Development, Synthesis and Characterization of bimetallic complexes as potential hypoxia-activated prodrugs with dual anticancer activity  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
112317
Type K
Principal investigator Buglyó, Péter
Title in Hungarian Hipoxia aktivált, potenciálisan rákellenres hatású kétmagvú fémkomplexek kifejlesztése, előállítása és vizsgálata
Title in English Development, Synthesis and Characterization of bimetallic complexes as potential hypoxia-activated prodrugs with dual anticancer activity
Keywords in Hungarian ruténium, kobalt, rákellenes, oldategyensúly, szintézis, kristályszerkezet, redoxi, hipoxia-aktivált
Keywords in English ruthenium, cobalt, anticancer, solution equilibrium, synthesis, X-ray, redox, hypoxia-activated
Discipline
Inorganic Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Organometallic Chemistry
Panel Chemistry 1
Department or equivalent Department of Inorganic and Analytical Chemistry (University of Debrecen)
Participants Bényei, Attila Csaba
Bihari, Zsolt
Farkas, Etelka
Földi-Bíró, Linda
Parajdi-Losonczi, Péter László
Starting date 2015-01-01
Closing date 2019-12-31
Funding (in million HUF) 24.282
FTE (full time equivalent) 11.97
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Egy most zárult kutatás keretében a DE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoportjában olyan potenciálisan rákellenes hatású, félszendvics típusú platinafém komplexek előállítása, jellemzése, valamint biotranszformációs reakcióik oldatvizsgálata történt, melyekben a koordinálódó ligandum is bioaktív (pl. rákellenes hatású metalloenzim inhibítor). A jelen pályázatban tervezett kutatás célja annak vizsgálata, hogy milyen feltételek mellett lehetséges olyan potenciálisan rákellenes hatású kétfémes komplexek kifejlesztése, amelyekben egy félszendvics típusú platinafémiont és egy oktaéderes Co(III)-t funkcionalizált bioligandum köt össze. A rákos sejtekben fennálló hipoxia miatti reduktív környezetben az inert Co(III) redukciója a bioligandum-platinafém komplex szabaddá válását illetve a megfelelően kontrollált kinetikai tulajdonságú platinafém-ligandum komplexbeli kötés disszociációjával a szabad bioaktív komponensek felszabadulását eredményezheti. A munka során egyrészt (O,O) donor bioligandumok (hidroxámsavak és származékaik, flavanolok) olyan Co(III)komplexeinek a szintézisét és vizsgálatát tervezzük, melyekben a fémion oxidációs állapotát stabilizáló négyfogú N-donor is található, másrészt a fenti, de Co(II)-t tartalmazó vegyes ligandumú rendszerek oldategyensúlyi és redoxi vizsgálatával a képződő komplexek stabilitását befolyásoló tényezőket kívánjuk feltérképezni. A kutatás további részében a félszendvics szerkezetű platinafémionok és (N,N)-donor ligandumok kölcsönhatását vizsgáljuk. A megfelelő egységek összekapcsolásával új, (N,N)- és (O,O)-donor ligandumok és kétfémes komplexeik előállítását és biológiai vizsgálatát is tervezzük, utóbbit nemzetközi együttműködés keretében.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A tervezett kutatás kiindulási hipotézise az, hogy hipoxia-aktivált kétmagvú fémkomplexekkel potenciálisan rákellenes enziminhibítorok és fémionok együttesen és szelektíven juttathatók oxigénhiányos állapotú rákos sejtekbe, ami kedvezőbb farmakológiai és farmakokinetikai sajátságokat, továbbá kisebb dózisban való hatékonyságot eredményezhet. Jelen pályázat arra keresi a választ, hogy milyen tényezők befolyásolják a fémion-ligandum kölcsönhatásokat, melyek ismeretében a megfelelő ligandumszármazék és a fenti kétfémes komplexei előállíthatók.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Noha a pályázatban megfogalmazott munkaterv alapkutatás jellegű, a vizsgálni kívánt fémion-ligandum rendszerek részletes szilárd fázisú, oldategyensúlyi és redoxi tanulmányozása értékes hozzájárulást jelenthet olyan rákellenes hatású fémiontartalmú készítmények kifejlesztéséhez, amelyek szelektíven és kevesebb mellékhatással fejthetik ki biológiai hatásukat rákos sejtekben.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A fémiontartalmú rákellenes szerek közül egyes platinakomplexeket jelenleg is széles körben használnak bizonyos daganattípusok kezelésére. Mivel ezek az anyagok nem kellően szelektívek a rákos sejtekre, alkalmazásuk során számos súlyos mellékhatás is fellép. Jelenleg a kutatások homlokterében olyan egyéb fémvegyületek előállítása és vizsgálata szerepel, amelyek valamilyen tulajdonságuk révén szelektíven képesek a daganatok elpusztítására. Ez nagyobb hatékonyságot, tehát kisebb aktív dózist jelent, így ezek a szerek a betegek számára jobban tolerálhatók lehetnek. A tervezett kutatás célja olyan, két fémiont tartalmazó vegyületek előállítása, vizsgálata és sejttenyészeteken való biológiai tesztje, amelyek szelektíven, az oxigénhiányos állapotú rákos sejtekben képesek aktiválódni és komponenseik, mind a bizonyítottan rákellenes tulajdonságú fémion mind a ligandum, képesek kifejteni rákellenes hatásukat. A két egység biológiai hatásának erősítése akár olyan molekulák kifejlesztéséhez is vezethet, amelyek kisebb koncentrációban is hatékonyak és így mellékhatásaik is kisebbek lehetnek.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The Debrecen Group has been working for some years on the synthesis, characterization and biotransformation reactions of half-sandwich type Ru(II)- or Os(II)-bioligand (e.g. enzyme inhibitor) complexes with potential anticancer activity. The aim of the present research proposal is to study the possibilities for the development of novel dinuclear complexes with potential anticancer activity, incorporating a half-sandwich platinum metal and an octahedral Co(III) core linked by a functionalized bioligand. Due to hypoxia in cancer cells the reductive milieu is expected to enhance the reduction of the Co(III) and cleavage of the half-sandwich metal-bioligand complex from the parent species is believed to occur. Moreover, careful tayloring the kinetic features of the platinum metal-bioligand chelate release of both bioactive entities with potential anticancer activity might also be achieved. As a part of the research synthesis of Co(III)-(O,O) complexes stabilized with a tetradentate tripodal amine as well as solution equilibrium and redox study on labile Co(II) ternary systems is planned in order to explore the factors affecting the stability of the complexes formed. Another aspect of the work will be the study of the interaction between half-sandwich type platinum metal cores and (N,N) donor chelating ligands. Furthermore, with the appropriate functionalization of the above bioligands we also intend to synthesize and characterize novel ambidetate ligands with (N,N) and (O,O) donor sets together with their bimetallic complexes as potentially hypoxia-activated compounds with dual anticancer activity.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
