Fibrinolysis at the interface of inflammation and atherosclerosis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
112612
Type K
Principal investigator Kolev, Kraszimir
Title in Hungarian Fibrinolízis a gyulladás és atherosclerosis határterületén
Title in English Fibrinolysis at the interface of inflammation and atherosclerosis
Keywords in Hungarian fibrin, vérlemezke, plazmin, neutrofil leukocita, stroke, szívinfarktus
Keywords in English fibrin, platelet, plasmin, neutrophil leukocyte, stroke, myocardial infarction
Discipline
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Medical Biochemistry (Semmelweis University)
Participants Chinopoulos, Christos
Gubucz, István
Komorowicz, Erzsébet
Léránt, István
Machovich, Raymund
Marosfői, Miklós
Nagy, Zoltán
Szabó, László
Szelid, Zsolt László
Tanka-Salamon, Anna
Varga, Zoltán
Starting date 2015-01-01
Closing date 2018-12-31
Funding (in million HUF) 39.984
FTE (full time equivalent) 16.00
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A javasolt kutatás a fibrinolízis természetes körülmények közötti hatékonyságára koncentrál, abból a célból, hogy tovább fejlessze a fibrinolítikus terápiát. Ehhez szükséges a fibrinolízis biokémiai és enzimológiai szempontjainak a jobb megértése. A fibrin alvadék jó kiindulási pont a fibrinolízis analízisére, de egy valós trombus további lehetőségeket vet fel. Legutóbbi vizsgálatainkkal érdekes adatokat nyertünk konstruált fibrinolítikus proteinekkel, amelyeket fluorescensen is jeleztünk. Ez új aspektusokat mutatott a szerkezet-funkció összefüggésekről a fibrin és a plazminogén aktivátorok viszonyában. Ezen eszközök használata lehetővé teszi a trombolízis mechanizmusának megértését gyulladásos körülmények között is. A trombusokban lévő neutrofil leukociták aktivációjuk során „csapdákat” hoznak létre (neutrophil extracellular trap; NET) és reaktív oxigén származékokat (ROS) generálnak. A NET kapcsolatot alakít ki a DNS-hiszton szerkezet és a fibrin között, aminek stabilizáló hatása a fibrinolízisben nagyjából ismert nem régen közölt saját vizsgálatainkból, de nem tudjuk hogyan lehet hatékonyan felfüggeszteni ezt a hatást (NET-bontó enzimekkel, DNáz vagy aktivált protein C, vagy interferáló negatív töltésű glukóz aminoglikánokkal). A ROS hatás szerepét a trombusok lítikus stabilizálásában olyan vonatkozásban fogjuk tanulmányozni, hogy a vérlemezke mitokondriális mechanizmusai hogyan kapcsolódnak ehhez a folyamathoz, különös tekintettel a mitokondriális „permeabilitás tranziciós” pórusokra (többek között ciklofilin D hiányos egerek felhasználásával).

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A tervezett kutatás központi kérdése, hogy a gyulladásos események hogyan járulnak hozzá a trombusok litikus rezisztenciájához? Egyik szempont az, hogy a meglévő in vitro tanulmányok hiányosak a trombusok in vivo körülményeihez képest és a mi kutatásunk afelé irányul, hogy megértsük a fibrinolízis regulációját a trombusok komplex környezetében.
A kutatás eredményei segítséget nyújtanak a trombolízis stratégiához, az optimális lizis eléréséhez a különböző fibrin struktúrák esetében, amelyek gyulladásos körülmények között jönnek létre. Specifikus célkitűzéseink:
- azonosítani a plazminogén aktivátorok és a fibrin szerkezeti jellemzőit, amelyek meghatározzák a fibrinolízis hatékonyságát gyulladásos stressznek kitett trombusokban
- kvalitatív és kvantitatív képet alkotni neutrofil extracelluláris csapdák (NET) jelenlétéről szív infarktusban és ischémiás stroke-ban szenvedő betegekből kezelés során eltávolított trombusokban
- jellemezni a NET antifibrinolitikus szerepét és ennek a felfüggesztésének az eszközeit
- feltárni a ROS indukálta vérlemezke nekrotikus halála és a trombus litikus érzékenysége közötti kapcsolatot.
