Elucidating the role of apelin in lymphangiogenesis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
111656
Type PD
Principal investigator Berta, Judit
Title in Hungarian Az apelin molekula szerepének vizsgálata a nyirokérképződés folyamatában
Title in English Elucidating the role of apelin in lymphangiogenesis
Keywords in Hungarian apelin, APJ, nyirokérképződés, nyirokcsomó metasztázis
Keywords in English apelin, APJ, lymphangiogenesis, lymph node metastasis
Discipline
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Ortelius classification: Oncology
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Ortelius classification: General pathology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Koranyi National Institute for Pulmonology
Starting date 2014-09-01
Closing date 2018-08-31
Funding (in million HUF) 9.000
FTE (full time equivalent) 3.20
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A nyirokrendszer közvetlenül és közvetve is számos betegség pathogenezisében érintett. Mégis, a kutatások csak mostanában fókuszálnak a nyirokérképződés folyamatára, tanulmányozva ennek szerepét a kapcsolódó betegségek pathogenezisében. A nemrégiben azonosított G-protein kapcsolt APJ receptor és ligandjának, az apelinnek a vérérképződés folyamatában betöltött jelentős szerepével több tanulmány is foglalkozik. Csoportunk nemrégiben publikálta eredményeit az apelin szerepéről a nem-kissejtes tüdőrákok (NSCLC) angiogenezisében és prognózisában. Leírtuk, hogy az apelin egy új angiogén faktor NSCLC esetében, és elsőként mutattunk ki kapcsolatot az apelin expresszió és a daganat beereződése és klinikai kimenetele között egy humán tumor esetén. Az apelin molekula lehetséges lymphangiogén tulajdonsága azonban még kevéssé tanulmányozott. Előzetes vizsgálataink során kapott eredményeink arra utalnak, hogy ez a molekula lymphangiogén tulajdonsággal is rendelkezik. Tervezett munkánk során ezen vizsgálatokat szeretnénk kibővíteni a nyirokérképződés további in vitro és in vivo modelljeinek alkalmazásával. Az apelinerg rendszer pontos szerepének tisztázása a nyirokérképződés folyamatában segítheti a nyirokrendszer biológiájának jobb megértését, és alapul szolgálhat a lymphatikus érrendszert célzó kezelések tervezésében is.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Bár több tanulmány is foglalkozik az apelin-APJ rendszer vérérképződés folyamatában betöltött jelentős szerepével, az apelin potenciális lymphangiogén hatása eddig még kevéssé tanulmányozott. Előzetes vizsgálataink arra utalnak, hogy ez a molekula lymphangiogén tulajdonsággal is rendelkezik. Tervezett munkánk során a nyirokérképződés megfelelő in vitro és in vivo modelljeinek alkalmazásával szeretnénk kibővíteni ezeket a vizsgálatokat. Jelen pályázat segíthet abban, hogy ismereteket szerezzünk az apelin - folyadékháztartás és vérérképződés szabályozásában betöltött jól ismert szerepén túli- eddig nem tanulmányozott hatásairól is. Az apelin pontos szerepének tisztázása a nyirokérképződésben klinikai szempontból különösen érdekes lehet, mivel a nyirokrendszer zavaraihoz kapcsolódó betegségekben szenvedők számára hatékonyabb terápiás szerek kifejlesztéséhez vezethet.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az elmúlt két évtizedben sok ismeretet szereztünk, amelyek megkönnyítik számunkra a nyirokérképződés molekuláris szabályozásának megértését. Mivel ezek a vizsgálatok elsősorban a VEGFR-3 receptor két ligandjára, a VEGF-C-re és VEGF-D-re fókuszálnak, már különböző terápiás eljárásokat is kifejlesztettek, amelyek ezen jelátviteli rendszerhez kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat céloznak meg. A közelmúltban megjelent tanulmányok azonban arra utalnak, hogy a lymphangiogenesis egy összetett folyamat, amelyet további -a fent említett kaszkádtól részben független- jelátviteli útvonalak is szabályoznak. Így újabb vizsgálatok szükségesek a nyirokrendszer biológiájának jobb megértéséhez és új lymphangiogén molekulák azonosításához, amelyek hatékonyabb terápiás szerek célpontjai lehetnek a nyirokrendszer zavaraihoz kapcsolódó betegségek kezelésében.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A nyirokrendszer közvetlenül és közvetve is számos betegség kialakulásában érintett. A kutatások azonban csak mostanában fókuszálnak a nyirokérképződés folyamatára, tanulmányozva ennek szerepét a kapcsolódó betegségek kialakulásában. Az apelin molekula nyirokérképződés folyamatában betöltött szerepéről a tudásunk még meglehetősen korlátozott. Jelen pályázat segíthet abban, hogy ismereteket szerezzünk az apelin- folyadékháztartás és vérérképződés szabályozásában betöltött jól ismert szerepén túli- eddig kevéssé tanulmányozott hatásairól is. Az apelin nyirokangiogén tulajdonságának kimutatása klinikai szempontból különösen érdekes lehet, mivel a nyirokrendszer zavaraihoz kapcsolódó betegségekben szenvedők számára új terápiás szerek kifejlesztéséhez vezethet.