Obstetrics/Gynecology, reproductive medicine (Council of Medical and Biological Sciences)
40 %
Ortelius classification: Human fertility
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)
40 %
Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Institute of Medical Microbiology and Immunology (University of Pécs)
Starting date
2014-09-01
Closing date
2017-08-31
Funding (in million HUF)
8.984
FTE (full time equivalent)
2.10
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. A pre-eclampsia kizárólag az emberi fajra jellemző, közismert szülészeti kórisme amely mint szervi, mind az egész szervezetet érintő, szisztémás elváltozásokkal jár. Átlagosan a terhességek 3-5%-ban fordul elő, ebből kifolyólag az anyai, magzati illetve újszülöttkori mortalitás és morbiditás vezető okaként tartják számon világszerte. A pre-eclampsia hátterében beágyazódási rendellenesség igazolható, amelynek következtében korlátozott kapacitású méhlepény alakul ki ám a klinikai tünetek (magas vérnyomás, proteinuria, ödéma) csak később, a terhesség előrehaladtával párhuzamosan dekompenzálódó méhlepény következtében jelentkeznek. Az oxidatív stressz következtében a placentából olyan endogén anyagok szabadulnak fel és kerülnek az anyai vérkeringésbe, amelyek szisztémás gyulladásos reakciót és endotheliális működési zavart váltanak ki, ez utóbbi felelős közvetlenül a klinikai tünetekért. Kutatócsoportunk korábban igazolta a betegség klinikai szakaszában a természetes immunitás részvételét az anyai szisztémás gyulladásban. Jelen kutatási tervben folytatni kívánjuk vizsgálatainkat. Továbbra is elsősorban a természetes immunrendszerre fókuszálva olyan jelentős pathológiás immunfolyamatok feltárásában bízunk, amelyekben lehetőség adódik a gyulladás mértékének terápiás csökkentésére. Immunszuppreszív vizsgálatokat tervezünk humán in vitro és állatmodelles rendszerekben, hogy vizsgálni tudjuk a gyulladás csökkentésének hatását a betegség klinikai szakaszára, a kialakult tünetekre.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. Régóta ismert tény, hogy a pre-eclampsia klinikai tüneteinek hátterében az anyai szisztémás gyulladásos reakció és az endotheliális működési zavar együttes fennállása figyelhető meg. Irodalmi adatok alapján a két elváltozás kölcsönhatásban vagy egymással, elsősorban citokineken keresztül. Miután az endothélsejtek gyulladáskeltő kapacitással rendelkeznek, illetve immun-mediált úton is aktiválhatóak, feltételezzük, hogy a két rendszer között aktív párbeszéd és szoros interferencia létezik. Ebből kifolyólag valószínűsíthető, hogy a klinikai tünetek megjelenéséért és súlyosságáért nemcsak az oxidatív stresszt elszenvedő méhlepényből felszabaduló endogén faktorok közvetlen endotheliális hatása a felelős, hanem az említett faktorok által aktivált endothelium és immunsejtek egymásra kifejtett, kölcsönös serkentése is. Ebben az esetben, az anyai szisztémás gyulladásos válasz terápiás módosítása vagy elnyomása csökkentené az endotheliális diszfunkciót és indirekt módon enyhítene a klinikai tüneteken.
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! A pre-eclampsia a terhességek 3-5%-át érintő szülészeti megbetegedés, mely az anyai, magzati illetve újszülöttkori mortalitás és morbiditás fő okát jelenti. Miután sem primér prevenciós, sem hatásos terápiás lehetőségek nem állnak rendelkezésre, a terhes nők nyomon követése (magas vérnyomás és fehréjevizelés szűrése) és szükség esetén a szülés megindítása jelentik a betegség kezelési lehetőségeit. A betegség prevalenciájának és súlyosságának ismeretében a pre-eclampsia etiológijának és pathogenesisének részletes feltárása alaposan indokolt. Annak ellenére, hogy beágyazódási rendellenességről van szó, a klinikai tünetek (magas vérnyomás, fehérjevizelés, ödéma) csak később, a terhesség előrehaladtával jelentkeznek, átterelve a kutatások figyelmét a megelőzés lehetőségeiről a therápiás törekvésekre. Jelen pályázatban folytatni szeretnénk korábbi kutatásainkat a betegség klinikai fázisában megfigyelhető anyai gyulladásos válasz jellemzésének területén. A természetes immunitás részvételére fókuszálva olyan jelentős pathológiás immunfolyamatok feltárásában bízunk, amelyek célpontjai lehetnek egy esetleges gyulladáscsökkentő kezelésnek. Az immunszuppresszív kezelés klinikai tünetekre gyakorolt hatását humán in vitro és állatkísérletekben vizsgáljuk. A terápiás törekvések eredményei hozzájárulnak egyrészt a betegség pathogenesisének jobb megértéséhez és klinikai jelentőséggel bírhatnak további vizsgálatok és későbbi therápiás beavatkozások kifejlesztésének tekintetében.