 |
Assessment of molecular interactions between tumor cell-derived exosomes and the tumor microenvironment
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
112493 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Körmöndiné Buzás, Krisztina |
| Title in Hungarian |
Tumorsejt-eredetű exosomák és a daganatos mikrokörnyezet közötti molekuláris interakciók vizsgálata |
| Title in English |
Assessment of molecular interactions between tumor cell-derived exosomes and the tumor microenvironment |
| Keywords in Hungarian |
exosoma, daganat |
| Keywords in English |
exosome, tumor |
| Discipline |
| General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Molecular markers and recognition |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Institute of Biochemistry (HUN-REN Biological Research Centre Szeged) |
| Participants |
Boros, Imre Miklós
Dékány, Imre
Dobra, Gabriella
Harmati, Mária
Janovák, László
Katona, Róbert
Maróti, Gergely
Medzihradszky, Katalin
Németh, István
Sebestyén, Edina
Vizler, Csaba
|
| Starting date |
2015-01-01 |
| Closing date |
2017-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
29.670 |
| FTE (full time equivalent) |
9.05 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A neoplasztikus sejtek a legkülönbözőbb módokon kommunikálnak a környezetükkel. Képesek átprogramozni az immunsejteket, vagy malignus folyamatoknak kedvező kötőszöveti átrendeződést beindítani. Az exosomák olyan, a tumorsejtek által kibocsájtott nanosomák, amelyek képesek speciális információcsere megvalósítására a daganatsejtek és környezetük között. Pályázatunkban a tumorsejtek által kibocsájtott exosomák (TCDE) és mikorkörnyezetük interakcióit vizsgáljuk, amelyek elsősorban az exosomák mesenchymalis őssejtekre (MSC), vagyis a tumor stromára, és ezen keresztül az áttétképzésre gyakorolt hatását magyarázhatják meg. Korábbi kísérleteinkben azt tapasztaltuk, hogy a B16F1 melanoma sejtvonal által kibocsájtott exosomákkal történő kezelésen átesett MSC-k apoptotikus rátája csökkent. A TCDE miRNA tartalmának vizsgálata során azonosított molekuláknak szerepük lehet a tumorok inváziójában, amelynek egyik mechanizmusa az exosomák őssejtekre gyakorolt hatása lehet. Célunk a tumorsejt termelte exosomák szerepének vizsgálata az áttétképzési folyamatokban. Karakterizálni kívánjuk az TCDE hordozta miRNA készletet és annak változásait különböző sejtosztódást gátló kezelések kapcsán. A proteomika eszközeinek felhasználásával térképezni szeretnénk a TCDE-proetoma komplexitását. Bár a klasszikus, tumorsejtek leszakadásán és szóródásán alapuló áttétképződési modell képes leírjni a metsztatikus folyamatokat, nem ad elégéges magyarázatot a tumoros folyamatok rosszabbodására hosszú, tünetmentes periódusok után. A tumorsejtből származó exosomák szerepének kutatásával a létező áttétképzési modellt kiegészítve az eddig feltáratlan metasztatikus mechanizmusok feltehetően magyarázhatóvá vállnak.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Munkahipotézis: Korábbi eredményeinkre és a szakirodalmi adatokra alapozva feltételezzük, hogy a tumorsejtekből származóexosomák (TCDE) felerősíthetik az áttétképzési folyamatokat, például a daganat közelében lévő, illetve a test távolabbi részein megtalálható mesenchymalis őssejtek genetikai programjának felülírásával.
Az exosomákat nanométeres tartományba eső méretük alkalmassá teszi az in vivo penetrációra és interakcióra, illetve a test távolabbi részeibe való eljutásra, akár még vér- és nyirokerek közvetítése nélkül is. A TCDE-k által közvetített mikroRNS-ek illetve különböző szignálmolekulák feltételezésünk szerint olyan módon okozzák a neoplasztikus folyamatok rosszabbodását, hogy a tumor környezetében lévő MSC-ket illetve stroma sejtek genetikai programját megváltoztatják, aktiválják az “alvó” tumorsejteket illetve tumorőssejteket.