According to the starting hypothesis of this proposal with the aid of hypoxia-activated bimetallic complexes enzyme inhibitors and metal ions both with potential anticancer activity can selectively be administered in cancer cells resulting in better pharmacological, pharmacokinetic properties and effectiveness even at low administered dose of the drug. The aim of this proposal is to reveal the parameters influencing the outlined metal ion–ligand interactions in order to be able to synthesize the functionalized bioligand derivatives and the above bimetallic complexes.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Although the research outlined in the proposal is mostly academic the detailed study of the solid state and solution interaction between the mentioned metal ion-ligand systems together with their redox features may provide valuable contribution to the design and synthesis of metal complexes with promising dual anticancer activity, higher selectivity and less toxic side effects.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Among the metal complexes with anticancer activity numerous platinum compounds are currently used in the cancer therapy. Since these drugs show poor selectivity regarding the targeted healthy and cancer cells the use of them is often accompanied with serious side effects. Recent years other metal complexes with improved selectivity against cancer cells are in the focus of intensive research. Metal complexes with promising selectivity would mean lower effective dose during the therapy and, therefore, would be better tolerated by the patients. The aim of the outlined proposal is the design, synthesis, characterization and biological test of novel bimetallic complexes activated selectively in cancer cells only and likely retaining the anticancer activity of both the metal core and the bioligand derivative. Incorporating these entities into one molecule together with the selective activation may result in the development of compounds with improved effectiveness which would require smaller effective concentration and cause less side effects in the therapy.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A kutatás során (O,O) donor hidroxamát, flavonolát, quinizarin és kinolon típusú ligandumok felhasználásával (közülük néhány korábban nem ismert új molekula) olyan új, vegyes ligandumú [Co(4N)(O,O)]n+ (4N = tripodális amin) kinetikailag inert komplexeket terveztünk, állítottunk elő és jellemeztünk, melyek várhatóan hipoxia-aktiváltak lehetnek. Megállapítottuk, hogy a kobalt +3 oxidációs állapotát stabilizáló 4N ligandum minősége (N donor típusa, kelát tagszáma) jelentősebben, de kisebb mértékben az O,O donor ligandum típusa illetve szubsztituáltsága is befolyásolja a komplexek redoxi sajátságait, így a komplexek szelektív redukciója (ami kinetikailag labilis komplexhez vezet) a rákos szövetekbeli redukciós potenciálhoz hangolható. Részletesen feltérképeztük félszendvics típusú fémorganikus ionok (Ru(II), Rh(III)) és a platina(II) modelljeként szolgáló Pd(II) oldatbeli kölcsönhatását olyan ligandumokkal, melyek a kétfémes komplexek ambidentát típusú ligandumainak (O,O), (N,N) vagy (O,O,N) donoratomú modelljei lehetnek. Mindezen ismereteket felhasználva az M/Co(III) (M = platinacsoportbeli fémion) kétfémes komplexek szintéziséhez szükséges ambidentát kelátképző ligandumokat (peptid/fenantrolin hidroxámsavak, peptid piridinonok, deferazirox hidroxámsavak) állítottunk elő, jellemeztük e ligandumokban a donoratomok fémion preferenciáját, vizsgáltuk a fenti fémionokkal képződő komplexeik kialakíthatóságát, stabilitását és elkészültek az első biológiai vizsgálatok is.
Results in English
By the use of (O,O) donor hydroxamates, flavonolates, quinizarines and quinolones (some of them newly synthesized) we have designed, synthesized and characterized novel, inert, mixed ligand [Co(4N)(O,O)]n+ (4N = tripodal amine) type complexes with likely hypoxia activation. It was found that both the type of the 4N donor (aliphatic versus aromatic N, size of the chelate) stabilizing the +3 oxidation state of Co as well as, in a lesser extent, the type and the presence of various substituents of the O,O donor ligand influence the redox features of the complexes therefore the selective reduction of the complexes resulting in the formation of labile Co(II) complexes can be tailored according to the redox potential of the cancer tissues. We have explored in detail the interaction of half-sandwich type Ru(II) and Rh(III) as well as Pd(II) (serving as model for Pt(II)) with ligands that can be (O,O), (N,N) or (O,O,N) donor building blocks of ambidentate ligands of heterobimetallic complexes. Based on this we have synthesized novel ambidentate ligands (peptide/phenanthroline hydroxamic acids, peptide pyridinones, deferasirox hydroxamic acids) necessary for the preparation of M/Co(III) (M = platinum group metal ion) heterobimetallic complexes and explored the metal ion preference of the donor atoms of these ligands. We have explored the optimal conditions for the formation of these complexes, their stability and screened some of them against cancer cells using biological assays.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=112317
Decision
Yes





