
A komplement szerepének vizsgálata a transzplantált vese antitestek közvetítette kilökődésében |
| Title in English |
Studies on the role of complement in antibody mediated rejection of kidney transplants |
| Keywords in Hungarian |
Komplement rendszer, vesetranszplantáció, vesebiopszia, biomarkerek, donor-specifikus antitest, kilökődés |
| Keywords in English |
Complement system, renal transplantation, renal biopsy, biomarkers, donor-specific antibodies, rejection |
| Discipline |
| Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Ortelius classification: Nephrology | | Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Dept. of Internal Medicine (Semmelweis University) |
| Participants |
Csuka, Dorottya
Gombos, Tímea
Szilágyi, Ágnes
Veszeli, Nóra
|
| Starting date |
2014-09-01 |
| Closing date |
2018-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
32.982 |
| FTE (full time equivalent) |
3.53 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az utóbbi években a transzplantált vesegraftok kilökődésének vezető okává az antitest-mediált kilökődés (AMR) vált. A késői AMR kialakulásának hátterében a donor I-es és II-es osztályú HLA antigénjei ellen termelődő antitestek (DSA) hatása igazolható. Ma még csak részleteiben ismertek azok a lépések, melyeken keresztül az AMR folyamata során a graftvesztés kialakul, és ugyan a komplement lényeges szerepe felmerül, eddig ezzel kapcsolatos részletes vizsgálatok nem történtek. Az AMR diagnózisa akkor is kihívást jelent, ha vesebiopszia történik, ugyanakkor a lehetséges szérum, plazma és vizelet biomarkerek alkalmazhatóságát eddig nem analizálták. Pályázatunkban ezért azt a célt tűztük ki, hogy vesetranszplantált, de novo DSA pozitív betegekben részletesen megvizsgáljuk a komplement profil biomarkereit, és megvizsgáljuk, hogy segítik-e az AMR diagnózisát vagy klasszifikálását. Azt is elemezni kívánjuk, hogy kiválasztott komplement gének variánsai és az AMR különféle szövettani típusai között mutatható-e ki kapcsolat. Az elsődleges diagnózis revíziójára 12 hónapos követés és indokolt esetben re-biopszia elvégzése után kerül majd sor, így az eredmények validálása és megalapozott következtetések levonása biztosított lesz. A projekt eredményei javíthatják az AMR diagnosztikáját és hozzájárulhatnak a komplex pathogenezis és a különböző szövettani fenotípusok biológiai alapjainak megértéséhez. Várakozásaink szerint a hatékonyabb, pontosabb diagnosztika és klasszifikáció elvezet majd az AMR korai felismeréséhez és a hatékony kezelés indikációjának felállításához, vagyis az érintett vesetranszplantált betegek ellátásának és a graft túlélésének javulásához is.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Vesetranszplantáltak körében eddig nem került sor a donor specifikus antitestek (DSA), a hisztopathológiai eltérések és a komplement profil részletes, parallel vizsgálatára, ezért azt feltételezzük, hogy találni fogunk a komplement profilban olyan biomarkereket, amelyek javíthatják az antitest mediált rejekció diagnosztikáját és klasszifikálását. Mivel a komplement gének funkcionális variánsai (komplotípus) módosíthatják a DSA-k biológiai hatásait azt is feltételezzük, hogy azonosítani tudunk olyan variánsokat, amelyek kapcsolatot mutatnak a DSA pozitív AMR változatos szövettani jeleivel. Kutatási kérdéseink megválaszolására kb. 1000 gondozott, vesetranszplantált beteg DSA szűrésére szűrése történik meg Bécsben az Orvosegyetemen. A DSA vizsgálatra történő vérvétel idején mintavétel (szérum, plazma és vizelet) történik a Budapesten elvégzendő komplement vizsgálatokra is, melyet a DSA pozitív (és kontroll, DSA negatív) betegek körében végzünk majd el. Vizsgálatainktól a következő eredményeket várjuk:
1. Leíró rész: Eset-kontrollos klinikai vizsgálati elrendezésben feltárni olyan diagnosztikai vagy klasszifikációs biomarkereket a komplement profilban, amelyek a vesebiopszia során azonosított C4d festés és AMR jelek szerint kialakított betegcsoportokkal kapcsolatot mutatnak.
2. Feltáró rész: az azonosított biomarkerekkel összefüggést mutató változók jellemzése. Korrelációs analízis komplement profil, a szövettani adatok és a DSA-k jellemzői körében.
