Synthesis of O-heterocycles of potential biological activity and study of their chiroptical properties  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
112951
Type K
Principal investigator Antus, Sándor
Title in Hungarian Potenciálisan biológiailag aktiv O-heterociklusos vegyületek szintézise és kiroptikai tulajdonságaik vizsgálata
Title in English Synthesis of O-heterocycles of potential biological activity and study of their chiroptical properties
Keywords in Hungarian szintézis, kiroptiai vizsgálat, biológiai hatás
Keywords in English synthesis, chiroptical study, biological activity
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel Natural Sciences Committee Chairs
Department or equivalent Department of Organic Chemistry (University of Debrecen)
Participants Czenke, Zoltán
Gulácsi, Katalin
Kovács, Tibor
Kurtán, Tibor
Tóth, László
Starting date 2014-09-01
Closing date 2018-12-31
Funding (in million HUF) 20.144
FTE (full time equivalent) 7.94
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Korábbi kutatásaink folytatásaként:
1) A csontritkulás ellen hatásos első szájon át adható gyógyszer, az Osteochin (Chinoin-Sanofi) hatóanyagánál (7-izopropiloxiizoflavon) hatékonyabb izoflavonszármazékok szintézise kapcsán tanulmányozni kívánjuk a flavon-enolacetátszármazékok izoflavonszármazékokká történő átalakítását, valamint a 7-hidroxiizoflavon metil-bisfoszfonátszármazékainak előállítását.
2)A II.-típusú diabetes mellitus gyógyítására alkalmas glükopiranozil-flavon- és 1,4-benzodioxánvázas glikogén foszforiláz inhibítorok szintézise.
3) A Chinoin-401 számú dihidrokalkonvázas kalóriamentes mesterséges édesítőszer új szintézise, valamint kedvezőbb szenzorikus tulajdonságú analógjaik előállítása és szenzorikus vizsgálata.
4) Antikoaguláns hatású poliszulfatált flavonoidok és glikozidjaik szintézise
5) 1,5-benzodioxepin származékok és naftalin analógjaik sztereoszelektív szintézise és kirotikai vizsgálata

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
1) Az Osteochin és a CH-401 molekula szabadalmi védettsége lejárt, és így hatékonyabb követő molekulák keresése feltétlen indokolt.
a) az izoflavonoidok előállítására alkalmasnak tűnik az általunk a közelmúltban felismert módszer, amely a könnyen hozzáférhető flavanonok enolacetátjainak oxidatív átrendeződésén alapul. Továbbá az is feltételezhető, hogy a jelenleg gyógyszertári forgalomba lévő metan-bisfoszfonát ˙(MBPs) típusú csontritkulás elleni szerek farmakoforcsoportját a 7-hidroxiizoflavonnal összeépítve e két farmakon hatása kedvezően összegződik.
2) Az eddigi farmakológia vizsgálataink eredménye alapján a hatás-szerkezet összefüggés vizsgálatoknak a folytatása feltétlen indokolt, mivel várhatóan nano mólos koncentrációban is hatásos atoxikus molekula kerül a kezünkbe.
3) a CH-401 DHC származék esetében pedig egy új szabadlomképes eljárás kedvezőbb szenzorikus tulajdonságú analógok szabadalmi oltalmához teremtené meg a megfelelő iparjogi hátteret.
4) A heparin analógok szintézise területén folytatott kutatásaink során azt találtuk, hogy a heparin hatásáért felelős pentaszaharid O-szulfonát csoportjait az izoszter metilénszulfonsavra cserélve a véralvadásgátló hatást jelentősen fokozódott. Ez a változás a Rutascorbin egyik hatóanyaga, a rutin (quercetin-3-O-β-rutinozid) esetében is várható, mivel hepta-O-sulfonátja a fondaparinuxnál hatékonyabb.
5)Az antioxidáns és májvédő hatású 1,4-benzodioxánvázas flavnolignánok vizsgálatának folytatásaként 1,5-dioxepin gyűrűt tartalmazó anológok szteroszelektív előállítását, farmakólgiai és kiroptikai vizsgálatát tervezzük.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A gyógyszerkutatás első lépése a szerkezet-hatás összfügések vizsgálata alapján az ún. lead molekula kiválasztása.Ez magában foglalja a hatásért felelős farmakofor szerkezetének pontos megismerését,amely egy teljesen új,vagy többnyire a korábbinál hatékonyabb gyógyszer kifejlesztésének tudományos alapját teremti meg.
Egy királis vezérmolekula konstitúciója mellett ismerni kell a pontos térszerkezetét is, ami meghatározó lehet a farmakológiai hatás szempontjából.
Ebben a vonatkozásban a kiroptikai spektroszkópiai módszerek alkalmazása meghatározó szerepet játszik a vizsgálatainkban.
A kutatásaink a csontritkulás, II. típusú diabetes, véralvadásgátlás, szabadgyökfogó-antioxidáns hatásterületekhez kapcsolódnak, és e hatásterületek vonatkozásában eredményeink hozzájárulhatnak a preparatív és elméleti szerves kémia fejlődéséhez. Farmakológiai kémia szempontjából, a hatás-szerkezet összefüggések vizsgálata hozzájárulhat a cél enzim aktív helyének jobb megismeréséhez az adott kórkép esetében. A vezérmolekula azonosítása mellett, szintén célunk már ismert és aktív származékok szerkezetének módosítása, melynek révén a farmakológiai sajátságaikat kedvezően alakíthatjuk.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Nem új az a gondolat, hogy a flavonoidok, - mint az emberi táplálkozás állandó természetes alkotórészei- szerepet játszanak az egészségünk fenntartásában. Ezek ugyanis olyan kémiai struktúrák, melyeknek a felvételéhez és metabolizmusához a szervezetünk az évezredek során már hozzászokott. Kézenfekvő tehát a feltételezés, hogy a szintetikus műveletekkel a hozzájuk kötött biológiai aktív szerkezeti egységeknek nemcsak hatékony hordozói, hanem szerencsés esetben még potencírozói is lehetnek.
Az 1-5 pontokban megfogalmazott célkitűzések elérése a csontritkulás, a cukorbetegség és a szív és érrendszeri betegségek (antioxidáns hatás) megelőzése és kezelése területén, valamint a neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatosan hozhatna figyelemreméltó előrelépést.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
As a continuation of our former research:

