Neuroprotective mechanisms of non-classical estrogen-like signaling activators in basal forebrain cholinergic neurons: testing of novel compounds  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
112807
Type K
Principal investigator Ábrahám, István
Title in Hungarian A nem-klasszikus ösztrogén jelátvivő pályaaktivátorok neuroprotektív mechanizmusa basalis előagyi kolinerg neuronokban: új hatóanyagok vizsgálata
Title in English Neuroprotective mechanisms of non-classical estrogen-like signaling activators in basal forebrain cholinergic neurons: testing of novel compounds
Keywords in Hungarian ösztradiol, kolinerg neuron, nem-klasszikus hatás, jelátvitel, Alzheimer kór, neuroprotekció
Keywords in English estradiol, cholinergic neuron, non-classical action, signalaing, Alzheimer's disease, neuroprotection
Discipline
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
Panel Neurosciences
Department or equivalent Institute of Physiology (University of Pécs)
Participants Barabás, Klaudia
Gálosi, Rita
Helyes, Zsuzsanna
Hernádi, István
Hetényi, Csaba
Kövesdi, Erzsébet
László, Kristóf
Márk, László
Pál, József
Pálhalmi, János
Starting date 2015-01-01
Closing date 2019-12-31
Funding (in million HUF) 35.138
FTE (full time equivalent) 9.50
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az agyban a kolinerg neuronok lényeges szerepet játszanak a tanulásban és a figyelem kialakításában, valamint fokozott pusztulást mutatnak Alzheimer kórban. Az ösztrogénről ismert, hogy képes megváltoztatni a kolinerg neuronok funkcióját és jelentős protektív hatást gyakorol ezekre a neuronokra. Régóta tudjuk, hogy az ösztrogén a gének átírását un. klasszikus genomiális mechanizmusokkal szabályozza. Nemrég vált ismertté, hogy az ösztrogén gyors hatást gyakorol a sejtek jelátvivő folyamataira, amit nem klasszikus vagy nem-genomiális hatásnak nevezünk. Az ösztrogén indukálta protektív folyamatokért az ösztrogénnek a nem-klasszikus jelátvivő rendszerekre gyakorolt hatásmechanizmusai tehetők felelőssé. Az újonnan felfedezett nem klasszikus ösztrogén jelátvivő aktivátor (ANGELS) mint az ösztrén védi a sejteket anélkül, hogy ösztrogénszerű klasszikus hatást fejtene ki azokra. Tervezett vizsgálatainkban in silico számítógépes modellezés segítségével új ANGELS-eket határozunk meg és meghatározzuk a beta-amyloid toxicitással szemben kifejtett védelmi potenciáljukat az egér bazális előagyi kolinerg neuronjaiban in vivo. Vizsgálni fogjuk továbbá az új ANGELS-ek lehetséges hatás-mechanizmusait immunhisztokémiával, MALDI-TOF imaging-gel, vérátáramlás vizsgálatokkal, viselkedés tesztekkel és transzgenikus technológiával. Ezek a kísérletek egy újabb interdiszciplináris perspektívát adnak az Alzheimer kórral kapcsolatos neuroendokrinológiai kutatásoknak. Végül, de nem utolsó sorban, négy év múlva a kísérletek eredményei fontos támpontot jelentenek és új utat nyithatnak majd az Alzheimer kór terápiájában.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás célja, hogy megvizsgáljuk az új ANGELS-ek hatását a basális előagyi kolinerg neuronokra beta-amyloid indukálta neurotoxicitást követően, in vivo.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Annak ellenére, hogy az ösztrogén gyors az intracelluláris jelátviteli pályarendszerekre gyakorolt nem-klasszikus hatásai jól ismertek, kevés figyelem összpontosult a nem-klasszikus hatások szerepének vizsgálatára az ösztrogén indukálta citoprotekcióban. Ezekben a kísérletekben a világon először megvizsgáljuk a szelektíven ható új nem-klasszikus ösztrogén jelátvivő aktivátor molekulák (ANGELS) neuroprotektív hatásait a kolinerg neuronokon.