Változatos, jól kidolgozott eszközök állnak rendelkezésre a célkitűzések megvalósításához beleértve nagyhatékonyságú enzim kinetikai technikákat, computer modellezéseket, izotermal titrációs kalorimetriás analíziseket, elektron és konfokális lézer mikroszkópiát, tPA deliciós és fluorescensen jelölt proteinek előállítását, immunhisztokémiát, oszcillációs reometriát, kisszögű Röntgen-szórást (SAXS).

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A tervezett kutatás fő aspektusa azoknak a molekuláris tényezőknek a megértése, amelyek akadályozzák a hatékony trombolitikus terápiát cerebrovascularis és cardiovascularis betegségekben. A vizsgálatokkal nyert új ismeretek hozzájárulhatnak új terápiás eszközök fejlesztéséhez e komoly népegészségügyi probléma legyőzésére. A legutóbbi WHO adatok szerint a javuló tendencia ellenére, a fejlettebb országokban a szív- és agy-érbetegségek továbbra is felelősek a halálesetek 23.6%-áért a világon és 37.7%-áért Európában. A trombolízis megcélozza a véralvadékot, az akut ischémiás stroke vagy myocardialis infarctus okát, és ez jelenleg azon alapszik, hogy plazminogen aktivátorokat (urokinazt, streptokinázt, szöveti plazminogén aktivátort (tPA) és annak rekombináns változatait) alkalmazunk, amelyek átalakítják az endogén plazminogént plazminná és ez utóbbi feloldja a fibrint (fibrinolízis), a trombus szilárd alkotóját. A trombolízis azonban gyakran sikertelen vagy a plazminogén aktivátorok hatásos dózisa jelentős vérzésekkel jár, amelyek fatálisak is lehetnek. Továbbá, az alkalmas stroke-betegeknek csak egy része kerül kezelésre az idősebbek vérzési veszélye miatt és az időkorlát miatt, mert a tünetek után 3 órán belül kell a kezelést elkezdeni. Jelenleg a mechanikai reperfusio az előnyben részesített kezelés myocardialis infarctusban, de ez helyi speciális centrumot igényel, máskülönben enzimatikus trombolízis marad az ajánlott stratégia. Így a plazminogén aktiváció, a fibrinolízis megértése és új eszközök bevezetése a coronária és az agyi artériák trombozisának kezelésére különösen aktuális. A javasolt kutatás középpontjában a trombusok litikus rezisztenciája áll: a plazminogén aktivátorok és a fibrin szerkezet/funkció viszonylata leukocita eredetű DNS-hiszton (NET) jelenlétében és oxidatív stresszhez kapcsolt vérlemezke-necrosis környezetében.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A szív- és agyérbetegségek állnak a halálozások vezető okaként, világviszonylatban 23,6%, Európában 37,7% gyakorisággal (WHO jelentése). A „véralvadékot szétromboló” gyógyszerek (trombolítikumok) tisztítják fel az ereket vérrögöktől, amelyek a szívinfarktus és a stroke hátterében állnak. Ezek a terápiás eszközök hatékonynak bizonyultak, de továbbfejlesztésük szükséges gyakori (főleg vérzéses) mellékhatásuk miatt. Manapság a koszorúér trombózis mechanikai kezelése az elsődleges beavatkozás szívinfarktus esetében, de ez speciális centrumokat igényel, míg a stroke esetében a trombolítikumok használata továbbra is az ajánlott eljárás. A terápiás trombolízis fennálló korlátjai jelzik az in vivo trombolízis biokémiai folyamatainak elégtelen ismeretét. Kutatási terveink azt célozzák, hogy fejlesszük az in vitro modelleket úgy, hogy ezek jobban jellemezzék az in vivo trombolízist. Erre már jól bevált és új technikákat is alkalmazunk, beleértve enzimológiát, computeres modellezést, elektron és konfokál mikroszkópiát, molekuláris biológiát. Tervezett munkánk azt a célt szolgálja, hogy felbecsüljük a trombolítikus gyógyszerek hatékonyságát változó összetételű véralvadékokban, amelyek különböző körülmények között fordulnak elő. Ezek új trombolítikus gyógyszerek kifejlesztéséhez fognak vezetni, amelyek célba veszik az érelmeszesedéstől érintett erekben fennálló és újonnan azonosított vérrög-stabilizáló tényezőket.