1) Concerning the synthesis of isoflavone derivatives having larger activity than the active ingredient (7-isopropyloxyisoflavone) of Osteochin (Chinoin-Sanofi), the first oral anti-osteoporosis drug, the conversion of enol acetates of flavones to isoflavones is to be studied, as well as preparation of methyl-bisphosphonate derivatives of 7-hydroxyflavones.
2) Synthesis of glucopyranosyl derivatives of flavones and 1,4-benzodioxanes with glycogen phosphorylase inhibitory activity for the treatment of type II diabetes mellitus.
3) Novel synthesis of the Chinoin-401 artificial calorie-free sweetener having dihydrochalcone skeleton and preparation of analogues with better sensory properties and study of sensory properties.
4) Synthesis of anticoagulant polisulfated flavonoids and their glycosides.
5) Stereoselective synthesis and chiroptical study of 1,5-bezodioxepin derivatives and their naphthalene analogues.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
1a) The patent of Osteochin and CH-401 active ingredients expired and hence the design of more efficient follow-up derivatives is justified.
1b) Our recently explored synthetic method is suitable for the preparation of isoflavonoids, which is based on the oxidative rearrangement of the readily available enol acetates of flavonoids.
2) Based on the results of our recent pharmacological studies, the continuation of the structure-activity relationship studies is fully justified, which is expected to result in a non-toxic drug candidate with activity in nM concentration range.
3) In the case of the CH-401 DHC derivative, a new patentable synthetic procedure would open the way for patenting analogues with better sensory activities.
4) In the course of our research on the synthesis of heparin analogues, we found that the replacement of the O-sulfonate groups of the pentasaccharide responsible for the heparin activity to isosteric methylenesulfonic acid groups increased the anticoagulant activity significantly. This beneficial change of activity is also expected for the active ingredient of Rutascorbin, rutin (quercetin-3-O--rutinoside), since the hepta-O-sulfonate is more efficient than the fondaparinux.
5) As a continuation of our study of antioxidant and hepatoprotective 1,4-benzodioxane-type flavanolignans, stereoselective synthesis, pharmacological and chiroptical studies of analogues with fused 1,5-dioxepine rings is to be carried out.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The first step of drug development is the identification of a “lead” compound on the ground of structure-activity relationship studies. This includes the identification of the structure of the pharmacophore, which is required for the effect and it allows developing a completely new or more efficient drug candidate.
Besides the constitution of a lead molecule, its exact stereochemistry is to be explored as well, which can be decisive in its pharmacological activity.
In this respect, the application of chiroptical spectroscopic methods play a vital role in our studies.
Our research work is related to osteoporotic, type II anti-diabetes, anticoagulant and free radical-scavenging-antioxidant activities, and in the context of these fields it can contribute to the development of preparative and theoretical organic chemistry. From pharmaceutical chemistry point of view, The study of structure-activity relationships allows the better understanding of the active site of the target enzime belonging to the given disorder. Besides the identification of the lead molecule, it is also our goal to modify the structure of known and bioactive derivatives in a way to preferably change their pharmacological properties.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