Az ösztrogén jelentős citoprotektív potenciállal rendelkezik. Az ösztrogén szint hormon potló terápiákkal (HPT) történő szabályozása csökkenti az Alzheimer kór előfordulási gyakoriságát a menopauza után. Ugyanakkor a HPT alkalmazása megnöveli a daganatos betegségek és a stroke incidenciáját, ami jelentős aggodalmakat vet fel a biztonságos alkalmazhatóságukkal kapcsolatban. Ezeket a problémákat kiküszöbölhetjük, ha az ösztrogén indukálta citoprotektív folyamatokat szelektíven aktiváljuk az ösztrogén káros hatásainak csökkentése mellett, mely fontos szerepet játszhat a neurodegeneratív betegségek kezelésében, mint az Alzheimer kór. Ennek a kezelési stratégiának a kialakításában jelentős szerepet tölthet be az új ösztrogén szerű vegyületcsalád, az ANGELS, melynek tagjai szelektíven képesek aktiválni az ösztrogénnel összefüggő neuroprotektív folyamatokat ösztrogén szerű mellékhatások nélkül. Kísérleti eredményeinktől azt reméljük, hogy új támpontot adhatnak az Alzheimer kór terápiájában.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az Alzheimer kór komoly egészségügyi problémát jelent Magyarországon és az egész világon. Alzheimer kórban a kolinerg neuronok elpusztulnak az agyban, és ez az intellektus beszűküléséhez és súlyos memória problémákhoz vezet. A női nemi hormon az ösztrogén jelentős sejtvédő hatással rendelkezik, azonban számos komoly mellékhatással is bír. Ezt a problémát kiküszöbölhetjük, ha olyan szereket alkalmazunk, amelyek mellékhatások nélkül aktiválják a sejt védelmi folyamatait. Kísérleteinkben, ilyen szelektív hatásokkal rendelkező új szereknek, az ANGELS-nek a kolinerg neuronokra kifejtett védő hatásait vizsgáljuk meg. Vizsgálataink eredményei fontos támpontot adhatnak a jövő Alzheimer kór terápiájában.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In the brain, cholinergic neurons play role in learning and attention and these cells are particularly vulnerable in Alzheimer’s disease. Estrogen alters the function of cholinergic neurons and is thought to exert ameliorative effects on these cells. Typically, estrogen alters gene transcription via estrogen-receptor mediated “classical” genomic mechanisms. However, estrogen also exerts faster, non-classical (or no-genomic) effects via a signal transduction system. Estrogen-induced ameliorative effect depends on the activation of non-classical intracellular signaling pathways. The synthetic newly discovered estrogenic compounds so called “Activator of Non-Genomic Estrogen Like Signaling” (ANGELS) such as estren reproduce ameliorative estrogen actions through the non-classical pathway without affecting the reproductive organs. In these experiments we identify new ANGELS compounds using in silico computer modelling and we will test the effect of new ANGELS on beta-amyloid-induced toxicity on basal forebrain cholinergic neurons. Furthermore we characterize the effect of ANGLES on signaling pathway activation in these neurons in vivo using immunohistochemistry, behavioural tests, MALDI-TOF imaging, blood flow measurmetns and transgenic technology. These experiments provide an interdisciplinary platform for endocrine and Alzheimer research. Most importantly, the results have the potential to contribute significantly to advancing the case for ANGELS four years as a potential therapy that may slow the progression in Alzheimer’s disease.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The aim of this research is to investigate the effects of new ANGELS on basal forebrain cholinergic neurons against beta-amyloid-induced neurotoxicity, in vivo.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Although there is a growing body of evidence that estrogen acts on non-classical intracellular signalling pathways, little if any attention has been given to the ameliorative role of this phenomenon in the brain. Using new selective non-classical estrogen pathway activators this research will be among the first where we test the ameliorative action of this pathway in the brain in single neuronal phenotype in vivo.