 

List of publications

  
Zs. Bihari, Z. Nagy, P. Buglyó: [(η6-p-cym)Ru(H2O)3]2+ binding capability of N-methylimidazole to model the interaction between the metal ion and surface histidine residues of peptides, J. Organomet. Chem., 782, 82-88, 2015
J. Patalenszki, L. Bíró, A. C. Bényei, T. R. Muchova, J. Kasparkova, P. Buglyó: Half-sandwich complexes of ruthenium, osmium, rhodium and iridium with DL-methionine or S-methyl-L-cysteine: A solid state and solution equilibrium study, RSC Advances, 5, 8094-8107, 2015
P. Buglyó, K. Lénárt, M. Kozsup, A. C. Bényei, É. Kováts, I. Sóvágó, E. Farkas: [Pd(en)(H2O)2]2+ and [Pd(pic)(H2O)2]2+ complexation by monohydroxamic acids: A solution equilibrium and solid state approach, Polyhedron, 100, 392-399, 2015
P. L. Parajdi-Losonczi, A. C. Bényei, É. Kováts, I. Timári, T. R. Muchova, V. Novohradsky, J. Kasparkova, P. Buglyó: [(η6-p-cymene)Ru(H2O)3]2+ binding capability of aminohydroxamates — A solution and solid state study, J. Inorg. Biochem., 160, 236–245, 2016
Zs. Bihari, F. Vultos, C. Fernandes, L. Gano, I. Santos, J. D. G. Correia, P. Buglyó: Synthesis, characterization and biological evaluation of a 67Ga-labeled (eta6-Tyr)Ru(eta5-Cp) peptide complex with the HAV motif, J. Inorg. Biochem., 160, 189–197, 2016
P. Buglyó, E. M. Nagy, I. Sóvágó, A. Ozsváth, D. Sanna, E. Farkas: Metal ion binding capability of secondary (N-methyl) versus primary (N-H) dipeptide hydroxamic acids, Polyhedron, 110, 172-181, 2016
Zs. Bihari, V. Ugone, E. Garribba, N. Lihi, P. Buglyó: Complex formation between [(η6-p-cym)Ru(H2O)3]2+ and oligopeptides containing three histidyl moieties, J. Organomet. Chem., 823, 116-125, 2016
E. Farkas, P. Buglyó: Lead(II) Complexes of Amino Acids, Peptides, and Other Related Ligands of Biological Interest, Lead: Its Effects on Environment and Health, Metal Ions in Life Sciences, Eds. A. Sigel, H. Sigel, R. K. O. Sigel, Vol. 17, John Wiley & Sons, Chichester, UK, 2017
E. Farkas, P. Buglyó: Lead(II) Complexes of Amino Acids, Peptides, and Other Related Ligands of Biological Interest, Lead: Its Effects on Environment and Health, Metal Ions in Life Sciences, Eds. A. Sigel, H. Sigel, R. K. O. Sigel, Vol. 17, pp. 201–240, John Wiley & Sons, Chichester, UK, 2017
P. Buglyó, P. L. Parajdi-Losonczi, A. Cs. Bényei, N. Lihi, L. Bíró, E. Farkas: Versatility of coordination modes in complexes of monohydroxamic acids with half-sandwich type ruthenium, rhodium, osmium and iridium cations, ChemistrySelect, 2, 8127-8136, 2017
P. Buglyó, I. Kacsir, M. Kozsup, I. Nagy, S. Nagy, A. Cs. Bényei, É. Kováts, E. Farkas: Tuning the redox potentials of ternary cobalt(III) complexes containing various hydroxamates, Inorg. Chim. Acta, in press, 2018
