 |
A novel experimental model and new approaches in understanding and treating birth asphyxia
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
114607 |
| Type |
NN |
| Principal investigator |
Fekete, Andrea |
| Title in Hungarian |
A perinatalis aszfixia vizsgálata és kezelése: új állatmodell és kombinált terápiás lehetőségek |
| Title in English |
A novel experimental model and new approaches in understanding and treating birth asphyxia |
| Keywords in Hungarian |
perinatális aszfixia, agy, vese, hipotermia, hiperkapnia, görcs |
| Keywords in English |
birth asphyxia, neonatal seizures, kidney, brain, hypothermia, hypercapnia |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Ortelius classification: Pediatrics | | Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: Nephrology | | Behavioural neuroscience (e.g. sleep, consciousness, handedness) (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
HAS-SE Research Group for Peditrics and Nephrology (Office for Research Groups Attached to Universities and Other Institutions) |
| Participants |
Bodóné Sipos, Eszter
Demeter, Kornél
Dénes, Ádám
Erdei, Zsuzsa
Gellai, Renáta
Hegyi, Zoltán
Kerényi, Áron
Kis, Judit
Kőszegi, Sándor
Lénárt, Nikolett
Martinecz, Bernadett
Mikics, Éva
Orsolits, Barbara
Szabó, Eszter
Szabó, Miklós
Szigeti, Krisztián
|
| Starting date |
2015-04-01 |
| Closing date |
2019-09-30 |
| Funding (in million HUF) |
43.500 |
| FTE (full time equivalent) |
30.98 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A perinatális aszfixia világszerte évente több, mint 800.000 újszülött halálát okozza. Az elmúlt évtizedekben bekövetkezett ugrásszerű fejlődése ellenére a perinatális ellátás a közelmúltig nem rendelkezett célzott terápiás eszközökkel a kórkép kezelésében. A hipotermiás terápia elterjedése ugyan sokat javított a prognózison, azonban az érintett újszülöttek fele még így is meghal vagy súlyos maradandó neurológiai károsodást szenved. Az aszfixiát követő számos morbiditás közül a hipoxiás/iszkémiás enkefalopátia után a legyakoribb az akut vesekárosodás, amely az érintett újszülöttek több, mint felében előfordul. Továbbá az aszfixiás újszülöttek mintegy negyedében jelentkeznek újszülöttkori görcsök, amelyek rossz prognózisúak a neurológiai kimenetel szempontjából.
Jelen kutatás fő célja, egy új, a korábbiaknál klinikailag relevánsabb, transzlációs állatmodell beállítása, illetve ennek segítségével a hipotermiával kombinációban hatékony kiegészítő terápiák azonosítása. Az egyik legígéretesebb lehetőség az enyhe hiperkapnia, melyet több betegség-modellben sikeresen alkalmaztak számos szerv, többek közt a központi idegrendszer védelmére. Célunk, hogy a kombinált terápia hatékonyságát bizonyítva elősegítsük ennek az olcsó, könnyen elérhető, de potenciálisan életmentő kezelésnek az eljuttatását a betegágy mellé. Kiterjedt előkísérleteink alapján célkitűzéseink az általunk felállított új aszfixiás állat-modell segítségével megvalósíthatóak.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Kutatásunk alapkérdése, hogy elérhető-e olyan kombinált terápiás intervenció, amely a jelenlegi kezelésnél hatékonyabban segíti a perinatális aszfixián átesett újszülöttek túlélését, valamint belátható időn belül eljuttatható a klinikai gyakorlatba. Ennek megválaszolásában nyújt segítség az általunk felállított új, transzlációs állatmodell, melynek segítségével vizsgáljuk a kombinált hipotermia és hiperkapnia alkalmazását a neurológiai és a szisztémás károsodás kivédésének szempontjából.
Kutatásunk középpontjában a következő tervek szerepelnek:
• A perinatális aszfixia következtében létrejövő vese és agyi károsodás patofiziológiájának vizsgálata az új állatmodellen.
• A kombinált hipotermia és hiperkapnia neuroprotektív hatásának és dózis-függésének vizsgálata szövettani és funkcionális szempontok alapján.