Estrogen administration has a remarkable ameliorative action on cells. Restoring estrogen levels with hormone replacement therapy (HRT) at the time of menopause appears to reduce the risks of Alzheimer’s disease. However HRT is also associated with detrimental effects such as stroke or cancer, raising concern about its overall safety. Resolving this conundrum through the selective activation of estrogen-related ameliorative effects in the absence of deleterious consequences would have important implications for treatment of several neurological disorders like Alzheimer’s disease. One strategy to address this issue has been to develop synthetic compounds with selective protective properties of estrogen. A promising recent advance was the discovery of ANGELS - compounds that selectively activate the estrogen related ameliorative mechanisms without any notable side effects. In our proposed research we intend to test whether ANGELS have ameliorative effect on cholinergic cells in the brain. We hope that our research will contribute to the development of a novel therapy for Alzheimer disease.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Alzheimer’s disease is a serious health problem in Hungary and around the world. In Alzheimer’s disease, the cholinergic neurons in the brain are affected causing impairment of intellectual function. The female hormone estrogen provides an ameliorative action on these cells but it has several serious side effects. We may resolve this with drugs that selectively activate the ameliorative mechanisms. We will investigate new synthetic estrogens ANGELS that have selective actions to determine whether it protect cholinergic brain cells. The results will provide important information for assessing the potential of this strategy as a future treatment of Alzheimer’s disease.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt célja olyan új, ösztrogénszerű vegyületek azonosítása és tesztelése volt (konkrétan „Activator of Non-Genomic Estrogen Like Signaling” (ANGELS) molekulákat kerestünk), melyek lehetséges neuroprotektív hatással és kevesebb mellékhatással rendelkeznek, mint az eredeti ösztradiol molekula. Az in silico tesztelés alapján 20 vegyületet választottunk ki, amelyeknek a nem klasszikus jelátviteli kaszkádra gyakorolt hatásait és klasszikus mellékhatásait in vitro vizsgáltuk tovább. Az ezek alapján kiválasztásra került nyolc anyag közül háromnak volt uterotrop mellékhatása, egynél pedig nem volt egyértelmű a neuroprotektív hatás. Összességében két, neuroprotektív potenciállal rendelkező ANGELS vegyületet tudtunk azonosítani, és két különböző egérmodellben alátámasztottuk kedvező mellékhatásprofiljukat is. További vizsgálatokra van szükség mind a jótékony hatás, mind pedig a mellékhatás-profilok (például a rák kialakulása) kiterjedtebb meghatározásához.
Results in English
The goal of this project was to identify and test new estrogen-like compounds (specifically “Activators of Non-Genomic Estrogen Like Signaling” (ANGELS)) with possible neuroprotective effect and less side-effects than the original estradiol molecule. Based upon in silico testing we have chosen 20 compounds, which were further tested in vitro for their effects on non-classical signalizations cascade and genomic side effects. Based upon these results eight compounds were chosen, but three of them had uterotrop side-effect and one did not show clear neuroprotective effect. All in all, we were able to identify two promising ANGELS compounds with neuroprotective potential in two different mice model and with a preferable side-effect profile. Further studies both on beneficial action as well as a more extensive side-effect profiling (e.g. cancer development) is needed.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=112807
