 |
Regulation of adaptive immune responses by complement and Toll-like receptors in health and disease
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
112011 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Erdei, Anna |
| Title in Hungarian |
A komplementrendszer és a Toll-like receptorok szerepe adaptív immunfolyamatok szabályozásában fiziológiás és patológiás körülmények között |
| Title in English |
Regulation of adaptive immune responses by complement and Toll-like receptors in health and disease |
| Keywords in Hungarian |
komplemement, TLR, adaptiv immunitás |
| Keywords in English |
complement, TLR, adaptive immunity |
| Discipline |
| Immunology (Council of Medical and Biological Sciences) | 80 % | | Ortelius classification: Immunology | | Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Department of Immunology (Eötvös Loránd University) |
| Participants |
Bajtay, Zsuzsa
Józsi, Mihály
Kremlitzka, Mariann Renáta
Lukácsi, Szilvia
Mácsik-Valent, Bernadett
Török, Katalin
Uzonyi, Barbara
|
| Starting date |
2015-02-01 |
| Closing date |
2020-01-31 |
| Funding (in million HUF) |
42.480 |
| FTE (full time equivalent) |
10.05 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az immunhomeosztázist a veleszületett és az adaptiv immunrendszer folyamatos, finomra hangolt együttműködése biztosítja. A komplementrendszer - melyet számos komponens, regulátor- és receptor-molekula alkot - valamint a különböző Toll-like receptorok a legfontosabb veleszületett elemek közé tartoznak, melyek feltétlenül szükségesek az adaptív immunválasz beindításához és szabályozásához is. Célunk annak tisztázása, hogy e veleszületett elemek közötti párbeszéd milyen szerepet játszik a B limfociták különböző funkcióinak regulációjában - vagyis az ellenanyag- és a citokin-termelésben valamit az antigénbemutatás folyamatában. Kutatásaink során a következő B-sejtek által kifejezett komplement- és Toll-like receptorokat vizsgáljuk: C3aR, CR1 (CD35), CR2 (CD21) és TLR1/2, TLR7 and TLR9. Klinikusokkal kollaborációban vizsgáljuk továbbá autoimmun betegek (SLE-ben és RA-ban szenvedők) B limfocitáit is, hogy megállapítsuk, mennyiben térnek el a válaszreakciók az egészséges emberek esetében tapasztaltaktól. Kutatásaink során arra is keressük a választ, hogy a B-sejtes tumorok kezelésére használt leghatásosabb depléciós terápia esetében, amikor a CD20-specifikus Rituximab kötődése nyomán a komplement-mediált pusztításnak döntő szerepe van, vajon a kezelést túlélő sejtek funkciója megváltozik-e? Ebben a folyamatban a szervezetben maradó B-sejtek felszínén kimutatható erőteljes komplement-depozíciónak döntő szerepe lehet. Ezt elősorban a CLL-es betegek esetében vizsgáljuk, ahol a Rituximab-kezelés hosszútávú hatásaként kimutatták ellenanyagtermelő plazmasejtek megjelenését.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk az, hogy a komplementrendszer, főként annak központi komponense, a C3 fehérje és az egyik legfontosabb szabályozó molekula, a H-faktor számos eddig még nem azonosított szereppel bír az immunrendszer működése során. Célunk a különböző komplementreceptorok (C3aR, CR1, CR2) eddig nem tisztázott szerepeinek felderítése, valamint e struktúrák és a különböző Toll-like receptorok (TLR1/2, TLR7 and TLR9) közötti párbeszéd funkcionális jelentőségének feltárása emberi B limfociták esetében. Azt is vizsgáljuk, hogy a CR – TLR kölcsönhatások hogyan vesznek részt autoimmun betegségek (RA, SLE) pathogenezisében, amelyek során az autoantitest-termelő B-sejtek fontos szerepet játszanak. E megközelítés jogosságát igazolja az, hogy számos patogénnel asszociált molekuláris mintázat (PAMP), mint pl. a zimozán, a CpG és az LPS, továbbá egyes autoantigének képesek aktiválni a kompelentrendszert és a TLR-eket is. Másik fő kérdésünk a B-sejtes limfomás és leukémiás betegek terápiájában nagyon hatékonyan működő Rituximab-kezeléssel kapcsolatos. Ismert, hogy ez a komplementrendszert különösen jól aktiváló anti-CD20 ellenanyag a szervezet B-sejtjeinek döntő többségét elpusztítja. A hipotézisünk az, hogy a kezelés után életben maradó sejteknek – melyekről kimutattuk, hogy nemcsak C3-fragmentumok vannak a felszínén jelentős mennyiségben, de a szabályozó H-faktor is - fontos szerepük van a hosszúéletű plazmablasztok megjelenésében. Azt vizsgáljuk majd, hogy a komplement-depozíció eredményeként megváltozik-e e túlélő B-sejtek funkciója a CLL-es betegekben, és ez hozzájárulhat-e a késői reakcióhoz, vagyis az autoantitest-termelő plazmasejtek megjelenéséhez.