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A pre-eclampsia, vagy más néven terhességi toxémia közismert szülészeti megbetegedés, amely az anyai magas vérnyomás és fehérjevizelés tüneteivel jelentkezik elsősorban. Orvosi beavatkozás nélkül az egy életveszélyes állapot, az ún. eclampsia alakulhat ki, amelyet elsősorban generalizált görcsrohamok jellemeznek. A szülés megindításától, ill. a császármetszéstől eltekintve más kezelési lehetőség a mai napig nem ismert. A leggyakoribb képviselője a súlyosnak számító terhességi komplikációknak, amely kihatással van mind az anyára mind magzatára. A pre-eclampsia tulajdonképpen egy magzati beágyazódási rendellenesség, amelynek következtében a méhlepény működése beszűkül, ez vezet a későbbiekben a klinikai tünetek kialakulásához azáltal, hogy az anyában gyulladásos reakciót és ér eredetű működési zavart kelt. Jelen kutatási pályázat célja az anyai szisztémás gyulladás jellemzése és annak vizsgálata, hogy különböző gyulladáscsökkentő kezelések milyen mértékben tudnak kihatni a klinikai tünetekre, képesek-e azok enyhítésére, megszüntetésére. A széleskörű kutatás érdekében humán és állatkísérletes vizsgálatokat tervezünk.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. Preeclampsia is a common obstetrical disorder with both local and systemic anomalies which is unique to human. It affects about 3-5% of pregnancies representing the leading cause of maternal, fetal and neonatal mortality and morbidity worldwide. It is thought to be an implantation disorder result in poor placentation, but clinical signs (high blood pressure, proteinuria, edema) occur only when pregnancy is proceeded and placenta decompensates. Oxidative stressed placenta will release intrinsic factors in maternal circulation leading to maternal systemic inflammatory response and endothelial dysfunction responsible for clinical signs. Our group has verified earlier the involvement of the innate immune system in the maternal inflammatory response observed during the clinical stage of the disease. In this proposal we are planning to continue our previous studies. We will focus on the innate immunity and expect to explore significant pathologies in detail which are possible targets for anti-inflammatory treatment. We will carry out immunosuppressive treatment in human in vitro and animal in vivo studies to test effects of the decrease of inflammation on clinical signs.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. In pre-eclampsia, the coexistence of maternal systemic inflammatory response and endothelial dysfunction behind clinical signs is well described. Based on the literature, these events may interfere with each other that could be mediated mainly by cytokines. Since endothelial cells can act pro-inflammatory and they are capable of immune- mediated activation, we assume an active communication and a strong interference between endothelium and immune system during the clinical stage in pre-eclampsia. Therefore, appearance and severity of the clinical symptoms may not only derive directly from the intrinsic factors released by the oxidatively stressed placenta but also from the mutual enhancement and cross-stimulation of endothelial and immune cells activated by placental substances. In this case, modulation or suppression of the systemic inflammatory response could improve endothelial dysfunction and indirectly mitigate clinical symptoms.
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. Preeclampsia is a common obstetrical disease affecting 3-5% of pregnancies and representing one of the leading causes of both maternal and fetal mortality. Since there is no primary prevention and effective therapy of the syndrome, screening of pregnant women (high blood pressure, proteinuria) and - in case of need - induction of the delivery, are the only possibilities managing pre-eclampsia. Being aware of the prevalence and severity of the disease, there is no doubt about detailed exploration of etiology and pathogenesis. It is thought to be an implantation disorder, but clinical signs occur only when pregnancy is proceeded making prevention of the disease almost impossible and adverting therapeutical attempts. In this proposal we are planning to continue our previous studies of the maternal inflammatory response during the clinical stage of pre-eclampsia. We will focus on the involvement of innate immunity and expect to explore significant pathologies which are possible targets for anti-inflammatory treatment. Effects of immunsuppressive treatment on clinical signs will be tested in human in vitro and animal in vivo studies. The results of our therapeutical approaches will contribute to a better understanding of the pathogenesis of the disease and may have clinical relevance for further investigations and intervention possibilities.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. Pre-eclampsia is a common medical condition characterized by high blood pressure and significant amounts of protein in the urine of a pregnant woman. If left untreated, it can develop into eclampsia, the life-threatening occurrence of seizures during pregnancy. Apart from Caesarean section and induction of labor there is no known cure. It is the most common of the dangerous pregnancy complications; it may affect both the mother and fetus. Pre-eclampsia is an implantation disorder resulting in an insufficient placenta which will generate clinical symptoms later on mostly by inducing a systemic inflammation and vascular resistance. This proposal is aimed at the investigation of maternal inflammation and at testing possible anti-inflammatory treatments which may be useful for medical therapy. For an extended research animal model and human studies are planned.
