Endoplasmic reticulum redox systems in health and disease  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
112696
Type K
Principal investigator Bánhegyi, Gábor
Title in Hungarian Az endoplazmás retikulum redox rendszereinek élettani és kórélettani szerepe
Title in English Endoplasmic reticulum redox systems in health and disease
Keywords in Hungarian endoplazmás retikulum, redox, autofágia, apoptózis, tiol, piridin nukleotidok, aszkorbinsav, transzport
Keywords in English endoplasmic reticulum, redox, autophagy, apoptosis, glutathione, pyridine nucleotides, ascorbate, transport
Discipline
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Cytochemistry
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Molecular markers and recognition
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Molecular Biology (Semmelweis University)
Participants Kapuy, Orsolya
Kurucz, Anita Andrea
Lizák, Beáta
Németh, Csilla Emese
Stiller, Ibolya
Varga, Viola
Starting date 2015-01-01
Closing date 2019-06-30
Funding (in million HUF) 39.096
FTE (full time equivalent) 13.84
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az endoplazmás retikulum (ER) a külső és belső környezetből érkező jelek fontos integrálója. A homeosztázis változásai ER stresszmechanizmusok kiváltása révén adaptációs válaszokat hoznak létre, melyek visszaállítják a megborult egyensúlyt. Tartós stressz esetén a túlélés-vagy-sejthalál döntési mechanizmusok is aktiválódnak. A tépanyagellátás zavarai az ER stressz gyakori okai között szerepelnek. Pályázatunkban az ER tápanyagszenzor szerepét kívánjuk vizsgálni. Feltételezzük, hogy a sejt tápanyagellátása az ER lumen piridin nukleotid redox rendszerén keresztül indít be sejtválaszokat. Tápanyagbőség esetén a rendszerban a NADPH/NADP+ arány nő, mely glukokortikoid aktiválódást, illetve szélsőséges esetben sejthalált vált ki (glukolipotoxicitás). Tápanyaghiány a NADPH/NADP+ arány csökkenéséhez vezet, mely az autofágia folyamatát indíthatja be. Kísérleteinkben az ER lumen piridin nukleotidjainak forrását, redox állapotát, koncentrációját kívánjuk vizsgálni. Tanulmányozni fogjuk a tápanyagellátás, illetve a legfontosabb luminális NADP(H) függő oxidoreduktázok hatását a redox állapotra. Végül a redox szenzor mechanizmust, illetve az apoptotikus és autofág folyamatok aktiválódásához vezető jelpályákat szeretnénk tisztázni.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk szerint az ER tápanyagérzékelőként működik. A funkcióban központi szerepe van a luminális piridin nukleotidok redox állapotának. Feltevésünk szerint a piridin nukleotidok redox állapotának változása túlélési vagy sejthalálhoz vezető jelpályákat aktiválhat.
Kérdéseink három fő csoportba sorolhatók:
1. Az ER lumen piridin nukleotid pooljának jellemzése: összetétel, koncentráció, redox állapot, bioszintézis, a redox állapotot meghatározó enzimek és transzporterek.
2. Hogyan befolyásolják különböző tápanyagok (főleg szénhidrátok és lipidek) az ER lumen piridin nukleotidjainak redox állapotát?