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The proposed research focuses on the efficiency of fibrinolysis in the natural environment of thrombi laying the groundwork for improved approaches to thrombolytic therapy. Model fibrin clots are a starting point for precise quantitative analysis of fibrinolysis, but thrombi offer a more challenging environment. A range of tools have been developed in the preceding years or will be developed to further our understanding. Recently we have collected interesting data from fibrinolysis assays by extending scanning electron and confocal microscopy studies using engineered chimeras of fibrinolytic proteins and jelly fish fluorescent proteins to provide new insights into the interplay between structure/function relationships of the plasminogen activators and fibrin clot substrates of different organisation. Using these tools the proposed research addresses primarily the mechanism of thrombolysis under conditions related to inflammation. Activation of neutrophil leukocytes in thrombi results in neutrophil extracellular trap (NET) formation and reactive oxygen species (ROS) generation. NETs form a DNA-histone meshwork intervening with fibrin, the stabilizing impact of which on fibrinolysis is basically known from our recent studies, but the role of interfering vascular components (proteoglycans) and NET-degrading enzymes (DNAse and activated protein C) still awaits elucidation. The aspects of ROS effects on the lytic stability of thrombi that are mediated through platelet mitochondrial mechanisms will be approached with inhibition of the mitochondrial permeability transition pore and studies in mice lacking cyclophilin D, a key constituent of this pore.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The proposed research attacks the central question of how do inflammation-related events contribute to the lytic resistance of thrombi? One concern is that existing in vitro studies may poorly approximate the natural environment of thrombi in vivo and our research is directed to understand the regulation of fibrinolysis in the complex environments of natural thrombi. Novel outcomes from the research will provide guidelines to tailor thrombolytic strategies for optimal lysis of fibrin networks of variable structure formed under conditions of inflammatory response. Experimental data will be collected
- to identify structural determinants in tissue plasminogen activator and fibrin that influence the efficiency of fibrinolysis in the natural environment of thrombi exposed to inflammatory stress.
- to evaluate the presence of neutrophil extracellular traps (NET) components in thrombi removed from patients with acute myocardial infarction and ischemic stroke.
- to improve our understanding of the anti-fibrinolytic role of NETs and identify tools for efficient interference with it.
- to elucidate the contribution of reactive oxygen species (ROS) induced platelet necrotic death to the lytic susceptibility of thrombi.
Existing diverse, yet well-established tools will be used to address the research questions, including high throughput enzyme kinetic techniques, computer modelling, isothermal titration calorimetric analysis, electron and confocal laser microscopy, domain-deleted and fluorescent protein-fusion variants of tissue plasminogen activator and plasminogen, immunohistochemistry, oscillation rheometry, small angle X-ray scattering (SAXS).