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Eredményeink feltárják a komplementreceptorok és a Toll-like receptorok közötti párbeszéd szabályozó szerepét az emberi B limfociták esetében. A kutatások rávilágítanak e két fontos veleszületett elem fontosságára a B-sejtek funkcióinak irányításában fiziológiás körülmények között, továbbá autoimmun folyamatok pathogenezisében – így RA-ban és SLE-ben szenvedő betegek esetében. További fontos eredmény várható a Rituximab hatásával kapcsolatos vizsgálataink eredményeként. Ez a B-sejtes limfomás és leukémiás betegek kezelésére használt, nagyon hatékony komplement-aktiváló CD20-specifikus ellenanyag ugyanis amellett, hogy elpusztítja a szervezet B-sejtjeinek döntő többségét, az életben maradó sejteken erős komplement-lerakódást okoz. Annak kiderítése, hogy e folyamatnak van-e szerepe a rövid-életű plazmasejtek hosszú-életű sejtekké való differenciálódásában, nagyon értékes információt jelenthet nemcsak az alapkutatás szempontjából, hanem a betegeket kezelő klinkusok számára is.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Immunrendszerünk elsődleges feladata az, hogy megvédje szervezetünket a kórokozóktól. Megfelelő működését a veleszületett és az adaptív immunrendszer folyamatos és finomra hangolt kölcsönhatása biztosítja. A gyors és hatékony első védelmi vonalat a veleszületett elemek biztosítják, míg a lassabban kialakuló adaptiv immunfolyamatok teszik lehetővé a nagyfokú fajlagosságot és az immunológiai memória kialakulását. A komplementrendszer és a kórokozót érzékelő Toll-like receptorok a legfontosabb veleszületett elemek közé tartoznak, melyek az adaptiv válasz elindításában és szabályozásában is nélkülözhetetlenek. Kutatásaink fókuszában elsősorban az ellenanyagtermelő B-limfociták állnak, és azt vizsgáljuk, hogy az említett két fontos veleszületett immun-elem hogyan vesz részt e sejtek működésének szabályozásban. Klinikusokkal kollaborációban azt is kutatjuk, hogy egyes autoimmun betegségekben (pl. szisztémás lupusz eritematózus (SLE), reumatoid artritisz (RA) esetében) hogyan vesznek részt egyes komplementfehérjék a betegség kórlefolyásában. Mindemellett választ keresünk arra a kérdésre is, hogy a jelenleg leghatékonyabb tumor-ellenes terápia során, amikor a B-sejt limfómás (CLL) ill. leukémiás betegeket CD20-specifikus ellenanyaggal (pl. Rituximabbal) kezelik, milyen eddig még nem ismert változások történnek azon B-sejtek funkcióiban, melyek “túlélik” ezt a kezelést, és a szervezetben maradnak.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The proper functioning of our immune system is maintained by the constant and intricate interplay between the innate and adaptive immune systems which are triggered upon sensing pathogens or danger signals. The complement system and various Toll-like receptors are among the most important innate elements, which are essential to initiate and regulate adaptive responses. We aim to reveal how complement- and Toll-like receptors and particularly their cross-talk are involved in the regulation of various functions of human B cells, such as antibody- and cytokine production and antigen-presentation. The receptors we aim to study include complement receptor type 1 (CR1, CD35), type 2 (CR2, CD21), C3aR and the Toll-like receptors: TLR1/2, TLR7 and TLR9. In collaboration with clinicians we will also investigate how various functions of B cells of autoimmune patients – suffering in SLE and RA – are regulated by these elements and how complement is involved in the pathology of these diseases. Furthermore, we aim to find out whether one of the most powerful B-cell depletion therapies, where complement mediated elimination plays an important role, namely the treatment of B-cell lymphoma (CLL) patients with CD20-specific mAb (Rituximab), leaves the surviving B cells with altered functions caused by complement deposition on their cell membrane.