3. Az ER lumen piridin nukleotid pool redox állapotának változása milyen jelpályákat aktivál?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A sejtszintű tápanyagérzékelési mechanizmusok még alig ismertek. A kutatások ezen a területen mindenképpen új eredményeket fognak hozni. Ezek a folyamatok alapvető fontosságúak az obezitással kapcsolatos kórképek (metabolikus szindróma, diabétesz mellitusz kettes típus) patomechanizmusában. A kutatás elvezethet terápiás célpontok azonosításához is.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az elhízás és a hozzá kapcsolódó betegségek súlyos problémát jelentenek a civilizált társadalmakban. A tervezett kutatások olyan felismerésekhez vezethetnek, melyek felhasználhatók lehetnek az elhízás megelőzésében, kezelésében. Feltevésünk szerint a sejt egy szervecskéje, az ú.n. endoplazmás retikulum fontos szerepet játszik a tápanyagmolekulák érzékelésében, és a rájuk adott sejtszintű válaszban. Ezek a válaszmechanizmusok nagymértékben meghatározhatják a tápanyagraktározás és a tápanyaglebontás arányát, illetve döntőek lehetnek a sejt túlélése szempontjából is.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The endoplasmic reticulum (ER) is an important integrator of signals arriving from the external or internal environment. The alterations of cellular homeostasis provoke adaptation responses through the activation of the mechanisms of ER stress, which can restore the imbalance. In case of prolonged stress the decision mechanisms between survival or cell death are also activated. Nutrient excess or shortage are frequent causes of ER stress. The aim of our project is the investigation of the nutrient sensor function of the ER. We suppose that the cellular nutrient supply generates responses via the redox state of ER luminal pyridine nucleotides. In case of nutrient excess the NADPH/NADP+ ratio increases, which promotes prereceptorial glucocorticoid activation and in extreme conditions leads to cell death (glucolipotoxicity). Shortage of nutrients causes the decrease of the NADPH/NADP+ ratio, activating the process of autophagy. We would like to clarify the source, composition, concentration and redox state of pyridine nucleotides in the ER. We also aim to study the role of nutrients and the luminal NADP(H) dependent oxidoreductases on the redox state of pyridine nucleotides. Finally, we will investigate the redox sensor mechanism and the signaling pathways leading to the activation of apoptosis or autophagy.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We hypothesize that the ER is functioning as a nutrient sensor. The redox state of luminal pyridine nucleotides is central in this function. We suppose that the changes in the redox state of pyridine nucleotides can activate pro-survival or pro-death signaling pathways.
Our specific questions can be grouped in three main topics:
1. Characterization of the pyridine nucleotide pool in the ER: composition, concentration, redox state, source, enzymes and transporters influencing the above factors.
2. How can the nutrients (mainly carbohydrates and lipids) influence the redox state of pyridine nucleotides in the ER?
3. What are the signaling pathways activated by the changes of the redox state of luminal pyridine nucleotides?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Nutrient sensing mechanisms have hardly been explored at cellular level. The expected results of the proposed study will significantly contribute to this field. These pathways have basic impact in the pathomechanism of obesity-related diseases (metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus). The research can lead to the identification of possible new therapeutic targets.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The obesity and its complications represent an important health problem in civilized societies. The planned studies can lead to new findings, which can be used in the preention r treatment of obesity. According to our hypothesis an organelle of the cell, the endoplasmic reticulum plays an important role in the sensing of nutrient molecules and in the cellular responses provoked by them. These response mechanisms can greatly define the rate of nutrient storage and breakdown, and can be crucial from the point of view of the survival of the cell.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A külső és belső jelek integrációja valósul meg az endoplazmás retikulumban (ER). A homeosztázis változásai ER stresszmechanizmusok kiváltása révén adaptációs válaszokat hoznak létre, melyek célja, hogy visszaállítsák a korábbi egyensúlyt. Tartós stress, például elégtelen tápanyagellátottság esetén, a túlélés-vagy-sejthalál döntési mechanizmusok is aktiválódnak. Munkánk során az alábbi megállapításokra jutottunk: 1. a NADPH/NADP+ arány nő a rendszerben tápanyagellátottság esetén, mely glukokortikoid aktiválódást, illetve szélsőséges esetben sejthalált vált ki; 2. az ER-ben raktározódó Ca2+ mobilizációja érzékeny volt a rendszer redox állapotára, amennyiben ER-ben a glutationszintézis gátolva volt; 3. az autofágia-függő túlélés és az apoptotikus sejthalál közötti döntési folyamatok rendszerbiológiai tanulmányozása közelebb vitt minket a rendszer dinamikai viselkedésének megértéséhez tartós ER stressz esetén. Munkánkkal közelebb kerültünk a sejtszintű tápanyagérzékelési mechanizmusok folyamatok megismeréséhez. Elképzelésünk szerint ezen folyamatok feltárása alapvető fontosságúak lehetnek az obezitással kapcsolatos kórképek (metabolikus szindróma, diabétesz mellitusz kettes típus) patomechanizmusának megértéséhez.