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The lymphatic system participates in the pathogenesis of several diseases of direct and indirect lymphatic dysfunction. However, lymphangiogenesis and its role in the pathogenesis of these diseases has only recently become a focal point of biomedical research. An increasing number of studies show that the recently identified G-protein-coupled APJ receptor and its ligand, apelin, plays and important role in blood capillary formation. Our group has recently published their results about the role of the apelin molecule in the angiogenesis and prognosis of non-small cell lung cancer (NSCLC). We reported, that apelin is a novel angiogenic factor in NSCLC and we demonstrated for the first time a direct association of apelin expression with angiogenesis and clinical outcome in a human malignancy. However, the possible role of apelin in lymphangiogenesis has been poorly studied. Based on our preliminary work, apelin can exert lymphangiogenic effects. We plan to expand the above studies of our group, using the appropriate in vitro and in vivo lymphangiogenesis models. Therefore, we plan to clarify the exact role of the apelinerg system in lymphangiogenesis and thus may help to pave the way to target the lymphatic vasculature.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
An increasing number of studies show that the apelinerg system plays an important role in blood capillary formation. However, the possible role of apelin molecula in lymphangiogenesis has been poorly studied. Based on our preliminary work, apelin can exert lymphangiogenic effects. We plan to expend the above studies of our group, using the appropriate in vitro and in vivo lymphangiogensis models. The clarify of exact role of apelin molecule in lymphangiogenesis would be especially intriguing, and will also open the door for the development of more effective therapies for patients with various lymphatic diseases.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Major progress has been made over the past two decades in understanding the molecular regulation of lymph vessel formation. A great deal of recent work in lymphangiogenesis research has been focused on two molecules on the VEGF family, VEGF-C and -D, which are the ligands for VEGFR-3. Although various therapeutic drugs have already been generated to target this molecular machinery, recent results suggest that lymphangiogenesis is a complex progress, which is regulated by additional signaling pathways. Much research is needed, therefore, for the better understanding of lymphatic biology and to identify novel targets for the development of more effective drugs to treat diseases of direct and indirect lymphatic dysfunction.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The lymphatic system participates in the pathogenesis of several diseases of direct and indirect lymphatic dysfunction. However, lymphangiogenesis and its role in the pathogenesis of these diseases has only recently become a focal point of biomedical research. Apelin's effects on lymphangiogensis has been poorly studied. The proposed study may help us better understand the role that apelin can play beyond regulating fluid homeostasis and blood vessel formation. The demonstration of significant lymphangiogenic potential of apelin would be especially intriguing, as translation of such an effect to the clinical setting could potentially offer therapeutic benefits to patients with various lymphatic diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Csoportunk az Oncotarget folyóiratban publikálta eredményeit arra vonatkozóan, hogy az apelin molekula, amelynek tumorok beereződését serkentő hatása már ismert, a nyirokerek képződését és a nyirokcsomó áttétet is serkenti. Ezt nyirokendotél sejteken végzett in vitro és in vivo kísérletekkel igazoltuk. A továbbiakban apelint túltermelő egér és humán melanóma sejtekkel végeztünk kísérleteket. In vitro vizsgálatainkban az apelin túltermelésnek nem volt hatása a melanóma sejtek kétdimenziós növekedésére, ugyanakkor háromdimenziós sejttenyészetben fokozta a képződő szferoidok átmérőjét, valamint a melanóma sejtek migrációját és inváziós képességét. In vivo az apelin túltermelés növelte a tüdő metasztázisok nagyságát, a tumorokban a proliferáló tumorsejtek számát, valamint a vér- és nyirokerek sűrűségét is. Ezenkívül melanómás betegek vérében mértük az apelin koncentrációját, és azt találtuk, hogy szignifikánsan magasabb a kontroll, egészséges csoporthoz viszonyítva. In vitro és in vivo eredményeink arra utalnak, hogy az apelin a melanóma növekedését és beereződését (az erek és nyirokerek képződését) is serkenti, vagyis e megbetegedés esetében is szerepet játszhat, és a jövőbeni terápiák egyik célpontja lehet. A kéziratot most készítjük elő közlésre. Az EMBO Molecular Medicine folyóiratnál bírálat alatt álló cikkünkben pedig anti-angiogén terápiát kapott veserákos betegek esetében igazoltuk, hogy a szérumban mért magas apelin koncentráció rosszabb túléléssel párosul.