It is not a new idea that flavonoids, natural and permanent constituents of human nutrition, play a vital role in preserving our health. Our body got used to the ingestion and metabolism of these structures during millenaries. Thus it is straightforward to assume that these skeletons are not only effective carrier of their covalently bonded bioactive structural units but they may even change their activities preferably.
The achievement of goals disclosed in points 1-5. can make contribution in the treatment and prevention of osteoporosis, diabetes, cardiovascular diseases (antioxidant activity), as well as in the field of neurodegenerative diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az etidronát és ipriflavon egységeket tartalmazó, potenciálisan orális csontritkulásgátló hatású ipridonát konjugátum szabadalmazható szintézisét dolgoztam ki. A glikogén-foszforiláz gátló hatású, C-szubsztituált 1,4-benzodioxán egységet tartalmazó új N-(β-D-glükopiranozil)karbamid származékok szintézisét valósítottam meg. A kalóriamentes mesterséges édesítőszer (CH-401) előállítására egy új szabadalmaztatható szintézist dolgoztam ki. Idegsejtvédő hatású 1,4- és 1,5-benzoxazepin származékokat állítottam elő regioszelektív domino Knoevenagel-[1,5]-hidrid vándorlás- gyűrűzárás szekvenciával. Acetilkolinészteráz-gátló hatású rac-hexahidropirrolo[1,2-a]kinolin származékokat állítottam elő és HPCL-ECD és TDFDFT-ECD vizsgálatukat végeztem el. Sejtosztódásgátló hatású 1,2-dihidrokroméno[2,3-c]pirrol-3-on származékok hatékony szintézisét dolgoztam ki egy lombikos reakcióban 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehidből Négy új kladosporol származékot izoláltam tengeri eredetű gombából, melyek szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel határoztam meg, melynek alapján a kladosporol család abszolút konfigurációját revízionáltam. Egy királis 1,4-benzodioxán-6-karbaldehid szintézisét valósítottam meg a β-D-glükozil származékok előállítása és elválasztása révén, valamint sztereoszelektív szintézissel.
Results in English
The patentable synthesis of the ipridronate conjugate, a potential new oral anti-osteoporotic agent, possessing ethydronate and ipriflavone moieties has been elaborated. The preparation of new N-(β-D-glucopyranosyl)urea derivatives possessing a C-substituted 1,4-benzodioxane moiety as glycogen phosphorylase inhibitors were carried out. A new patentable route for the preparation of a calorie-free artificial sweetener (CH-401) has been elaborated. 1,4- and 1,5-benzoxazepine derivatives possessing neuroprotective activity were prepared by regioselective domino Knoevenagel-[1,5]-hidride shift-cyclisation sequence. Synthesis of rac-hexahydropyrrolo[1,2-a]quinoline derivatives with moderate acetylcholinesterase inhibitory activity was achieved and HPCL-ECD, TDFDFT-ECD analysis were performed. An efficient synthesis of 1,2-dihydrochromeno[2,3-c]pyrrol-3-one derivatives with antiproliferative activity has been elaborated starting from 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde in a one pot reaction. Four new cladosporol derivatives have been isolated from the marine-derived fungus and their structures were determined by spectroscopic methods, on the basis of which the absolute configuration of the cladosporol family has been revised. The preparation of a chiral 1,4-benzodioxane-6-carbaldehyde derivative was achieved by the synthesis and separation of their β-D-glucosyl derivatives and by a stereoselective synthesis.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=112951
Decision
Yes