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our hypothesis is that the complement system, particularly the split products of its major component C3 and the regulatory protein factor H play several, so far unidentified roles in the regulation of various B- and T-cell mediated immune phenomena. Our aim is to reveal the functional consequences of the cross-talk between complement receptors CR1 and CR2 and various Toll-like receptors (TLR1/2, TLR7 and TLR9) on human B cells. We also aim to find out how these interactions are involved in the pathogenesis and maintenance of autoimmune diseases such as RA and SLE, where autoantibody producing B cells are strongly involved. This approach is well justified by the fact that many pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) such as CpG, zymosan and LPS, furthermore certain autoantigens are able to activate both TLRs and the complement system. Our next important question concerns the effect of Rituximab, which is used in the therapy of B cell lymphoma and leukemia patients. We hypothesize that complement plays a role in the long term effect of the treatment. This assumption is strongly supported by the fact that although this CD20 specific mAb kills most of the B cells in the patients - based on its strong complement activating capacity – there are surviving B lymphocytes left in the body, which bear various complement components on their cell membrane. We assume that these B cells which escape the treatment, gain altered functional activity and might play a role in phenomena occurring later in the cancer patients – such as the appearance of long-lived plasmablasts.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Our results will reveal the regulatory role of the cross-talk between complement receptors and Toll-like receptors on human B cells. This research will shed light on the importance of these two innate elements in directing the B cell receptor induced responses not only under physiological conditions, but also in the pathogenesis of autoimmune diseases, namely RA and SLE. A further important result is expected from our studies concerning the possible side-effect of Rituximab treatment, which is used for the treatment of B cell lymphoma- and leukemia- patients. While this CD20-specific antibody destroys most of the B cells in the organism by its strong complement activating capacity, several surviving cells are left in the body bearing complement fragments on their cell membrane. Finding out whether these cells are promoted in their differentiation from short-lived auto-immune plasma cells into long-lived ones might give valuable information for the clinicians, too.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The job of our immune system is to protect our body against pathogenic microbes and various danger signals. Its proper function is maintained by the constant and intricate interplay between the innate and adaptive immune systems. The fast and efficient first line of defence is provided by the innate elements, and the adaptive system, which develops later, endows the immune system with high specificity and immunological memory The complement system, as well as the pathogen-sensing Toll-like receptors are among the most important innate elements, which have the capacity to initiate and regulate adaptive responses. We aim to reveal how complement and the Toll-like receptors are involved in the regulation of the function of the antibody producing B cells. In addition, in collaboration with clinicians we will find out how B cells of autoimmune patients – suffering in systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA) – are regulated by the same elements and how complement is involved in the pathology of these diseases. These studies might reveal new therapeutic targets to treat these patients. Our additional goal is to better understand the mechanism of tumor cell depletion therapies and the possible long-term side-effects, where complement is involved. To this end we will study the effect of Rituximab, which is used at the clinics as one of the most powerful B-cell depletion therapies in B cell lymphoma- and leukemia- patients.