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The broad long-term objective of the proposed research is to further our understanding of molecular events compromising the efficiency of thrombolytic therapy in ischemic cerebrovascular and cardiovascular diseases. The insights gained will provide new therapeutic tools for combating this serious public health burden. According to the most recent WHO data from 2008 despite the declining trend in developed countries the mortality related to atherothrombosis is still the leading cause of death worldwide being responsible for 23.6 % of the total deaths in the world and 37.7 % in Europe. Thrombolysis targets blood clots, the immediate cause of acute ischemic damage in stroke or myocardial infarction and at present it is based on the administration of plasminogen activators (urokinase, streptokinase, tissue-type plasminogen activator, tPA and its recombinant variants), which convert endogenous plasminogen to plasmin, which in turn dissolves fibrin (fibrinolysis), the solid matrix of thrombi. However, thrombolysis often fails or effective doses of plasminogen activators are associated with significant bleeding side effects, often fatal. Furthermore, only a fraction of eligible stroke patients receive treatment, due to dangers of bleeding in elderly patients especially, and the need to initiate treatment within 3 h of onset of symptoms. Mechanical reperfusion is the favoured treatment for myocardial infarction, but demands rapid treatment in local specialist centres, otherwise enzymatic thrombolysis remains the recommended reperfusion strategy. Hence there is an urgent need for improved understanding and novel tools for plasminogen activation and fibrinolysis in coronary and brain arteries. The proposed research focuses on novel aspects of the resistance of thrombi to enzymatic lysis: structure/function relationships of plasminogen activators and fibrin in environments of leukocyte-derived DNA-histone extracellular traps (NET) and oxidative stress-related platelet necrosis.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide, accounting for 23.6 % of the total deaths in the world and 37.7 % in Europe, (WHO figures). “Clot busting” drugs (thrombolytics) clear blood vessels of clots that cause heart attacks and strokes. They have a proven effectiveness but further development of improved drugs has stalled. Mechanical or surgical treatments are also effective for heart attack, but demand rapid access to local specialist centres; while treatment options for stroke are minimal using current thrombolytics. These limitations are a reflection of an incomplete understanding of the biochemical processes that lead to clot dissolution (thrombolysis) in vivo. Our research is aimed at providing improved in vitro models that better reflect in vivo thrombolysis during treatment for heart attacks and strokes by applying an array of established and novel techniques, including enzymology, computer modelling, electron and confocal microscopy, molecular biology and protein engineering. These studies will be used to assess the regulation of thrombolytic drug potency in clots of variable composition that are found in different conditions. These will lead to the development of novel thrombolytic drugs targeting the newly identified factors contributing to the clot stability in the inflammatory environment of atherosclerotic vessels.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A négyéves kutatási projekt számos új elméleti és klinikai jelentőségű ismerethez vezetett, amely hozzájárul a gyulladás és fibrinolízis molekuláris szintű kölcsönhatásainak jobb megértéséhez, ill. ezek szerepének tisztázásához betegségek pathomechanizmusában. A kutatási tervben megfogalmazott célkitűzésekkel összhangban a projekt főeredményei: 1) Plazmakörnyezetben az aktivált neutrofilek által kibocsájtott extracelluláris csapdák (NET-ek) és izolált komponenseik (DNS, hisztonok) módosítják a fibrin szerkezetet, csökkentik a fibrin permeabilitását, védik a trombint antitrombinnal szemben és csökkentik a fibrin érzékenységét fibrinolízisre. 2) A NET tartalmú trombusok destabilizációjához hatékony eszköz a dezoxiribonukleázok alkalmazása, a heparin és eltérő méretű és szulfatáltságú származékai pedig semlegesítik a hisztonok hatásait a fibrin képződésére és oldására. 3) Az extracelluláris mátrix (ECM) egyik meghatározó komponense, a hialuronsav stabilizálja a fibrin szerkezetet, de gyulladás kapcsán történő fragmentációjával elveszíti ezt a tulajdonságát és elősegíti az ECM átalakulásait. 4) A vérlemezkék trombust stabilizáló hatása növelhető a mitochondriális permebilitás tranziciós pórus (MPTP) blokkolásával és a vérlemezke ADP-érzékenysége fokozható az MPTP egyik komponensének (ciklofilin D) farmakológiai gátlásával (ciklosporin A-val). Reaktív oxigén származékok jelenléte, ami gyulladásra is jellemző, felerősíti az MPTP-gátlást kísérő vérlemezke-funkció változásait.