Final report
Results in Hungarian
A pre-eclampsia kizárólag az emberi fajra jellemző, közismert szülészeti kórisme, amely az érintett terhes nőkben mind szervi, mind az egész szervezetet érintő, szisztémás gyulladásos elváltozásokkal jár. A pre-eclampsia hátterében korlátozott kapacitású méhlepény működési elégtelensége áll, a klinikai tünetek (magas vérnyomás, proteinuria) a terhesség előrehaladtával párhuzamosan dekompenzálódó méhlepény következtében jelentkeznek. Kutatócsoportunk jelen pályázat keretében igazolta a PD-1/PD-L1 immunregulatórikus útvonal szerepét a gyulladásos anyai immunválaszban, mely eredmények kihangsúlyozzák az immunreguláció zavarát a pre-eclampsia klinikai szakaszában. Egy viszonylag újonnan felfedezett immunsejt-populációra fókuszálva kísérleteink kimutatták, hogy a Mucosal-Associated Invariant T (MAIT) sejtek száma, azok fenotípusa jelentősen eltér pre-clampsiás betegek perifériás vérében. Állatkísérleteink során feltártuk az immunregulációban fontos szerepet betöltő ún. immun checkpoint útvonalak (gal-9/TIM-3, PD-1/PD-L1) lokális jelenlétét és aktivitását egészséges terhes egérmodellben.
Results in English
Preeclampsia is a common obstetrical disorder of placental origin with both local and systemic anomalies which is unique to human. The small placenta decompensate continuously when fetal growth is accelerated leading to an exaggerated maternal systemic inflammatory response and resulting in maternal symptoms: hypertension and proteinuria. In this research project, we demonstrated role of the immunregulatory PD1-PD-L1 pathway in the clinical stage of pre-eclampsia. Focusing on a relatively new discovered immune cell subpopulation, our experiments revealed significantly altered ratio and phenotype of Mucosal-Associated Invariant T (MAIT) cells in the peripheral blood of pre-eclamptic patients. In animal studies, the local presence and activity of immune chekcpoint pathways (gal-9/TIM-3, PD-1/PD-L1) with strong immunregulatory potential was shown in healthy murine pregnancy.
2. Miko E, Meggyes M, Doba K, Farkas N, Bogar B, Barakonyi A, Szereday L, Szekeres-Bartho J, Mezosi E.: Characteristics of peripheral blood NK and NKT-like cells in euthyroid and subclinical hypothyroid women with thyroid autoimmunity experiencing reproductive failure., Accepted for publication in J Reprod Immunol, 2017
Meggyes M, Szanto J, Lajko A, Farkas B, Varnagy A, Tamas P, Hantos E, Miko E, Szereday L.: The possible role of CD8+/Vdelta7.2+/CD161+ T (MAIT) and CD8+/Vdelta7.2+/CD161lo T (MAIT-like) cells in the pathogenesis of early-onset preeclampsia., Resubmitted in revised form to Am J Reprod Immunol, 2017
Meggyes M, Szereday L, Jakso P, Bogar B, Bogdan A, Nörenberg J, Miko E, Barakonyi A.: Expansion of CD4 phenotype among CD160 receptor-expressing lymphocytes in murine pregnancy., Am J Reprod Immunol. 2017 Sep 16. doi: 10.1111/aji.12745, 2017
Meggyes M, Lajko A, Palkovics T, Totsimon A, Illes Z, Szereday L, Miko E.: Feto-maternal immune regulation by TIM-3/galectin-9 pathway and PD-1 molecule in mice at day 14.5 of pregnancy., Placenta. 2015 Oct;36(10):1153-60, 2015
Barakonyi A, Miko E, Szereday L, Polgar PD, Nemeth T, Szekeres-Bartho J, Engels GL: Cell death mechanisms and potentially cytotoxic natural immune cells in human pregnancies complicated by preeclampsia, REPROD SCI 21: (2) 155-166, 2014
Eva Miko, Matyas Meggyes, Katalin Doba, Nelli Farkas, Barbara Bogara, Aliz Barakonyi, Laszlo Szereday, Julia Szekeres-Bartho, Emese Mezosi: Innate immune response in euthyroid and subclinical hypothyroid women with thyroid autoimmunity experiencing reproductive failure, submitted to Journal of Autoimmunity, 2016