Results in English
Integration of external and internal signals is accomplished in the endoplasmic reticulum (ER). Changes in homeostasis, by triggering ER stress mechanisms, produce adaptive responses to restore previous equilibrium state of the system. During prolonged stress, such as upon nutrient deprivation, the cellular life-and-death decision-making mechanisms are also activated. Our work has led to the following findings: 1. the NADPH / NADP + ratio increases in the system with respect to nutrient supply, which induces glucocorticoid activation or, in extreme cases, cell death; 2. mobilization of Ca2 + stored in the ER was sensitive to the redox state of the system, if glutathione synthesis was inhibited in the ER; 3. A systemic biology study of decision-making processes between autophagy-dependent survival and apoptotic cell death has brought us closer to understand the dynamic behaviour of the system under sustained ER stress. Our work has brought us closer to understand the cellular nutrient sensing mechanisms. We claim that the exploration of these processes may be essential for understanding the pathomechanism of obesity-related disorders (metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus).
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=112696
Decision
Yes





 

List of publications

  
Márton M, Kurucz A, Lizák B, Margittai É, Bánhegyi G, Kapuy O.: A Systems Biological View of Life-and-Death Decision with Respect to Endoplasmic Reticulum Stress-The Role of PERK Pathway., Int J Mol Sci., 2017
Legeza B, Marcolongo P, Gamberucci A, Varga V, Bánhegyi G, Benedetti A, Odermatt A.: Fructose, Glucocorticoids and Adipose Tissue: Implications for the Metabolic Syndrome., Nutrients., 2017
Gamberucci A, Marcolongo P, Németh CE, Zoppi N, Szarka A, Chiarelli N, Hegedűs T, Ritelli M, Carini G, Willaert A, Callewaert BL, Coucke PJ, Benedetti A, Margittai É, Fulceri R, Bánhegyi G, Colombi M.: GLUT10-Lacking in Arterial Tortuosity Syndrome-Is Localized to the Endoplasmic Reticulum of Human Fibroblasts., Int J Mol Sci., 2017
Márton M, Tihanyi N, Gyulavári P, Bánhegyi G, Kapuy O.: NRF2-regulated cell cycle arrest at early stage of oxidative stress response mechanism., PLoS One, 2018
Kosztelnik M, Kurucz A, Papp D, Jones E, Sigmond T, Barna J, Traka MH, Lorincz T, Szarka A, Banhegyi G, Vellai T, Korcsmaros T, Kapuy O.: Suppression of AMPK/aak-2 by NRF2/SKN-1 down-regulates autophagy during prolonged oxidative stress., FASEB J., 2018
Mandl J, Bánhegyi G.: The ER - Glycogen Particle - Phagophore Triangle: A Hub Connecting Glycogenolysis and Glycophagy?, Pathol Oncol Res., 2018
Holczer M, Besze B, Zámbó V, Csala M, Bánhegyi G, Kapuy O.: Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) Promotes Autophagy-Dependent Survival via Influencing the Balance of mTOR-AMPK Pathways upon Endoplasmic Reticulum Stress., Oxid Med Cell Longev., 2018
