 |
Investigation of biomarkers and B-cell gene expression pattern in the development of disease activity and damage in systemic sclerosis
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
112939 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Czirják, László |
| Title in Hungarian |
Biomarkerek és B-sejt génexpressziós mintázat szerepének vizsgálata a betegség aktivitás és irreverzibilis károsodás kialakulásában szisztémás sclerosisban |
| Title in English |
Investigation of biomarkers and B-cell gene expression pattern in the development of disease activity and damage in systemic sclerosis |
| Keywords in Hungarian |
scleroderma, B-sejt, biomarker, betegség aktivitás, károsodás |
| Keywords in English |
scleroderma, B-cell, biomarker, disease activity, damage |
| Discipline |
| Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences) | 65 % | | Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences) | 35 % |
|
| Panel |
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology |
| Department or equivalent |
Clinic of Rheumatology and Immunology (University of Pécs) |
| Participants |
Berki, Timea
Bognár, András
Farkas, Kornélia
Herman, Veronika
Horváth, Gábor
Komócsi, András
Kumánovics, Gábor
Lóránd, Veronika
Minier, Tünde
Nagy, Gabriella
Németh, Péter
Simon, Diána
T. Kovács, Katalin
Tuba, Éva
Varjú, Cecília
|
| Starting date |
2015-01-01 |
| Closing date |
2019-03-31 |
| Funding (in million HUF) |
27.857 |
| FTE (full time equivalent) |
10.42 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A szisztémás sclerosis (SSc) egy vaszkuláris károsodással, autoimmun eltérésekkel és fibrózissal járó komplex betegség. Az SSc aktivitásának és a szöveti károsodás mértékének meghatározása ebben a több szervet érintő betegségben jelenleg nem megoldott. Célunk olyan új biomarkerek azonosítása, amelyek az aktivitás/károsodás felmérésében segíthetnek. Előzetes eredményeink alapján mind a B-sejt alcsoportok vizsgálata, mind a B sejtek génexpressziós mintázatának vizsgálata alkalmas új biomarkerek azonosítására. Különösen a TLR4 fokozott expressziója, ami sclerodermás fibroblasztokban is megfigyelhető, lehet a betegség aktivitásának hasznos biomarkere. Korábbi vizsgálataink szerint a switched memória B-sejtek és centrociták aránya csökkent SSc-ben valamint az aktív stádiumú betegekben is a nem-aktívakhoz képest. A perifériás vér B-sejt alcsoportjainak kiterjesztett vizsgálata új hasznos eszköz lehet a betegség aktivitás felmérésében.
Célkitűzésünk között szerepel továbbá a korábban munkacsoportunk által azonosított potenciális aktivitási biomarkerek (VEGF, vWF és sPSGL-1) további tanulmányozása, validálása, illetve lehetőség szerint ezek beépítése az Európai SSc Betegségaktivitási Indexbe és a munkacsoportunk által továbbfejlesztett 12-pontos aktivitási indexbe a mutatók szenzitivitásának javítása céljából. Az aktivitási paraméterek mellett a szöveti károsodáshoz kapcsolható biomarkerek azonosítása is célunk. Amennyiben találunk ilyen biomarkert, segítségével egy SSc musculoskeletális károsodási kompozit index kifejlesztését is tervezzük. Ezek mellett tüdő- és szív fibrózis károsodási markerek irányában is kutatásokat végzünk.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A szisztémás kötőszöveti betegségekben a betegség súlyosságának megítélése magába foglalja az aktivitás (gyulladásos jelenségek) és a különböző szervek irreverzibilis károsodásának felmérését. Jelenleg szisztémás sclerosisban (SSc) főként klinikai paraméterek használatára van lehetőség, azonban szükség lenne megfelelő kompozit indexek kialakítására, melyek tükrözik a betegség aktuális aktivitását és a károsodások mértékét. Validált kompozit indexek nélkül a kezelés hatékonysága nem kontrollálható kellően. A vizsgálat alapvető célja aktivitást tükröző biomarkerek azonosítása, melyek hasznosak az SSc immunpathológiájának megértésében is. Ezen új biomarkerek azonosítása és validálása révén az aktivitás és károsodás megítélésében alkalmazott módszerek továbbfejlesztését tervezzük. Ebből a célból analizáljuk a B sejtek aktivációjában, jelátvitelében szerepet játszó gének expressziós mintázatát és a perifériás vér B-sejt alcsoportjait. Vizsgáljuk a szolubilis szérum markerek jelenlétét is. Ígéretesnek véljük a B sejtek fokozott TLR4 expressziójának vizsgálatát, mely kimutatható az SSc-s betegek fibroblast sejtjeiben is és jelentősége lehet az immunpathológiai folyamatok tisztázásában. Mivel a SSc egy komplex betegség, a mozgásszervi érintettség, az interstitialis tüdőbetegség és a kardiális fibrózis súlyosságának követésére alkalmas új biomarkerek azonosítását is tervezzük. A várható új eredmények segítséget nyújtanak a fibrózis és a vaszkuláris károsodás kialakulásának megértésében, valamint elvezetnek új kompozit indexek kifejlesztéséhez, melyek által meghatározhatóvá és monitorozhatóvá válik a betegség globális aktivitása és károsodása.