3. Validáció: A DSA-pozitív betegek 12 hónapos követése, indokolt esetben (AMR) re-biopszia. A kiindulási diagnózis és a 12 hónapos diagnózis kapcsolatának feltárása, különös tekintettel a vesefunkció változására.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A Bécsi Orvostudományi Egyetemen egy már támogatott project (BORTEJECT) keretében 1000 gondozott vesetranszplantált beteg szűrővizsgálata történik meg DSA jelenlétére, és a DSA pozitív betegek vesebiopszián is átesnek. A jelen OTKA pályázatunkban javasolt kutatási tervvel azt a lehetőséget kívánjuk kihasználni, hogy a fenti, jól jellemzett kohorsz mintáit felhasználva, kollaboráció keretében megvizsgáljuk az antitest-mediált rejekció pathomechanizmusát. A hatékony immunszuppresszív gyógyszerelésnek hála az akut sejt-mediált kilökődési reakciók incidenciája csökkent vesetranszplantációt követően, azonban a hosszú távú graft túlélés nem javult az AMR fokozott megjelenése miatt. A komplementrendszer AMR pathomechanizmusában betöltött szerepét korábban nem vizsgálták, és a pályázatot benyújtó munkacsoport korábban ezen a területen dokumentált jártasságot szerzett. Ezt a lehetőséget felismerve a pályázat fő célkitűzése olyan komplement biomarkerek azonosítása, amelyek az AMR korai diagnózisát és pontos klasszifikálását hasznosan segíthetik. Az AMR gyanú miatt kivizsgálás alatt álló (vagy szűrővizsgálaton áteső) betegek esetén egy hasznos biomarker nagy mértékben segíthetné a hatékony kezelés korai elkezdését, és ezáltal javíthatná a graft hosszú távú túlélési esélyeit. Kifejezett célkitűzésünk otthon, vizeletből meghatározható biomarkerek azonosítása. Jelen kutatási tervünk korábban a Bécsi Orvostudományi Egyetem és a Semmelweis Egyetem között kialakított és folyamatosan működő kollaboráción alapul. A klinikai tapasztalatok és rendelkezésre álló erőforrások egyesítése, valamit a rendelkezésre álló adatok cseréje a két együtt pályázó fél között biztosítja, hogy a pályázat egy hosszú távú és sikeres, nemzetközi együttműködést alapozzon meg. A pályázat várhatóan olyan komplement biomarkereket tár fel, amelyek használata könnyen megtalálhatja az utat a napi orvosi gyakorlatba, így az alapkutatás során nyert eredmények hasznosítása az érintett AMR miatt veszélyeztetett vesegraftú betegek ellátásának javítása érdekében biztosítottnak látszik.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A végállapotú vesebetegség incidenciája és prevalenciája világszerte növekszik. Az érintett betegek ellátása során a vesetranszplantáció egyértelműen előnyben részesítendő a dialízis kezeléshez képest túlélési, életminőség és költséghatékonysági adatok alapján is. Ugyanakkor kifejezett az igény a transzplantációk sikerességének fokozására, a beültetett vesegraftok működési idejének megnyújtására. A hatékony immunszuppresszív kezelés hatására az akut, sejt-mediált kilökődés előfordulása folyamatosan csökken, azonban a graftok hosszú távú működése ezzel párhuzamosan nem javult. Ennek oka az immun- és nem-immun mechanizmussal kialakuló krónikus graft károsodás, leggyakrabban az antitest mediálta kilökődés (AMR).
Vizsgálatunkban azt a célt tűztük ki, hogy az AMR immun-pathomchanizmusát részletesen megvizsgáljuk. Ennek az állapotnak a diagnosztikája és klasszifikálása még akkor is komplex és nehéz, ha a beteg átesett egy veszélyes, invazív diagnosztikai beavatkozáson, a vesebiopszián. Célkitűzésünk szerint olyan vérből vagy vizeletből mérhető a vesegraftot károsító antitestekel kapcsolatos biomarkereket kívánunk azonosítani, amelyek hasznosan segíthetik az AMR diagnosztikáját és klasszifikálását.