Kapuy O, Papp D, Vellai T, Bánhegyi G, Korcsmáros T.: Systems-Level Feedbacks of NRF2 Controlling Autophagy upon Oxidative Stress Response., Antioxidants (Basel)., 2018
Marianna Holczer, Bence Hajdú, Tamás Lőrincz, András Szarka, Gábor Bánhegyi , Orsolya Kapuy: A Double Negative Feedback Loop Between mTORC1 and AMPK Kinases Guarantees Precise Autophagy Induction Upon Cellular Stress, Int J Mol Sci, 2019
Beáta Lizák, Julia Birk, Melinda Zana, Gergely Kosztyi, Denise V Kratschmar, Alex Odermatt, Richard Zimmermann, Miklós Geiszt, Christian Appenzeller-Herzog , Gábor Bánhegyi: Ca 2+ Mobilization-Dependent Reduction of the Endoplasmic Reticulum Lumen Is Due to Influx of Cytosolic Glutathione, BMC Biology, 2020
Holczer M, Márton M, Kurucz A, Bánhegyi G, Kapuy O.: A Comprehensive Systems Biological Study of Autophagy-Apoptosis Crosstalk during Endoplasmic Reticulum Stress., Biomed Res Int., 2015
Margittai É, Enyedi B, Csala M, Geiszt M, Bánhegyi G.: Composition of the redox environment of the endoplasmic reticulum and sources of hydrogen peroxide., Free Radic Biol Med. 2015 Jun;83:331-40., 2015
Csala M, Kardon T, Legeza B, Lizák B, Mandl J, Margittai É, Puskás F, Száraz P, Szelényi P, Bánhegyi G.: On the role of 4-hydroxynonenal in health and disease., Biochim Biophys Acta. 2015 May;1852(5):826-38., 2015
Holczer M, Márton M, Kurucz A, Bánhegyi G, Kapuy O.: A Comprehensive Systems Biological Study of Autophagy-Apoptosis Crosstalk during Endoplasmic Reticulum Stress., Biomed Res Int., 2015
Margittai É, Enyedi B, Csala M, Geiszt M, Bánhegyi G.: Composition of the redox environment of the endoplasmic reticulum and sources of hydrogen peroxide., Free Radic Biol Med. 2015 Jun;83:331-40., 2015
Csala M, Kardon T, Legeza B, Lizák B, Mandl J, Margittai É, Puskás F, Száraz P, Szelényi P, Bánhegyi G.: On the role of 4-hydroxynonenal in health and disease., Biochim Biophys Acta. 2015 May;1852(5):826-38., 2015
Keczan E, Keri G, Banhegyi G, Stiller I.: Effect of pulsed electromagnetic fields on endoplasmic reticulum stress, J Physiol Pharmacol 2016 Oct;67(5):769-775., 2016
Holczer M, Bánhegyi G, Kapuy O.: GADD34 Keeps the mTOR Pathway Inactivated in Endoplasmic Reticulum Stress Related Autophagy., PLoS One. 2016 Dec 16;11(12):e0168359., 2016
Németh CE, Marcolongo P, Gamberucci A, Fulceri R, Benedetti A, Zoppi N, Ritelli M, Chiarelli N, Colombi M, Willaert A, Callewaert BL, Coucke PJ, Gróf P, Nagy SK, Mészáros T, Bánhegyi G, Margittai É.: Glucose transporter type 10-lacking in arterial tortuosity syndrome-facilitates dehydroascorbic acid transport., FEBS Lett. 2016 Jun;590(11):1630-40., 2016
Appenzeller-Herzog C, Bánhegyi G, Bogeski I, Davies KJ, Delaunay-Moisan A, Forman HJ, Görlach A, Kietzmann T, Laurindo F, Margittai E, Meyer AJ, Riemer J, Rützler M, Simmen T, Sitia R, Toledano MB, Touw IP.: Transit of H2O2 across the endoplasmic reticulum membrane is not sluggish., Free Radic Biol Med. 2016 May;94:157-60., 2016
Klionsky DJ et al: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)., Autophagy. 2016;12(1):1-222., 2016



Back »