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A szisztémás autoimmun kórképekben, így a szisztémás sclerosisban (SSc) sincs igazán hatásos bázisterápiás kezelés. Ennek egyik oka, hogy nem értjük kellőképpen az egyes kórképek immunpatológiai folyamatait. A másik ok az, hogy nehéz értékelni az aktív változásokat a SSc-hez hasonló sokszervi betegségekben. A fő célunk új biomarker azonosítása és kompozit indexek kidolgozása a SSc aktivitásának és az irreverzibilis károsodás mértékének megítélésére. Ezen cél elérése érdekében olyan szérum markerek vizsgálatát tervezzük, melyek a betegség lefolyásában alapvető folyamatokat jeleznek, valamint bizonyos génexpressziós mintázatokat olyan kulcsszerepet betöltő sejtekben, mint a B-sejtek. Korábbi eredményeinkre alapozva feltételezzük, hogy a B-sejtek génexpressziós mintázata jellegzetes SSc-ben. Különösen a TLR4 fokozott expressziója, ami az SSc-s fibroblasztokban is kimutatható és a betegség aktivitás megítélésérben hasznos biomarker lehet. Az eredmények megerősítése esetén igen fontos információkat nyerhetünk a betegség lefolyása szempontjából legrelevánsabb jelátviteli útvonalakról is. Ismereteink szerint ehhez hasonló, B-sejt alcsoportok fenotípusos jellemzését és a B-sejtek aktivációjában jelentős szerepet játszó gének expressziójának analízisét magába foglaló vizsgálatot szisztémás sclerosisban korábban nem végeztek, így kutatásunk céljai újszerűnek és jelentősnek ítélhetők. A betegség különböző formájától szenvedő és eltérő stádiumában lévő betegek perifériás vérében található B-sejtek részletes fenotípusos jellemzése valamint génexpressziós mintázatának vizsgálata hozzájárulhat a betegség pathomechanizmusának megértéséhez és új biomarkereket azonosíthatnak a betegség aktivitás felméréséhez, a betegség alcsoportok meghatározásához, valamint a prognózis előrejelzéséhez. Vizsgálataink eredménye közvetlenül is hasznosulhat majd az érintett betegek jobb ellátásában új, a pathológiás B-sejteket célzó diagnosztikai és terápiás eljárások kifejlesztése által. Szérum biomarkerek használatának bevezetése javíthatja a betegség lefolyását megítélő diagnosztikai pontosságot is. Ezen molekulák használata segítheti a betegség aktivitásának és az irreverzibilis szöveti károsodás jeleinek elkülönítését.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A szisztémás szklerózis (SSc) egy érkárosodással, autoimmun eltérésekkel és kötőszövet felszaporodással járó összetett, ritka betegség, melyben a betegség aktivitásának (gyulladásos jelenségek) és a szövetek visszafordíthatatlan károsodásának felmérése napjainkban nem megoldott. Eddig szinte egyetlen gyógyszer sem bizonyult hatékonynak a gyógyszervizsgálatok alapján. A betegség jellemzésére használható érzékenyebb mutatók, amelyek segítenek felmérni a betegség során a kedvező és kedvezőtlen irányú változásokat, fontosak SSc-ben. A változatos belső szervi érintettségek miatt a betegség aktivitás pontosabb megítélése nagy segítség lehet a gyógyszer fejlesztések terén.
Vizsgálatunk célkitűzése új biomarkerek kifejlesztése, melyek a betegség aktivitását vagy a szervi károsodásokat tükrözik. Ezért több olyan lehetséges, szérumból kimutatható markert vizsgálunk, amelyeknek kulcsszerepe lehet a betegség kialakulásában. A B-sejteknek fontos szerepe lehet ebben a betegségben, ezért a B-sejtek aktivációjában szerepet játszó gének expressziós mintázatát, valamint a perifériás vér B-sejt alcsoportjait is vizsgáljuk.
Amennyiben a vérben jellegzetes markereket találunk, megkíséreljük új összetett mutatók létrehozását, amelyek a betegség aktivitását és a károsodást tükrözik. Az új eredmények segíthetnek megérteni a betegség lefolyásának mechanizmusát is. Minél pontosabban el tudjuk különíteni a visszafordíthatatlan szöveti károsodást az aktív betegségszakasztól (potenciálisan visszafordítható, kezelhető elváltozások), annál hatékonyabban és kevesebb mellékhatással tudjuk alkalmazni az eddigi és új kezelési lehetőségeket. Továbbá az új gyógyszervizsgálatok is eredményesebbek lehetnek.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Systemic sclerosis (SSc) is a complex disease with vascular injury, autoimmune phenomena, and fibrosis. Assessment of disease activity and tissue damage is an unsolved problem in this multisystem disease. Our aim is to identify new biomarkers that help disease activity/damage assessment. Based on our previous findings, analysis of B cell subsets and investigation of certain B cell gene products may both yield new biomarkers. Our hypothesis is that the B cell gene expression pattern is unique and characteristic for SSc. Especially the elevated expression of TLR4 which is also present in SSc fibroblasts may be a useful marker for the assessment of disease activity and a possible therapeutic target. Our previous findings also indicated that the switched memory B cells and centrocytes are decreased in SSc patients, and also in the active SSc subgroup compared to patients with inactive disease. The extended phenotypic analysis of peripheral blood B cells may be a new useful tool in the assessment of disease activity.