Results in English
Our team published, that apelin, which role in tumor angiogenesis has been well documented, promotes lymphangiogensis and lymph node metastases as well. These results were demonstrated by in vitro and in vivo experiments with lymphatic endothelial cells. Furthermore, we studied the effect of apelin overexpression on mouse and human melanoma cells. Apelin overexpression had no effect on the growth of these cell lines in two-dimensional cell culture, but it enhanced the spheroid forming capacity in three-dimensional cell culture, and the migratory and invasive activity of melanoma cells in vitro. Apelin overexpression increased the size of lung metastases, the tumor cell proliferation and the blood and lymph vessel densities in vivo. Moreover, we studied the plasma apelin levels of apelin and found that melanoma patients had significantly higher blood apelin concentrations vs. the healthy controls. Our in vitro and in vivo results suggest that apelin enhances the growth and vascularization (angio- and lymphangiogensis) of melanoma, so apelin can play a role in this disease, and it can be a target for future therapies. We are preparing the manuscript for publication. In other paper, which is under review by EMBO Molecular Medicine, we showed that high apelin levels in serum correlate with worse prognosis of renal cancer patients treated with anti-angiogenic therapy.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=111656
Decision
Yes





 

List of publications

  
Uribesalgo I, Hoffmann D, Zhang Y, Kavirayani A, Lazovic J, Berta J, Pai TP, Wimmer RA, Novatchkova M, László V, Schramek D, Karim R, Tortola L, Szűcs M, Kuba K, Dome B, Cao Y, Haubner BJ and Penninger JM: Apelin inhibition prevents resistance and metastasis associated with anti-angiogenic therapy, EMBO Mol Med: under review, 2018
Hegedűs B, Moldvay J, Berta J, Lohinai Z, Rózsás A, Cserepes TM, Fábián K, Ostoros Gy, Tóvári J, Rényi-Vámos F, Tímár J, Döme B.: Szemelvények a Semmelweis Egyetem, az Országos Onkológiai Intézet és az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet együttműködésén alapuló tüdőrák-kutatási programból, Magy Onkol, 2015 Dec;59(4):282-5., 2015
1. Hoda MA, Rozsas A, Lang E, Klikovits T, Lohinai Z, Torok Sz, Berta J, Bendek M, Berger W, Hegedus B, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Grusch M, Dome B, Laszlo V: High circulating activin A level is associated with tumor progression and predicts poor prognosis in lung adenocarcinoma., Oncotarget. 2016 Mar 22;7(12):13388-99. doi: 10.18632/oncotarget., 2016
Berta J, Drozdovszky O, Török Sz, Tóvári J, Paku S, Masri B, Döme B, László V: The role of apelin signaling in the malignant behavior of cutaneous melanoma, EACR-AACR-SIC 2017 Special Conference, Florence, 24-27 June 2017, 2017
Uribesalgo I, Hoffmann D, Zhang Y, Kavirayani A, Lazovic J, Berta J, Wimmer RA, Pai T, Novatchkova M, László V, Szűcs M, Schramek D, Karim R, Tortola L, Kuba K, Dome B, Cao Y, Haubner B and Penninger JM: Overcoming resistance to anti-angiogenic therapy by blocking Apelin, Cell: under review, 2017
Hoda MA, Rozsas A, Lang E, Klikovits T, Lohinai Z, Torok S, Berta J, Bendek M, Berger W, Hegedus B, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Grusch M, Dome B, Laszlo V: High circulating activin A level is associated with tumor progression and predicts poor prognosis in lung adenocarcinoma., ONCOTARGET 7: (12) 13388-13399, 2016
Hegedus B, Moldvay J, Berta J, Lohinai Z, Rozsas A, Cserepes MT, Fabian K, Ostoros G, Tovari J, Renyi-Vamos F, Timar J, Dome B: Szemelvenyek a Semmelweis Egyetem, az Orszagos Onkologiai Intezet es az Orszagos Koranyi Tbc es Pulmonologiai Intezet egyuttmukodesen alapulo tudorak-kutatasi programbol., MAGYAR ONKOLÓGIA 59: (4) 282-285, 2015
Berta J, Hoda MA, Laszlo V, Rozsas A, Garay T, Torok S, Grusch M, Berger W, Paku S, Renyi-Vamos F, Masri B, Tovari J, Groger M, Klepetko W, Hegedus B, Dome B: Apelin promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis., ONCOTARGET 5: (12) :4426-:4437, 2014
1. Hoda MA, Rozsas A, Lang E, Klikovits T, Lohinai Z, Torok Sz, Berta J, Bendek M, Berger W, Hegedus B, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Grusch M, Dome B, Laszlo V: High circulating activin A level is associated with tumor progression and predicts poor prognosis in lung adenocarcinoma., Oncotarget. 2016 Mar 22;7(12):13388-99. doi: 10.18632/oncotarget., 2016
Berta J, Hoda MA, Laszlo V, Rozsas A, Garay T, Torok S, Grusch M, Berger W, Paku S, Renyi-Vamos F, Masri B, Tovari J, Groger M, Klepetko W, Hegedus B, Dome B: Apelin promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis., ONCOTARGET 5: (12) :4426-:4437, 2014



Back »