Decision
Yes





 

List of publications

  
Ábrahám István: Neuroprotective mechanisms of estradiol: from molecules to behaviour, http://www.mitt2015.hu/index.php/final-program/ http://www.mitt2015.hu/index.php/oral-poster-presentation/, 2015
Ábrahám István: Rapid effect of estradiol on neurotrophin receptor dynamics: single molecule imaging studies on live neurons, http://hippo.euroconferences.org/program.html, 2015
Jeszenoi N, Balint M, Horvath I, van der Spoel D, Hetenyi C: Exploration of Interfacial Hydration Networks of Target-Ligand Complexes., JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING 56:(1) pp. 148-158. (2016), 2016
Andrea Kwakowsky, Kyoko Potapov, SooHyun Kim, Katie Peppercorn, Warren P. Tate & István M. Ábrahám: Treatment of beta amyloid 1–42 (Aβ1–42)-induced basal forebrain cholinergic damage by a non-classical estrogen signaling activator in vivo, Scientific Reports (Nature Publishing Group) 6, Article number: 21101, 2016
Ábrahám István: AZ ÖSZTRADIOL GYORS EXTRAHYPOTHALAMIKUS HATÁSAI, Magyar Farmakológiai, Anatómus, Mikrocirkulációs és Élettani Társaságok Közös Tudományos Konferenciáján (2016. Pécs, 2016. június 1-4.), 2016
Ábrahám István: Az ösztrogén gyors hatásai élő idegsejteken, Az MTA 187. Közgyűléséhez kapcsolódó osztályrendezvény „Korszerű vizsgálati módszerek és terápiás lehetőségek a klinikai idegtudományokban” címmel (Budapest, 2016. május, 2016
Ábrahám István: Neuroprotective mechanisms of estradiol in the brain: from molecule to behavior, SOCIETIES OF HUNGARIAN & AUSTRIAN NEUROPATHOLOGISTS CONFERENCE (Budapest, 2015. Sept 10-11.), 2016
J. PALHALMI, M. PENZES, P. AVAR, K. BARABAS, I. ABRAHAM: Rapid effects of estradiol on the surface movement of AMPA receptor molecules in living neurons., Society for Neuroscience meeting, San Diego, november, 2016, 2016
Istvan Horvath, Norbert Jeszenoi, Monika Balint, Istvan Abraham, Csaba Hetenyi: SteroiDBase web server: database of 2519 steroid structures docked to the human estrogen receptor alpha ligand binding domain., www.academic-software.org/SteroiDBase, 2016
Andrea Kwakowsky, Kyoko Potapov, SooHyun Kim, Katie Peppercorn, Warren P. Tate & István M. Ábrahám: Treatment of beta amyloid 1–42 (Aβ1–42)-induced basal forebrain cholinergic damage by a non-classical estrogen signaling activator in vivo, Scientific Reports (NATURE PUBLISHING GROUP) 6, Article number: 21101, RECOMMENDED in PRIME F1000, 2016
Bálint, M ; Jeszenői, N ; Horváth, I ; Ábrahám, IM+ ; Hetényi, Cs+ (+shared corresponding authorship): Dynamic changes in binding interaction networks of sex steroids establish their non-classical effects., SCIENTIFIC REPORTS (NATURE PUBLISHING GROUP) 7 Paper: 14847 , 15 p., 2017
Balint, M ; Jeszenoi, N ; Horvath, I ; van der Spoel, D ; Hetenyi, C: Systematic exploration of multiple drug binding sites., Journal of Cheminformatics 9:65, 2017
Bálint, Mónika ; Hetényi, Csaba ; Ábrahám, István: Exploration of ligand binding mechanisms to human estrogen receptor alpha, Federation of European Neuroscience Society (REGIONAL FENS), Pécs, Sep. 20-23, 2017
Payrits, M ; Sághy, É ; Csekő, K ; Pohóczky, K ; Bölcskei, K ; Ernszt, D ; Barabás, K ; Szolcsányi, J ; Ábrahám, IM ; Helyes, Zs ; Szőke, É: Estradiol sensitizes the Transient Receptor Potential Vanilloid 1 receptor in pain responses, ENDOCRINOLOGY 158 : 10 pp. 3249-3258. , 10 p., 2017