Our further aim is to investigate those biomarkers what we have previously identified as potential candidates for a new SSc composite activity index. We further assess the promising biomarkers (VEGF, vWF and sPSGL-1) and test whether these biomarkers can be integrated into the European Scleroderma Activity Index and our 12-point activity index to improve their sensitivity. Besides activity indices, we also identify experimental biomarkers, whose serum levels are associated with tissue damage. In case such a biomarker is found, we will attempt to construct an SSc musculoskeletal damage composite index. We also look for lung and cardiac fibrosis damage markers.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The evaluation of the severity of the complex systemic autoimmune diseases include the active (inflammatory) changes and irreversible tissue damage of the different involved organ systems. Currently we use almost exclusively clinical parameters for these particular purposes, but there is an unmet need to develop good composite indices reflecting the activity/damage in SSc. Without validated composite indices the efficacy of management is not appropriately controlled. Our basic aim is to find markers that reflect the disease activity and also help to understand the immune pathology of the disease. Our final overall goal is to improve the evaluation of disease activity and damage by introducing and validating new biomarkers for the assessment of disease activity and damage in patients with SSc. For this particular purpose we analyze the expression pattern of genes involved in B-cell activation and signaling, and examine peripheral blood B-cell subsets in SSc. We also investigate a series of soluble serum markers. The most promising part which may contribute to the understanding of the immune pathology of SSc is the elevated gene expression of TLR4 in B cells, which is similarly present in scleroderma fibroblasts. Because SSc is a complex multisystem disease we also evaluate new biomarkers in some organ based manifestations including musculoskeletal system, interstitial lung disease and cardiac fibrosis. The new, possible results include a further understanding the mechanism of fibrosis/vascular lesion, as well as the development of new composite indexes and validation of new biomarkers useful in the assessment of disease activity and damage.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
There are no really efficient disease modifying drugs in systemic autoimmune diseases including SSc. One of the background causes is that we do not sufficiently understand the immune pathology of this particular disease. The other point is that it is very difficult to evaluate the active changes in a multisystem disorder like scleroderma. Our current major aim is to develop new biomarkers and composite indices for the assessment of the disease activity and damage of SSc. For this purpose we investigate candidate serum markers which may play a key role in disease process, and also investigate the expression pattern of certain genes in one of the key player cells, the B lymphocytes.
Based on our preliminary results we hypothesize that the gene expression pattern of B cells is unique and characteristic for SSc. Especially the elevated expression of TLR4, which is also present in scleroderma fibroblasts may be a useful biomarker for disease activity. In case of confirming results, we obtain important information about the most relevant pathways included in the disease process. To our knowledge no similar research involving the extended phenotypic investigation of B-cell subsets and analysis of expression of genes involved in B cell activation and signaling have been conducted so far in SSc, therefore the aims of our project can be considered novel and important. The results of studies could contribute to the better understanding of the pathology of the disease, and may identify new biomarkers for assessment of disease activity, determination of disease subsets, and prediction of prognosis. The results of these studies may also be directly exploited in the development of new diagnostic tools and therapeutic approaches targeting pathological B-cells that could advance medical treatment and recovery of the affected patients. The introduction of new serum biomarkers makes possible to improve our diagnostic accuracy in the evaluation of disease. Furthermore, using these molecules is it more efficient to separate the sings of disease activity and irreversible tissue damage.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Systemic sclerosis (SSc) is a complex disease with vascular injury, autoimmune phenomena, and fibrosis. Assessment of disease activity and tissue damage is an unsolved problem in this complex orphan disease. Almost none of the previously studied drugs had been found to be effective in this disease. Finding more sensitive outcome measures (i.e. items that helps to evaluate the favourable or unfavourable changes in the disease) is a key issue in SSc. A better assessment of disease activity would presumably help in drug development and testing in this disease with heterogeneous clinical manifestations.
Our aim is to develop new biomarkers (indicators of disease activity or ongoing organ damage) for the assessment of the disease activity and damage in SSc. For this purpose we investigate candidate serum markers which may play a key role in disease development. We also analyze the expression pattern of genes involved in B-cell activation and signaling, and examine peripheral blood B-cell subsets in SSc.
The development of new complex indices are useful for the assessment of disease activity and damage in SSc. In case we find such a biomarkers, we attempt to construct scleroderma composite indices which reflect the active inflammation and damage in the disease. The new results may help to understand the mechanism of disease process. With more efficient differentiation between disease damage (irreversible alteration of various tissues) and activity (potentially reversible, treatable changes) we will be able to use our old and new therapeutic modalities with better efficacy and lower rate of side-effects. Furthermore, the new clinical drug trials may become more efficient.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