• A kombinációs terápia hatásának vizsgálata az aszfixiát követő vesekárosodásra.
• A kombinációs terápia hatásának vizsgálata az aszfixiát követő újszülöttkori görcsökre.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A perinatális aszfixia jelenleg az újszülött intenzív ellátás egyik legkevésbé megoldott problémája, amely egyaránt jelent hatalmas és váratlan tragédiát a család számára, valamint komoly és hosszú távú társadalmi-gazdasági terhet a közösségnek. A hipotermiás kezeléssel ugyan javultak az aszfixiás újszülöttek életkilátásai, azonban az érintett újszülöttek felében a kimenetel igen kedvezőtlen.
Az új kezelési módok bevezetése kapcsán a korábbi évtizedekben tapasztalt relatív sikertelenség részben mindenképp a nem adekvát preklinikai modellek alkalmazásának tudható be. Pályázatunk célja, hogy létrehozzunk egy olyan kísérleti rendszert, melyen klinikailag releváns következtetések levonásával vizsgálhatók új terápiás intervenciók. Előzetes kísérleti eredményeink alapján modellünk egyaránt alkalmas a perinatális aszfixia szisztémás, több szervre kiterjedő hatásának vizsgálatára, valamint az enyhébb kognitív és magatartásbeli zavarok kimutatására.
A szén-dioxid gáz alkalmazása számos kísérletes eredmény alapján védő hatású különböző szervek károsodása esetében, azonban terápiás modalitásként való vizsgálata kívül esik a klasszikus ipari érdekeltségeken. Ennek ellenére olcsó és hozzáférhető volta miatt társadalmi-gazdasági jelentősége hatalmas lehet. Mindezek alapján szén-dioxiddal végzett kísérleteink elvégzése még fontosabb, hiszen a várható pozitív eredmények a világ fejlődő régióiban is elősegíthetik a perinatális ellátás színvonalának emelkedését.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az újszülöttkori oxigén-hiányos károsodás (perinatális aszfixia) az egyik legsúlyosabb tragédia, amivel egy egészséges várandósság végén a család szembesülhet. A kórkép mai tudásunk szerint nem előzhető meg. Mindazonáltal kórélettani kutatások felvetették a lehetőségét, hogy az oxigén-hiányt követően alkalmazott megfelelő terápia segíthet lelassítani, megállítani, vagy akár visszafordítani az aszfixia által érintett szervek (elsősorban az agy és a vese) károsodást.
Több évtizedes kutatómunka eredményeképpen azonban jelenleg is csak egy bizonyítottan hatékony kezelési mód, a hipotermiás terápia (mesterséges teljes-test hűtés) ismert, a korábbi próbálkozások kudarcba fulladtak. Az új kezelések bevezetése kapcsán tapasztalt relatív sikertelenség részben a nem megfelelő kísérletes modellek alkalmazásának tudható be. Jelen pályázat célja, hogy egy új, klinikailag megfelelő állatkísérletes modell segítségével keressünk a hipotermiát kiegészítő terápiákat és vizsgáljuk ezek hatékonyságát a betegség kimenetelére. Az első célpontunk a szén-dioxid gáz (CO2), amelynek számos kutatási eredmény kimutatta védő hatását különböző oxigén-hiányos károsodások esetében. Kutatásunk célja a CO2 és a hipotermia kombinált hatásának vizsgálata és az alkalmazás optimális feltételeinek azonosítása.
A CO2, mint terápiás lehetőség vizsgálata kívül esik a klasszikus ipari érdekeltségeken, azonban olcsó és hozzáférhető volta miatt társadalmi-gazdasági jelentősége hatalmas . Ezért CO2 -vel végzett kísérleteink még fontosabbak, hiszen a várható pozitív eredmények a világ fejlődő régióiban is elősegíthetik a perinatális ellátás színvonalának emelkedését.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Birth asphyxia is responsible for more then 800.000 newborn deaths annually worldwide. Despite the rapid development of perinatal intensive care in the recent decades, there are still only a very limited number of therapeutic interventions readily available in this disease. With recently becoming a part of standard care, therapeutic hypothermia improved the prognosis of the disease considerably. Still, however half of the affected newborns still die or suffer permanent neurological damage. Following birth asphyxia, the second most frequently and severely affected organ is the kidney, with more than half of the newborns with asphyxia suffer acute kidney injury. Moreover, about 25% of asphyxiated newborn suffer from neonatal seizures, which are associated with adverse neurodevelopmental outcome.