Célunk a TCDE által hordozott, az áttétképzés szempontjából releváns molekulák azonosítása. Tumorsejtek által kibocsájtott exosomákkal kezelt mesenchymalis őssejteken kívánjuk vizsgálni i, az apoptotikus/nekrotikus sejtek arányát, ii, sejtfelszíni markerek segítségével a fenotípusos változásokat, iii, a histonacetiláció eltéréseit, iv, a miRNA készletben előforduló eltéréseket.
Mesenchymalis őssejtekben fogjuk megvizsgálni a miRNS tartalom megváltozását hagyományos és nem konvencionális (nanofémek fotokatalítikus folyamatai révén megvalósuló) sejtosztódásgátlást követően.
A valódi, in vivo körülmények modellezésének érdekében tumoros egereken fogjuk tanulmányozni a tumor sejt által kibocsájtott exosomával kezelt mesenchymalis őssejtek hatásait.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Napjainkban a fiziológiai folyamatok lehetséges regulátorainak egy új osztálya kerül a kutatások előterébe: az exosomák. Az exosomákat nem csak, mint szabályozó elemeket, de mint diagnosztikai markereket is kutatják a legkülönbözőbb betegségekben, fertőzésekben, gyulladásos folyamatokban, rákban és neurodegenratív elváltozásokban.
Az exosomák különböző fehérjéket, jelátvivő molekulákat, mintázatfelismerő receptorokat, mRNS illetve mikroRNS molekulákat is hordoznak. Az exosomák ezen összetevői alkalmasak lehetnek a tumoros folyamatok rosszabbodásának előidézésében. Az is jól ismert tény, hogy mind a histonacetilációs mintázat mind a miRNS összetétel jelentősen megváltozik a tumorsejtekben és ezen két tényező kölcsönhatása befolyásolja az apoptotikus válaszokat, szintén hozzájárulva ezzel a metasztatikus folyamatok előrehaladásához. Mivel az exosomák mérettartománya nagyságrenddel alatta van a sejtes méreteknek, in vivo terjedésük könnyített lehet, akár a vér, nyirok vagy sejtközötti folyadék segítségével.
Sikeresen záródó korábbi projektünk folytatásaként (OTKA PD 84064), jelen pályázatunkban olyan új exosomaáltal mediált mechanizmusokat kívánunk vizsgálni, amelyek befolyásolhatják az áttétképzési folyamatokat. Születendő adataink, kiegészítve vagy átalakítva a klasszikus, tumorsejtekerekbe való aktív bejutásán és szóródásán alapuló modellt, egy merőben új metasztázis képződési mechanizmus kialakítását eredményezhetik. Ezen alapkutatási projektből várható eredmények hosszú távon lefordíthatóak lehetnek olyan új terápiás vonatkozásokra, amelyek elsősorban az áttétképzési mechanizmusok megakadályozását célozzák meg.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A daganatos betegségek elleni küzdelemben az áttétek kialakulása jelenti a legnagyobb kihívást. Ez különösen igaz a melanóma esetén, ahol a primér bőrtumorok kivételesen gyorsan és gyakran képeznek halálos áttéteket.
A tumorsejtek túlélése, szaporodása és inváziója csak azért jöhet létre, mert a sejtek képesek a mikrokörnyezetükben található egészséges sejtek működését befolyásolni. Olyan fehérjéket termelnek, amelyek a hatásos immunválasz helyett toleranciát, támogatást váltanak ki a környező sejtekből.
Az elmúlt években vált világossá, hogy a sejtek fehérjéken kívül nanorészecskékkel, un. exoszómákkal is kommunikálnak. Az exoszómákmikroRNS (miRNS) és transzkripciós faktor molekulái a célsejtekbe jutva azok génaktivitásának megváltoztatására képesek.
Tervezett kísérleteink arra irányulnak, hogy azonosítsuk a melanóma sejtek által kiválasztott exoszómák (MCDE) fehérjéinek és miRNS-einek azonosságát, megismerjük, milyen hatást képesek ezek kiváltani az immunsejtekben és a tumor stroma sejtjeiben (mezenchimális őssejtek, fibroblasztok, endotélsejtek, stb). Kiemelt figyelmet érdemelnek a mezenchimális őssejtek, amelyek eredendően immunszupresszív tulajdonságokkal rendelkeznek, és amelyekben az MCDE által közvetített miRNS-ek malignus transzformációt is kiválthatnak.