 

List of publications

  
H.-L. Li, X.-M. Li, A. Mándi, S. Antus, X. Li, P. Zhang, Y. Liu, T. Kurtán, B.-G. Wang: Characterization of Cladosporols from the Marine Algal-Derived Endophytic Fungus Cladosporium cladosporioides EN-399 and Configurational Revision of the Previously Reported Cladosporol Derivatives, J. Org. Chem. 82(19), 9946-9954, 2017
Viktor Ilkei, András Spaits, Anita Prechl, Áron Szigetvári, Zoltán Béni, Miklós Dékány, Csaba Szántay Jr, Judit Müller, Árpád Könczöl, Ádám Szappanos, Attila Mándi, Sándor Antus, Ana Martins, Attila Hunyadi, György Tibor Balogh, György Kalaus, Hedvig Bölcskei, László Hazai, Tibor Kurtán: Biomimetic synthesis and HPLC–ECD analysis of the isomers of dracocephins A and B, Beilstein J. Org. Chem., 12, 2523–2534., 2016
L. Tóth, A. Mándi, D. Váradi, T. Kovács, A. Szabados, A. Kiss-Szikszai, Q. Gong, H. Zhang, P. Mátyus, S. Antus, T. Kurtán: HPLC-ECD and TDDFT-ECD study of hexahydropyrrolo[1,2-a]quinoline derivatives, Chirality, 30(7), 866-874, 2018
L. Tóth, A. Kiss-Szikszai, G. Vasvári, F. Fenyvesi, M. Vecsernyés, P. Mátyus, S. Antus, A. Mándi, T. Kurtán: 1,2-Dihydrochromeno[2,3-c]pyrrol-3-one Derivatives: Synthesis and HPLC-ECD Analysis, Synlett, doi: 10.1055/s-0037-1612085, 2019
Wei Li, Ge Liao, Hao Wang, Wen-Hua Dong, Li Yang, Fan-Dong Kong, Cai-Hong Cai, Jun Wang, Attila Mándi, Tibor Kurtán, Wen-Li Mei, Hao-Fu Dai: Five new epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-(2-phenylethyl)chromones from Chinese agarwood by artifcial holing, Fitoterapia 134, 182–187, 2019
László Tóth, Yan Fu, Hai Yan Zhang, Attila Mándi, Katalin E. Kövér, Tünde-Zita Illyés, Attila Kiss-Szikszai, Balázs Balogh, Tibor Kurtán, Sándor Antus, Péter Mátyus: Preparation of neuroprotective condensed 1,4-benzoxazepines by regio- and diastereoselective domino Knoevenagel–[1,5]-hydride shift cyclization reaction, Beilstein J. Org. Chem., 10, 2594–2602, 2014
Dóra Szalóki, László Tóth, Balázs Buglyó, Attila Kiss-Szikszai, Attila Mándi, Péter Mátyus, Sándor Antus, Yinghan Chen, Dehai Li, Lingxue Tao, Hai Yan Zhang, Tibor Kurtán: C(sp3)-H Activation versus C(sp2)-H Functionalization in the Knoevenagel-Cyclization Cascade Reactions of 1,4- and 1,5-Benzoxazepines, közlésre összeállítva, 2019
R. Ferenczi, T.Z. Illyés, Gy. Hoffka, L. Szilágyi, A. Mándi, S. Antus, T. Kurtán: Evaluation of Different Synthetic Routes to (2R,3R)-3-Hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,4-Benzodioxane-6-Carbaldehyde., közlésre összeállítva, 2019
R. Ferenczi, T.Z. Illyés, L. Szilágyi, A. Mándi, S. Antus, T. Kurtán: Re-examination of the enantioselective synthesis of (2R,3R)-3-hydroxymethyl-3-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1,4-benzodioxane-6-carbaldehyde, közlésre összeállítva, 2019
R. Ferenczi, T.Z. Illyés, L. Szilágyi, A. Mándi, S. Antus, T. Kurtán: Modification of the enantioselective synthesis of (2R,3R)-2-hydroxymethyl-3-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1,4-benzodioxane-6-carbaldehyde. Synthesis of (–)-hydnocarpin and its seven-membered analogue, közlésre összeállítva, 2019
T. Papp, D. Szalóki, Á. Kenéz, I. Komáromi, F. Péter, N. Berova, S. Antus, A. Mándi, T. Kurtán: Synthesis and ECD Study of Optically Active Tetrahydro-2-methyl-2,6-methano-2H-1-benzoxocine Derivatives, közlésre összeállítva, 2019
Á. Szappanos, A. Mándi, K. Gulácsi, S. Antus, T. Kurtán: Further proofs of the cationic mechanism of Heck-oxyarylation of 2H-chromenes and determination of the absolute configuration of their products by circular dichroism, közlésre összeállítva, 2019
V. Ilkei, A. Spaits, A. Prechl, J. Müller, Á. Könczöl, S. Lévai, E. Riethmüller, Á. Szigetvári, Z. Béni, M. Dékány, A. Martins, A. Hunyadi, S. Antus, Cs. Szántay, Gy.T. Balogh, Gy. Kalaus, H. Bölcskei, L. Hazai: C8-selective biomimetic transformation of 5,7-dihydroxylated flavonoids by an acid-catalysed phenolic Mannich reaction: Synthesis of flavonoid alkaloids with quercetin and (–)-epicatechin skeletons, Tetrahedron, 73(11), 1503-1510, 2017




 

Events of the project

  
2018-09-18 12:59:17
Résztvevők változása



Back »