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Lukácsi S, Mácsik-Valent B, Nagy-Baló Z, Kovács KG, Kliment K, Bajtay Z, Erdei A.: Utilization of complement receptors in immune cell-microbe interaction., FEBS Lett., 2020 | | Norbert Orgovan, Rita Ungai-Salánki, Szilvia Lukácsi, Noémi Sándor, Zsuzsa Bajtay, Anna Erdei, Bálint Szabó, Robert Horvath: Adhesion kinetics of human primary monocytes, dendritic cells, and macrophages, BIOINTERPHASES 11: (3), 2016 | | Sandor N, Lukacsi S, Ungai-Salanki R, Orgovan N, Szabo B, Horvath R, Erdei A, Bajtay Z: CD11c/CD18 Dominates Adhesion of Human Monocytes, Macrophages and Dendritic Cells over CD11b/CD18, PLOS ONE 11: (9), 2016 | | Uzonyi B, Macsik-Valent B, Lukacsi S, Kiss R, Torok K, Kremlitzka M, Bajtay Z, Demeter J, Bodor C, Erdei A: Functional studies of chronic lymphocytic leukemia B cells expressing beta2-integrin type complement receptors CR3 and CR4, IMMUNOL LETT 189: 73-81, 2017 | | S. Lukácsi1,2, T. Gerecsei3,4, B. Francz5, B. Szabó3, R. Horváth4, A. Erdei1,2, Z. Bajtay1,2;: The role of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) in adherence under physiological and inflammatory conditions, Abstracts of the 5th European Congress of Immunology - ECI 2018 - Amsterdam, The Netherlands, p182, 2018 | | Erdei A, Lukacsi S, Macsik-Valent B, Nagy-Balo Z, Kurucz I, Bajtay Z: Non-identical twins: Different faces of CR3 and CR4 in myeloid and lymphoid cells of mice and men., SEMIN CELL DEV BIOL in press:, 2017 | | Lukácsy Szilvia, Nagy-Balo Z, Erdei Anna, Sándor Noémi, Bajtay Z: The role of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) in complement-mediated phagocytosis and podosome formation by human phagocytes, IMMUNOL LETT 189: 64-72, 2017 | | Z. Nagy-Baló1, S. Lukácsi1,2, B. Mácsik-Valent1,2, Z. Bajtay1,2, A. Erdei1,2: Diverse functions of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) β2-integrins expressed by human B lymphocytes, ECI 2018 Amsterdam, Abstract book, p. 248, 2018 | | B. Mácsik-Valent, Mariann Kremlitzka, Kászló Fazekas, Anna Erdei: Inhibition of TLR and TLR+BCR dependent functions of human B cells by Complement Receptor Type 1 (CD35), ECI 2018 Amsterdam, Abstracrt Book p-202, 2018 | | Mácsik-Valent B, Nagy K, Fazekas L, Erdei A.: Complement Receptor Type 1 (CR1, CD35), the Inhibitor of BCR-Mediated Human B Cell Activation, Differentially Regulates TLR7, and TLR9 Induced Responses., Front Immunol., 2019 | | Kremlitzka M, Mácsik-Valent B, Erdei A.: Syk is indispensable for CpG-induced activation and differentiation of human B cells, Cell Mol Life Sci., 2015 | | Erdei A, Sándor N, Mácsik-Valent B, Lukácsi S, Kremlitzka M, Bajtay Z.: The versatile functions of complement C3-derived ligands, Immunol Rev., 2016 | | Kremlitzka M., Mácsik-Valent B., Polgár A., Kiss E., Poór G., Erdei A.: Complement Receptor Type 1 Suppresses Human B Cell Functions in SLE Patients, Journal of Immunology Research, 2016 | | Kurucz, I., Peter, B., Prosz, A., Szekacs, I., Horvath, R., & Erdei, A. (2017)..: Label-free optical biosensor for on-line monitoring the integrated response of human B cells upon the engagement of stimulatory and inhibitory immune receptors, Sensors and Actuators, B: Chemical, 240, 2017 | | Kremlitzka M, Mácsik-Valent B, Erdei A.: Regulation of B cell functions by Toll-like receptors and complement, Immunol Lett., 2016 | | Erdei A, Lukacsi S, Macsik-Valent B, Nagy-Balo Z, Kurucz I, Bajtay Z: Non-identical twins: Different faces of CR3 and CR4 in myeloid and lymphoid cells of mice and men., SEMIN CELL DEV BIOL in press: , 2017 | | Lukacsi S, Nagy-Balo Z, Erdei A, Sandor N, Bajtay Z: The role of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) in complement-mediated phagocytosis and podosome formation by human phagocytes, MOL IMMUNOL 89: 144-145, 2017 | | Lukácsy Szilvia, Nagy-Balo Z, Erdei Anna, Sándor Noémi, Bajtay Z: The role of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) in complement-mediated phagocytosis and podosome formation by human phagocytes, IMMUNOL LETT 189: 64-72, 2017 | | Uzonyi B, Macsik-Valent B, Lukacsi S, Kiss R, Torok K, Kremlitzka M, Bajtay Z, Demeter J, Bodor C, Erdei A: Functional studies of chronic lymphocytic leukemia B cells expressing beta2-integrin type complement receptors CR3 and CR4, IMMUNOL LETT 189: 73-81, 2017 | | Norbert Orgovan, Rita Ungai-Salánki, Szilvia Lukácsi, Noémi Sándor, Zsuzsa Bajtay, Anna Erdei, Bálint Szabó, Robert Horvath: Adhesion kinetics of human primary monocytes, dendritic cells, and macrophages: Dynamic cell adhesion measurements with a label-free optical biosensor and their comparison with end-point assays, BIOINTERPHASES 11: (3) , 2016 | | Sandor N, Lukacsi S, Ungai-Salanki R, Orgovan N, Szabo B, Horvath R, Erdei A, Bajtay Z: CD11c/CD18 Dominates Adhesion of Human Monocytes, Macrophages and Dendritic Cells over CD11b/CD18, PLOS ONE 11: (9) , 2016 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