The main goal of this research project is to set up a novel, clinically relevant, translational experimental rodent model and employ this model to develop effective combination therapeutic approaches with hypothermia. One of the most promising therapeutic interventions is mild hypercapnia, which has been successfully tested in a number of experimental models of organ pathologies, including neurological damage. Our goal is to help the bench-to-bedside translation of this inexpensive, available and potentially life-saving therapy by providing clinically relevant evidence of the efficacy of the combination therapy. Based on our extensive preliminary results, this goal can be achieved using our novel experimental model.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The fundamental questions of this research project are the following:
A, Is there is a combination therapeutic intervention, which could enhance the prognosis of newborns with birth asphyxia?
B, Can such a therapy be translated into clinical practise within a relatively short timeframe?
In order to answer these questions, we have set up a novel translational experimental rodent model. This provides us a unique opportunity to study the combined effect of hypothermia and hypercapnia on the multi-organ damage and neurological dysfunction resulting from birth asphyxia. The main focus of this project will include the following:
• Uncovering the pathophysiology of the kidney and brain damage resulting from birth asphyxia in a novel, translational experimental rodent model.
• Examining the neuroprotective effect and dose-dependence of combined hypothermia and hypercapnia using histological and functional outcomes.
• Investigating the effect of combination therapy on kidney damage following birth asphyxia.
• Studying the effect of combination therapy on neonatal seizures resulting from birth asphyxia.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Birth asphyxia is still one of the major challenges of neonatal intensive care, which strikes the family with a huge and unexpected tragedy and puts a serious and long-term socio-economic burden on the community. Although therapeutic hypothermia improves the outcome of affected newborns, half of them still have unfavourable prognosis.
The apparent failure in translating novel therapeutic approaches into clinical practise seen in the last decades was at least in part due to inadequate preclinical experimental models. The aim of our proposal is to establish a preclinical experimental model, which can be employed in investigating novel experimental therapies and drawing clinically relevant conclusions. Based on our preliminary findings, our novel experimental model is useful in mimicking the multi-organ damage seen following birth asphyxia, as well as the milder cognitive and behavioural disorders in later ages.
Carbon dioxide gas was shown to be beneficial in a number of disease models, providing protection for various organs. Despite the promising experimental results, its investigation as a therapeutic modality is unlikely to be of interest for the traditional pharmaceutical industry. However, due to its availability and inexpensiveness, the socio-economic benefit could be enormous. Therefore our experiments and its positive results are extremely important to improve the level of neonatal intensive care even in the developing regions globally.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Birth asphyxia, the damage of the newborn resulting from the lack of oxygen around delivery is one of the most tragic and unexpected events, which any family can be facing following a healthy pregnancy. It can result from a number of complications and in many cases is not preventable based on our current knowledge. However studies examining the pathophysiology of the disease revealed the possibility of stopping, or even reversing the injury following the oxygen-deficiency.
Despite decades of experimental investigations, there is still only one intervention, whole-body hypothermia, which is proven to be safe and effective in improving outcome. The apparent failure to translate novel therapeutic modalities into clinical practice is in part due to inadequate preclinical models.
The aim of this project is to establish a novel, clinically adequate experimental rodent model and employ this model in the investigation of additional therapeutic interventions in combination with hypothermia. Our first target is carbon dioxide gas, which was shown to be protective following oxygen-deficiency in a number of experimental models. The aim our project is to study the combined effect of carbon dioxide and hypothermia and to determine the optimal circumstances to maximise their benefit.
Carbon dioxide as a therapeutic modality is outside of the scope of interest of the traditional pharmaceutical industry, however due to its availability and inexpensiveness, it carries the potential for enormous socio-economic benefit. Therefore our experiments and its positive results are extremely important to improve the level of neonatal intensive care even in the developing regions globally.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