Results in English
The results of the four-year research contributed to our improved understanding of the molecular links between fibrinolysis and inflammation. In line with the objectives formulated in the research plan the main findings from the project can be summarized as follows. 1) Extracellular traps released by activated neutrophils (NETs) and their major constituents DNA and histones alter the fibrin architecture in plasma clots, while NETs contribute to a decreased lytic susceptibility. NETs protect thrombin against inhibition by its major plasma inhibitor, antithrombin. 2) The NET-mediated thrombus stabilization can be overcome by DNase and the effects of histones can be neutralized by heparin and its derivatives of varying size and degree of sulfation. 3) Hyaluronic acid, a major constituent of the extracellular matrix (ECM), stabilizes the structure of fibrin, but its fragmentation (e.g. in inflammation) results in loss of this effect, thus promoting the ECM rearrangements. 4) Blockade of the opening of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP) enhances the thrombus stabilizing effect of platelets and pharmacological inhibition of cyclophilin D (e.g. with Cyclosporine A) increases the ADP-sensitivity of platelets. Reactive oxygen species that are formed in inflammation augment the changes in platelet function accompanying the MPTP blockade.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=112612
Decision
Yes





 

List of publications

  
Farkas AZ, Farkas VJ, Bálint K, Gubucz I, Szikora I, Nagy A, Sótonyi P, Hidi L, Merkely B, Kolev K: Contribution of Neutrophil Extracellular Trap (NET) Components to the Structure of Thrombi from Therapeutic Intervention in Ischemic Coronary, Peripheral and Cerebral Artery Disease, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 1: (Suppl.1) 329, 2017
Farkas VJ, Kőhidai L, Szabó L, Chinopoulos C, Polgár L, Kolev K, Varjú I: Cyclophilin D Restricts the Lytic Susceptibility of Fibrin via Modulation of Platelet Functions, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 1: (Suppl.1) 1232, 2017
Kolev K: Clotting mechanisms related to embolic stroke, INTERV NEURORADIOL 23: (1S) 73-74, 2017
Komorowicz E, Balázs N, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: Hyaluronic acid decreases the mechanical stability, but increases the lytic resistance of fibrin matrices, MATRIX BIOL 63: 55-68, 2017
Tanka-Salamon A, Bóta A, Wacha A, Mihály J, Lovas M, Kolev K: Structure and function of trypsin-loaded fibrinolytic liposomes, BIOMED RES INT 2017: , 2017
Thelwell C, Farkas AZ, Farkas VJ, Kolev K: Comparative Functional Studies of Thrombin and Staphylocoagulase in Terms of Clotting Kinetics and Properties of the Resultant Fibrin, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 1: (Suppl.1) 455, 2017
Varjú I, Longstaff C, Szabó L, Farkas AZ, Varga-Szabó VJ, Tanka-Salamon A, Machovich R, Kolev K: DNA, histones and neutrophil extracellular traps exert anti-fibrinolytic effects in a plasma environment, THROMB HAEMOSTASIS 113: (6) 1289-1298, 2015
Kovács A, Sótonyi P, Nagy AI, Tenekedjiev K, Wohner N, Komorowicz E, Kovács E, Nikolova N, Szabó L, Kovalszky I, Machovich R, Szelid Z, Becker D, Merkely B, Kolev K: Ultrastructure and composition of thrombi in coronary and peripheral artery disease: correlations with clinical and laboratory findings, THROMB RES 135: (4) 760-766, 2015
Longstaff C, Kolev K: Basic mechanisms and regulation of fibrinolysis, J THROMB HAEMOST 13: S98-S105, 2015
Sandor GL, Kiss Z, Bocskai ZI, Kolev K, Takacs AI, Juhasz E, Kranitz K, Toth G, Gyenes A, Bojtar I, Juhasz T, Nagy ZZ: Evaluation of the mechanical properties of the anterior lens capsule following femtosecond laser capsulotomy at different pulse energy settings., J REFRACT SURG 31: (3) 153-157, 2015