Követni kívánjuk azokat a változásokat, amelyeket a kemoterápiás kezelés vált ki az MCDE összetételében és az exoszómák célsejtjeiben. Szeretnénk felderíteni, mekkora szerepe van a metasztázisok kialakulásában az exoszómáknak.
Várható eredményeink hozzájárulhatnak új terápiás targetek azonosításához, az áttétek kialakulásának gátlása révén a malignus betegségek eredményesebb kezeléséhez.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Working hypothesis: Based on our preliminary data and a review of the scientific literature, we hypothesize that tumor cell derived exosomes (TCDE) could enhance metastasis generation via re-education of mesenchymal stem cells of the tumor matrix.
The size of exosomes may facilitate in vivo penetration and interaction with different host cell types, even at distant locations, and even without transfer by blood- or lymphatic vessels. miRNAs or different signal molecules carried by the TCDE might facilitate neoplastic progression via re-education mesenchymal stem cells or tumor stromal cells. Such re-educated cells may activate dormant tumor cells or favor the growth of cancer stem cells.
We aim to describe relevant molecules of TCDE in sight of metastasis generation. Our specific aim is to investigate the following properties on mesenchymal stem cells (MSC) treated by TCDE: i, ratio of apoptotic/necrotic cells, ii, phenotypical changes in view of CD markers, iii, alterations of histon acetylation, iv, differences in miRNA assortment.
We will study the effect of conventional chemotherapeutic agents and non-conventional inhibitors of cell division (nano-iron-particles) on the exosome miRNA content.
For better modeling of the in vivo situation, we will also investigate the survival of tumor bearing mice injected with tumor cell derived exosome-treated mesenchymal stem cells.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Working hypothesis: Based on our preliminary data and a review of the scientific literature, we hypothesize that tumor cell derived exosomes (TCDE) could enhance metastasis generation via re-education of mesenchymal stem cells of the tumor matrix.
The size of exosomes may facilitate in vivo penetration and interaction with different host cell types, even at distant locations, and even without transfer by blood- or lymphatic vessels. miRNAs or different signal molecules carried by the TCDE might facilitate neoplastic progression via re-education mesenchymal stem cells or tumor stromal cells. Such re-educated cells may activate dormant tumor cells or favor the growth of cancer stem cells.
We aim to describe relevant molecules of TCDE in sight of metastasis generation. Our specific aim is to investigate the following properties on mesenchymal stem cells (MSC) treated by TCDE: i, ratio of apoptotic/necrotic cells, ii, phenotypical changes in view of CD markers, iii, alterations of histon acetylation, iv, differences in miRNA assortment.
We will study the effect of conventional chemotherapeutic agents and non-conventional inhibitors of cell division (nano-iron-particles) on the exosome miRNA content. For better modeling of the in vivo situation, we will also investigate the survival of tumor bearing mice injected with tumor cell derived exosome-treated mesenchymal stem cells.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Recently, exosomes emerged as a new class of regulators of a wide variety of physiological processes. Additionally, numerous groups made attempts to identify exosomes as diagnostic and/or prognostic markers in several diseases, including infections, inflammations, cancer and neurodegenerative disorders. Exosomes are vehicles of different proteins, signaling molecules, pattern recognition receptors, mRNAs and miRNAs. These molecules in TCDEs may qualify exosomes for an important role in the progression of neoplastic diseases. It is well known that histone acetylation patterns and miRNA composition may show significant differences in cancer cells compared to non-transformed cells; and histone deacetylases could influence miRNA derived apoptotic responses. The size range of nanoparticles allows their effective spread in the body; therefore they may elicit pathogenic alterations by spreading their content with blood, lymphoid or interstitial fluids.
As continuation of our successfully closing earlier project in which we designed strategies to “re-program” the immune system of tumor-bearing mice (supported by OTKA PD 84064), our recent proposal may helpto identify and dissect novel exosome mediated mechanisms that regulate metastasis generation. Our data may also define a new model of metastasis formation, completementing the classical vessel-invasive theory. Along these lines, our expected data may open the way for novel therapeutic approaches to curb the metastatic spread of malignant tumors.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Formation of metastases poses the greatest challenge in tumor therapy. It is especially true for melanoma, one of the deadliest malignancies. Tumor cells must be able to modify the immune response and influence cells of the surrounding tissues in order to survive, proliferate and spread to other tissues. Different tumor escape mechanisms are responsible for eliciting tolerance and support for the malignant cells. Tumor cells are known to produce specific proteins that modify the metabolism of their micro-environment. Recently protein-lipid-nucleic acid nanoparticles (exosomes) were described as means of intercellular communication. These vesicles are secreted by the lysosomal pathway, carry micro RNA (miRNA) and protein molecules and can influence gene activity in target cells.