Buglyó P., Farkas E.: Potenciálisan rákellenes hatású platinafémionok kölcsönhatása hidroxámsavakkal és származékaikkal, Magy. Kém. Foly., 123, 101-107, 2017
P. Buglyó, P. L. Parajdi-Losonczi, A. Cs. Bényei, N. Lihi, L. Bíró, E. Farkas: Versatility of coordination modes in complexes of monohydroxamic acids with half-sandwich type ruthenium, rhodium, osmium and iridium cations, ChemistrySelect, 2, 8127-8136, 2017
P. Buglyó, I. Kacsir, M. Kozsup, I. Nagy, S. Nagy, A. Cs. Bényei, É. Kováts, E. Farkas: Tuning the redox potentials of ternary cobalt(III) complexes containing various hydroxamates, Inorg. Chim. Acta, 472, 234-242, 2018
P. L. Parajdi-Losonczi, P. Buglyó, H. Skakalova, J. Kasparkova, N. Lihi, E. Farkas: Half-sandwich type rhodium–aminohydroxamate complexes: the role of the position of the amino group in metal ion binding, New J. Chem., 42, 7659-7670, 2018
B. D. Balogh, Zs. Bihari, P. Buglyó, G. Csire, Z. Kerekes, M. Lukács, I. Sóvágó, K. Várnagy: Metal binding selectivity of an N-terminally free multihistidine peptide, HAVAHHH-NH2, New J. Chem., 43, 907-916, 2019
M. Kozsup, E. Farkas, A. Cs. Bényei, J. Kasparkova, H. Crlikova, V. Brabec, P. Buglyó: Synthesis, characterization and biological evaluation of Co(III) complexes with quinolone drugs, J. Inorg. Biochem., közlésre elfogadva, 2019
M. Kozsup, E. Farkas, A. Cs. Bényei, J. Kasparkova, H. Crlikova, V. Brabec, P. Buglyó: Synthesis, characterization and biological evaluation of Co(III) complexes with quinolone drugs, J. Inorg. Biochem., 193, 94-105, 2019
A. Ozsváth, E. Farkas, R. Diószegi, P. Buglyó: Versatility and trends in the interaction between Pd(II) and peptidehydroxamic acids, New J. Chem., 43, 8239-8249, 2019
A. Ryan, M-C. Fitzgerald, A. Ozsváth, B. Twamley, P. Buglyó, B. Murphy, D. Griffith: Ni(II), Pd(II) and Pt(II) Complexes of the Hedgehog Pathway Inhibitor, GANT61-D, Inorg. Chem., 58, 16075-16086, 2019
A. Ozsváth, L. Bíró, E. M. Nagy, P. Buglyó, D. Sanna, E. Farkas: Trends and exceptions in the interaction of hydroxamic acid derivatives of common di-and tripeptides with some 3d and 4d metal ions in aqueous solution, Molecules, 24, 3941, 2019
M. Kozsup, O. Dömötör, S. Nagy, E. Farkas, É. A. Enyedy, P. Buglyó: Synthesis, Characterization and Albumin Binding Capabilities of Quinizarin Containing Ternary Cobalt(III) Complexes, J. Inorg. Biochem., 204, 110963, 2020
H. Crlikova, H. Kostrhunova, J. Pracharova, M. Kozsup, S. Nagy, P. Buglyó, V. Brabec, J. Kasparkova: Antiproliferative, DNA binding and cleavage properties of dinuclear Co(III) complexes containing the bioactive quinizarin ligand, J. Biol. Inorg. Chem., under revision, 2020




 

Events of the project

  
2018-12-04 10:39:22
Résztvevők változása



Back »