Ecsedy M, Sandor GL, Takacs AI, Kranitz K, Kiss Z, Kolev K, Nagy ZZ: Femtosecond laser-assisted cataract surgery in Alport syndrome with anterior lenticonus., EUR J OPHTHALMOL 25: (6) 507-511, 2015
Nikolova ND, Chai S, Ivanova SD, Kolev K, Tenekedjiev K: Bootstrap Kuiper Testing of the Identity of 1D Continuous Distributions using Fuzzy Samples, INT J COMPUT INT SYS 8: (Suppl.2) 63-75, 2015
Longstaff C, Hogwood J, Gray E, Komorowicz E, Varjú I, Varga Z, Kolev K: Neutralization of the anti-coagulant effects of heparin by histones in blood plasma and purified systems, THROMB HAEMOSTASIS 115: (3) 591-599, 2016
Görög A, Németh K, Kolev K, Zone JJ, Mayer B, Silló P, Bognár P, Kárpáti S: Circulating Transglutaminase 3 – Immunoglobulin A immune complexes in dermatitis herpetiformis, J INVEST DERMATOL 136: (8) 1729-1731, 2016
Kolev K, Longstaff C: Bleeding related to disturbed fibrinolysis, BRIT J HAEMATOL 175: 12-23, 2016
Görög A, Németh K, Szabó L, Mayer B, Silló P, Kolev K, Kárpáti S: Decreased fibrinolytic potential and morphological changes of fibrin structure in dermatitis herpetiformis, J DERMATOL SCI 84: (1) 17-23, 2016
Stachon T, Kolev K, Flaskó Z, Seitz B, Langenbucher A, Szentmáry N: Arginase activity, urea concentration and hydroxyproline synthesis are reduced in keratoconus keratocytes, GRAEF ARCH CLIN EXP 255(1):91-97, 2017
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabó L, Tenekedjiev K, Kolev K: Free Fatty Acids Modulate Thrombin Mediated Fibrin Generation Resulting In Less Stable Clots, PLOS ONE 11:, 2016
Komorowicz E, Balázs N, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: Hyaluronic acid decreases the mechanical stability, but increases the lytic resistance of fibrin matrices, MATRIX BIOL 63: 55-68, 2017
Tanka-Salamon A, Bóta A, Wacha A, Mihály J, Lovas M, Kolev K: Structure and function of trypsin-loaded fibrinolytic liposomes, BIOMED RES INT 2017:, 2017
Farkas ÁZ; Farkas VJ; Gubucz I; Szabó L; Bálint K; Tenekedjiev K; Nagy AI; Sótonyi P; Hidi L; Nagy Z; Szikora I; Merkely B; Kolev K: Neutrophil extracellular traps in thrombi retrieved during interventional treatment of ischemic arterial diseases, Thrombosis Research doi:10.1016/j.thromres.2019.01.006, 2019
Varjú I; Farkas VJ; Kőhidai L; Szabó L; Farkas ÁZ; Polgár L; Chinopoulos C; Kolev K: Functional cyclophilin D moderates platelet adhesion, but enhances the lytic resistance of fibrin, Sci Rep 8(1):5366, 2018
Bannish B, Kolev K, Longstaff C: Experimental validation of a stochastic multiscale model of fibrinolysis, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 337, 2015
Ecsedy M, Sandor GL, Takacs AI, Kranitz K, Kiss Z, Kolev K, Nagy ZZ: Femtosecond laser-assisted cataract surgery in Alport syndrome with anterior lenticonus., EUR J OPHTHALMOL 25: (6) 507-511, 2015
Kolev K: Cellular and mechanical modulators of fibrin structure, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 55, 2015
Kovács A, Sótonyi P, Nagy AI, Tenekedjiev K, Wohner N, Komorowicz E, Kovács E, Nikolova N, Szabó L, Kovalszky I, Machovich R, Szelid Z, Becker D, Merkely B, Kolev K: Ultrastructure and composition of thrombi in coronary and peripheral artery disease: correlations with clinical and laboratory findings, THROMB RES 135: (4) 760-766, 2015
Longstaff C, Kolev K: Basic mechanisms and regulation of fibrinolysis, J THROMB HAEMOST 13: S98-S105, 2015
Nikolova ND, Chai S, Ivanova SD, Kolev K, Tenekedjiev K: Bootstrap Kuiper Testing of the Identity of 1D Continuous Distributions using Fuzzy Samples, INT J COMPUT INT SYS 8: (Suppl.2) 63-75, 2015
Sándor Gábor László, Kiss Zoltán, Bocskai Zoltán Imre, Kolev Krasimir, Takács Ágnes Ildikó, Juhász Éva, Kránitz Kinga, Tóth Gábor, Gyenes Andrea, Bojtár Imre, Juhász Tibor, Nagy Zoltán Zsolt: A szemlencse elülső tokjának biomechanikai vizsgálata manuális capsulorhexis és femtoszekundumos lézeres capsulotomia után, SZEMÉSZET 152: (3) 122-130, 2015