Pályázatunk sikeres kivitelezése esetén mélyebb és kiterjedtebb ismereteket tárhatunk fel az AMR pathomechanizmusára vonatkozóan, és felismerhetünk olyan biomarkerket, amelyek segíthetik az AMR által veszélyeztetett betegek korai felismerését, gondozásuk módosítását (pl. biopszia indikálása) vagy hatékony terápia elkezdését. Klinikai kutatásaink eredménye így könnyen hasznosulhat a betegellátásban, és hosszú távon javulhat az érintett betegek ellátásának és gondozásának minősége.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Antibody-mediated rejection (AMR) is responsible for the majority of kidney graft losses in the recent years. Late AMR is caused by the development of donor specific antibodies (DSA) directed against the HLA class I and II antigens. However, the steps of the pathogenic process along AMR leading to graft loss are only partially known and the role of complement, although suggested to be important, has not been explored in details. Furthermore, the diagnosis of AMR is challenging even if kidney biopsy is performed and the potential utility of serum, plasma or urinary complement biomarkers has not been investigated yet. Therefore, the aim of the current study is to measure multiple complement markers in a large cohort of post kidney transplant patients with de novo DSA to explore if these markers may help the diagnosis and classification of AMR. Furthermore, explorative analysis will also be performed to identify associations between variants of selected complement genes and various histological phenotypes of AMR. The patients will be followed and re-biopsy will be performed if indicated, thus the initial diagnosis of AMR will be validated allowing drawing firm conclusions at the end of the study. The results of this study may help to improve the diagnostic algorithm of late AMR and facilitate to better understand the different clinical and pathological phenotype of this complex entity. Furthermore, we expect that this improved diagnosis and classification may contribute to earlier initiation of successful treatment and thereby lead to better graft survival after kidney transplantation in the long term.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Since until now, no in-depth parallel analysis of donor specific antibodies, histopathological data and complement investigations have been performed in kidney transplant patients, we hypothesize that we will be able to identify markers in the complement profile to improve the diagnosis and classification of AMR. Functional variants of selected complement genes (complotype) may affect the biological effects of DSA, we further hypothesize that variants of the complotype may partially explain the various histology phenotypes of DSA-positive AMR patients. To investigate these hypotheses approximately 1000 kidney transplanted patients will be screened for DSA in the Medical University of Vienna. At the time of blood draw for DSA detection, blood and urine samples will be taken and stored and examination of serum, plasma and urinary complement profile and complotype will be performed for DSA positive (and matched DSA negative control) patients in the Semmelweis University. We expect the following results in this study:
a.) Descriptive part to identify the diagnostic/ classification biomarkers in case-control design: DSA positive patients stratified according to C4d staining (yes/no) and presence of AMR on biopsy (yes/no).
b.) Explorative part to identify correlates of biomarkers: Levels of complement biomarkers will be correlated to variants of complotype, characteristics of DSA and to histopathology data.
c.) Validation part: 12-months follow-up of DSA-positive patients (with re-biopsy of AMR positives) will be done and baseline results will be analyzed for associations and predictions of 12-months diagnosis of AMR and renal function.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
In the framework of an already funded project (BORTEJECT, Medical University Vienna) 1000 post-kidney transplant patients will be screened for the presence of DSA and for positives kidney biopsy will be done. The study proposed in this project could utilize this unique and well characterized cohort to study the pathomechanism of AMR in a collaborative manner. With the advent of effective immunosuppressive treatments incidence of acute cellular rejection of kidney grafts declines but the long-term graft survival could not improve because of the increasing emergence of late AMR. The team in the Semmelweis University has long lasting experience in clinical studies on complement, an aspect not studied in details in AMR previously. Therefore, the most important results expected from this project would be the identification of complement biomarkers for the early diagnosis and precise characterization of AMR. Early markers in patients suspected to have (or screened for) AMR could help stratify for more effective treatment and hence, improve long-term graft survival. We specifically aim to identify urinary biomarkers with a future potential of home-screening for AMR.
The current proposal is based on already established and documented ongoing collaborative activities between the applicants in Vienna and Budapest. The joining of clinical and laboratory expertise and resources, sharing of data between the institutes would certainly result in a fruitful international collaboration. The novel results of the proposed project on complement biomarkers in AMR could easily be translated to daily medical care in the future and would therefore improve the effectivity and quality of management of patients with kidney grafts and suspected AMR.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The incidence and prevalence of end-stage renal disease is worldwide increasing. For these patients, kidney transplantation is the treatment of choice, leading to better survival and quality of life and lowering costs compared to dialysis. There is, therefore a globally and constantly growing need for improving outcome of kidney transplantation in order to preserve long-term graft function.
The development of potent immunosuppressive agents has constantly decreased acute cellular rejection rates, however long-term survival not improved in a similar way. The challenge to be overcome nowadays is the chronic deterioration of graft function which can be caused by various non-immunological and immunological factors.
The current study aims to investigate basic immuno-pathogenic processes in chronic kidney graft rejection, namely in antibody mediated rejection. The diagnosis and classification of this condition is complex and mostly relies on the results of an invasive, potentially dangerous procedure, kidney biopsy. According to our aims we are going to identify easily measurable blood (serum or plasma) or urinary biomarkers related to the action of antibodies harming the transplanted kidney graft.
In case of successful execution our project may improve the understanding the mechanism of antibody mediated rejection, and could identify such markers that (for example measured in urine at home of the patients) help identify at risk patients early and indicate early biopsy and/or alternate therapy. Therefore, our clinical research data could easily find their way to patient care and improve the quality of clinical management of affected subjects.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