Mónika Bálint, Norbert Jeszenői, István Horváth, István M. Ábrahám & Csaba Hetényi: Dynamic changes in binding interaction networks of sex steroids establish their non-classical effects, Scientific Reports (Nature Publishing Group) volume 7: 14847, osztott utolsó szerzősség, 2017
SH Kim, Z Barad, RY Cheong, IM Ábrahám: Sex differences in rapid nonclassical action of 17β‐oestradiol on intracellular signalling and oestrogen receptor α expression in basal forebrain cholinergic neurones, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jne.12830, 2020
Barabás Klaudia, Barad Zsuzsanna, Dénes Ádám, Bhattarai Janardhan P, Han Seong-Kyu, Kiss Endre, Sármay Gabriella, Ábrahám István M: The Role of Interleukin-10 in Mediating the Effect of Immune Challenge on Mouse Gonadotropin-Releasing Hormone Neurons In Vivo., ENEURO 5: (5) e0211-18.2018, 2018
Tamás Kovács, Edina Szabó-Meleg, István M Ábrahám: Estradiol-Induced Epigenetically Mediated Mechanisms and Regulation of Gene Expression, Int J Mol Sci ., 2020
Istvan Horvath, Norbert Jeszenoi, Monika Balint, Csaba Hetenyi, Istvan Abraham:: SteroiDBase web server: database of 2519 steroid structures docked to the human estrogen receptor V2, IMPROVED VERSION WITH ABS DATA, https://academic-software.org/SteroiDBase/index.php, 2019
Barabás K, Szabó-Meleg E, Ábrahám IM.: Effect of Inflammation on Female Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Neurons: Mechanisms and Consequences., Int J Mol Sci., 2020
Kim S, Barad Z, Cheong RY, Ábrahám IM.: Sex differences in rapid nonclassical action of 17β-oestradiol on intracellular signalling and oestrogen receptor α expression in basal forebrain cholinergic neurones in mouse., J Neuroendocrinol. 2020 Jan;32(1):e12830. doi: 10.1111/jne.12830., 2020
Godó S, Barabás K, Lengyel F, Ernszt D, Kovács T, Kecskés M, Varga C, Jánosi TZ, Makkai G, Kovács G, Orsolits B, Fujiwara T, Kusumi A, Ábrahám IM.: Single-Molecule Imaging Reveals Rapid Estradiol Action on the Surface Movement of AMPA Receptors in Live Neurons., Front Cell Dev Biol. 2021 Sep 23;9:708715. doi: 10.3389/fcell.2021.708715. eCollection 2021., 2021
Barabás K, Kobolák J, Godó S, Kovács T, Ernszt D, Kecskés M, Varga C, Jánosi TZ, Fujiwara T, Kusumi A, Téglási A, Dinnyés A, Ábrahám IM.: Live-Cell Imaging of Single Neurotrophin Receptor Molecules on Human Neurons in Alzheimer's Disease., Int J Mol Sci. 2021 Dec 9;22(24):13260. doi: 10.3390/ijms222413260., 2021
Barabás K, Godó S, Lengyel F, Ernszt D, Pál J, Ábrahám IM.: Rapid non-classical effects of steroids on the membrane receptor dynamics and downstream signaling in neurons., Horm Behav. 2018 Aug;104:183-191. doi: 10.1016/j.yhbeh.2018.05.008., 2018
Kovács T, Szabó-Meleg E, Ábrahám IM.: Estradiol-Induced Epigenetically Mediated Mechanisms and Regulation of Gene Expression., Int J Mol Sci. 2020 Apr 30;21(9):3177. doi: 10.3390/ijms21093177., 2020
Kövesdi E, Szabó-Meleg E, Abrahám IM.: The Role of Estradiol in Traumatic Brain Injury: Mechanism and Treatment Potential., Int J Mol Sci. 2020 Dec 22;22(1):11. doi: 10.3390/ijms22010011., 2020
Farkas S, Szabó A, Hegyi AE, Török B, Fazekas CL, Ernszt D, Kovács T, Zelena D.: Estradiol and Estrogen-like Alternative Therapies in Use: The Importance of the Selective and Non-Classical Actions., Biomedicines. 2022 Apr 6;10(4):861. doi: 10.3390/biomedicines10040861., 2022




 

Events of the project

  
2018-03-13 14:47:03
Résztvevők változása
2015-04-10 13:21:51
Résztvevők változása



Back »