Sandor GL, Kiss Z, Bocskai ZI, Kolev K, Takacs AI, Juhasz E, Kranitz K, Toth G, Gyenes A, Bojtar I, Juhasz T, Nagy ZZ: Evaluation of the mechanical properties of the anterior lens capsule following femtosecond laser capsulotomy at different pulse energy settings., J REFRACT SURG 31: (3) 153-157, 2015
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabo L, Machovich R, Kolev K: Free fatty acids modulate thrombin activity on fibrinogen and destabilise fibrin clots, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 838, 2015
Varjú I, Longstaff C, Szabó L, Farkas AZ, Varga-Szabó VJ, Tanka-Salamon A, Machovich R, Kolev K: DNA, histones and neutrophil extracellular traps exert anti-fibrinolytic effects in a plasma environment, THROMB HAEMOSTASIS 113: (6) 1289-1298, 2015
Varjú I, Longstaff C, Szabó L, Varga-Szabó VJ, Farkas AZ, Komorowicz E, Kolev K: Mechanisms by which DNA, histones and neutrophil extracellular traps stabilise clots towards mechanical and fibrinolytic breakdown, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 1-2, 2015
Balázs N, Komorowicz E, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: A hialuronsav hatása a fibrin szerkezetére és a fibrinolízis iránti érzékenységére, METABOLIZMUS 14: (4) 233, 2016
Farkas ÁZ, Farkas VJ, Varjú I, Szabó L, Kolev K: A citrullináció csökkenti a fibrin mechanikai stabilitását és növeli a fibrinolízissel szembeni ellenállását, METABOLIZMUS 14: (4) 235, 2016
Farkas VJ, Varjú I, Kőhidai L, Szabó L, Polgár L, Chinopoulos C, Kolev K: A Cyclophilin D a vérlemezke-funkció modulációján keresztül csökkenti a fibrinháló lítikus érzékenységét, METABOLIZMUS 14: (4) 235-236, 2016
Feller T, Varjú I, Kiss B, Hársfalvi J, Kolev K, Kellermayer M: Citrullináció hatása a fibrinháló nanomechanikájára, METABOLIZMUS 14: (4) 236-237, 2016
Görög A, Németh K, Kolev K, Zone JJ, Mayer B, Silló P, Bognár P, Kárpáti S: Circulating Transglutaminase 3 – Immunoglobulin A immune complexes in dermatitis herpetiformis, J INVEST DERMATOL 136: (8) 1729-1731, 2016
Görög A, Németh K, Szabó L, Mayer B, Silló P, Kolev K, Kárpáti S: Decreased fibrinolytic potential and morphological changes of fibrin structure in dermatitis herpetiformis, J DERMATOL SCI 84: (1) 17-23, 2016
Kolev K, Balázs N, Varga Z, Szabo L, Bóta A, Komorowicz E: Hyaluronic acid decreases the mechanical stability, but increases the lytic resistance of fibrin, J THROMB HAEMOST 14: (S1) 38, 2016
Kolev K, Longstaff C: Bleeding related to disturbed fibrinolysis, BRIT J HAEMATOL 175: 12-23, 2016
Komorowicz E, Balázs N, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: A különböző heparinok önálló ill. hiszton-neutralizáló hatása a fibrin szerkezetére és mechanikai tulajdonságaira, METABOLIZMUS 14: (4) 242, 2016
Longstaff C, Hogwood J, Gray E, Komorowicz E, Varjú I, Varga Z, Kolev K: Neutralization of the anti-coagulant effects of heparin by histones in blood plasma and purified systems, THROMB HAEMOSTASIS 115: (3) 591-599, 2016
Stachon T, Kolev K, Flaskó Z, Seitz B, Langenbucher A, Szentmáry N: Arginase activity, urea concentration and hydroxyproline synthesis are reduced in keratoconus keratocytes, GRAEF ARCH CLIN EXP In press: In press, 2016
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabó L, Tenekedjiev K, Kolev K: A szabad zsírsavak hatása az alvadékképződés folyamatára és a kialakuló fibrinszerkezet mechanikai stabilitására, METABOLIZMUS 14: (4) 246, 2016
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabó L, Tenekedjiev K, Kolev K: Free Fatty Acids Modulate Thrombin Mediated Fibrin Generation Resulting In Less Stable Clots, PLOS ONE 11: , 2016



Back »