In this project we want to identify miRNAs, transcription factors and cell cycle regulatory proteins transported by melanoma cell derived exosomes (MCDE) and study their effects on cells of the immune system and the tumor stroma. We want to focus on mesenchymal stem cells (MSC) that are known to exhibit immunosuppressive properties, and, due to the gene regulatory effects of exosomes, might go through oncogenic transformation themselves. Metastatic cells must accommodate to the new environment and MCDE may play a part in inducing a supportive microenvironment. Rapidly forming metastases, melanomas seems to be an ideal model to evaluate the role of MCDE in this process.
Our goals include identification of molecular mechanisms that play important roles in tumor spread and finding new therapeutic targets for improved management of melanoma and other metastatic diseases in the future.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Buzas K, Kiss A, Vizler C.: Current approaches of tumor immunotherapy., ACTA BIOLOGICA SZEGEDIENSIS 59:(Suppl 1) pp. 69-82., 2015 | | --: Abstracts from the Fourth International Meeting of ISEV, ISEV2015, Washington, D.C., USA, 23-26 April 2015, Journal of Extracellular Vesicles, Vol. 5, Iss. 1, 2015 | | --: The Fifth International Meeting of ISEV, ISEV2016, Rotterdam, The Netherlands, 4 – 7 May, 2016, Journal of Extracellular Vesicles, Vol. 5, Iss. 1, 2016 | | --: Abstract Book: ISEV2017, Journal of Extracellular Vesicles Vol. 6, Iss. sup1, 2017 | | Edina Gyukity-Sebestyén, Mária Harmati, Gabriella Dobra, Árpád Bálind, Johanna Mihály, Ágnes Zvara, Éva Hunyadi-Gulyás, Róbert Katona, István Nagy, István B. Németh, Lajos Kemény, Tamás Bíró, Krisztina Buzás.: Intercellular communication between melanoma and stroma cells induce PD-1 expression and tumor progression., Immunológiai szemle, 2016 | | Harmati M, Gyukity-Sebestyen E, Dobra G, Terhes G, Urban E, Decsi G, Mimica-Dukić N, Lesjak M, Simin N, Pap B, Nemeth IB, Buzas K.: Binary mixture of Satureja hortensis and Origanum vulgare subsp. hirtum essential oils: in vivo therapeutic efficiency against Helicobacter pylori infection., http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hel.12350/abstract, 2016 | | Harmati M, Tarnai Z, Decsi G, Kormondi S, Szegletes Z, Janovak L, Dekany I, Saydam O, Gyukity-Sebestyen E, Dobra G, Nagy I, Nagy K, Buzas K.: Stressors alter intercellular communication and exosome profile of nasopharyngeal carcinoma cells., J Oral Pathol Med. 2016 Sep 6. doi: 10.1111/jop.12486., 2016 | | Marton A, Kúsz E, Kolozsi C, Tubak V, Zagotto G, Buzás K, Quintieri L, Vizler C.: Vanillin Analogues o-Vanillin and 2,4,6-Trihydroxybenzaldehyde Inhibit NFĸB Activation and Suppress Growth of A375 Human Melanoma., Anticancer Res. 2016 Nov;36(11):5743-5750., 2016 | | Zsedenyi A, Farkas B, Abdelrasoul GN, Romano I, Gyukity-Sebestyen E, Nagy K, Harmati M, Dobra G, Kormondi S, Decsi G, Nemeth IB, Diaspro A, Brandi F, Beke S, Buzas K.: Gold nanoparticle-filled biodegradable photopolymer scaffolds induced muscle remodeling: in vitro and in vivo findings., Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017 Mar 1;72:625-630. doi: 10.1016/j.msec.2016.11.124., 2016 | | Harmati M, Tarnai Z, Decsi G, Kormondi S, Szegletes Z, Janovak L, Dekany I, Saydam O, Gyukity-Sebestyen E, Dobra G, Nagy I, Nagy K, Buzas K.: Stressors alter intercellular communication and exosome profile of nasopharyngeal carcinoma cells., J Oral Pathol Med. 2016 Sep 6. doi: 10.1111/jop.12486., 2017 | | Zsedenyi A, Farkas B, Abdelrasoul GN, Romano I, Gyukity-Sebestyen E, Nagy K, Harmati M, Dobra G, Kormondi S, Decsi G, Nemeth IB, Diaspro A, Brandi F, Beke S, Buzas K.: Gold nanoparticle-filled biodegradable photopolymer scaffolds induced muscle remodeling: in vitro and in vivo findings., Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017 Mar 1;72:625-630. doi: 10.1016/j.msec.2016.11.124., 2017 | | Piccinini F, Balassa T, Szkalisity A, Molnar C, Paavolainen L, Kujala K, Buzas K, Sarazova M, Pietiainen V, Kutay U, Smith K, Horvath P.: Advanced Cell Classifier: User-Friendly Machine-Learning-Based Software for Discovering Phenotypes in High-Content Imaging Data., Cell Syst. 2017 Jun 28;4(6):651-655.e5. doi: 10.1016/j.cels.2017.05.012. Epub 2017 Jun 21., 2017 | | Buzás K, Marton A, Vizler C, Gyukity-Sebestyén E, Harmati M, Nagy K, Zvara Á, Katona RL, Tubak V, Endrész V, Németh IB, Oláh J, Vígh L, Bíró T, Kemény L.: Bacterial sepsis increases survival in metastatic melanoma: Chlamydophila pneumoniae induces macrophage polarization and tumor regression., http://www.jidonline.org/article/S0022-202X%2815%2900328-0/abstract, 2015 | | Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borràs FE, Buzas EI, Buzas K, et al.: Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4433489/, 2015 | | Buzás K, Marton A, Vizler C, Gyukity-Sebestyén E, Harmati M, Nagy K, Zvara Á, Katona RL, Tubak V, Endrész V, Németh IB, Oláh J, Vígh L, Bíró T, Kemény L.: Bacterial sepsis increases survival in metastatic melanoma: Chlamydophila pneumoniae induces macrophage polarization and tumor regression., J Invest Dermatol. 2016 Apr;136(4):862-5. doi: 10.1016/j.jid.2015.12.032., 2016 | | Lesjak M1, Simin N1, Orcic D1, Franciskovic M1, Knezevic P2, Beara I1, Aleksic V2, Svircev E1, Buzas K3,4, Mimica-Dukic N1: Binary and Tertiary Mixtures of Satureja hortensis and Origanum vulgare Essential Oils as Potent Antimicrobial Agents Against Helicobacter pylori., Phytother Res. 2016 Mar;30(3):476-84. doi: 10.1002/ptr.5552. Epub 2015 Dec 21., 2016 | | Lesjak M, Simin N, Orcic D, Franciskovic M, Knezevic P, Beara I, Aleksic V, Svircev E, Buzas K, Mimica-Dukic N: Binary and Tertiary Mixtures of Satureja hortensis and Origanum vulgare Essential Oils as Potent Antimicrobial Agents Against Helicobacter pylori., Phytotherapy Research, 2015 | | Farkas, B; Zsedenyi, A; Gyukity-Sebestyen, E; Romano, I; Nagy, K; Diaspro, A; Brandi F; Buzas, K; Beke, S: Excimer Laser-produced Biodegradable Photopolymer Scaffolds Do Not Induce Immune Rejection In Vivo, JOURNAL OF LASER MICRO NANOENGINEERING, 2015 | | Gyukity-Sebestyén E, Harmati M, Dobra G, Marton A, Katona R L, Horváth P, Nagy I, Vizler Cs, Medzihradszky K, Hunyadi-Gulyás É, Kormondi S, Németh I, Bíró T, Buzás K: INTERACTION BETWEEN MELANOMA EXOSOMES AND MESENCHYMAL STEM CELLS INDUCE CANCER STEM CELL GENERATION AND PROGRESSION OF METASTATIC DISEASE, IMMUNOLÓGIAI SZEMLE 7:(3) p. 11. (2015), 2015 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
