 |
The investigation of disease outcome in patients with inflammatory bowel diseases on biological therapy with measurement of anti-TNF and anti-TNF-antibodies serum levels: a multicenter, prospective clinical study
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
115345 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Lakatos, Péter László |
| Title in Hungarian |
Gyulladásos bélbetegségek kimenetelének vizsgálata rendszeres anti-TNF szérumszint és anti-TNF ellenes antitest mérés mellett a biológiai terápia alkalmazása során: multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálat |
| Title in English |
The investigation of disease outcome in patients with inflammatory bowel diseases on biological therapy with measurement of anti-TNF and anti-TNF-antibodies serum levels: a multicenter, prospective clinical study |
| Keywords in Hungarian |
gyulladásos bélbetegségek, anti-TNF kezelés, predikció, gyógyszer szint, gyógyszer antitest szint |
| Keywords in English |
inflammatory bowel diseases, anti-TNF therapy, prediction, through level, anti-drug antibody monitoring |
| Discipline |
| Gastroenterology, hepatology (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Gastroenterology |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
1st Dept. of Internal Medicine (Semmelweis University) |
| Participants |
Gecse, Krisztina Barbara
Golovics, Petra Anna
Kiss, Lajos Sándor
Lovász, Barbara Dorottya
Papp, Mária
Vásárhelyi, Barna
Végh, Zsuzsanna
|
| Starting date |
2015-09-01 |
| Closing date |
2019-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
20.880 |
| FTE (full time equivalent) |
7.95 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az anti-TNF szerek jelentősen átalakították a gyulladásos bélbetegségek (IBD) terápiáját. Jelenleg az infliximab és az adalimumab alkalmazása engedélyezett Magyarországon az IBD kezelésében. A kezelés során anti-TNF antitestek (ADA) képződhetnek, melyek alacsonyabb/mérhetetlen anti-TNF szérumszinthez és ezáltal hatásvesztéshez (LOR) vezethetnek. Az eddigi tanulmányok többsége a fenti mérések gyakorlati hasznát elsősorban már tünetes betegekben, LOR esetén vizsgálták, azonban a rendszerese szérum gyógyszerszint/ADA vizsgálatok additív hasznát a klinikai/labor és endoszkópos paraméterekhez alig vizsgálták és az adalimumab esetén az adatok csaknem hiányoznak. Az LOR pontos előrejelzése biológiai kezelés esetén kiemelt gyakorlati klinikai (terápia korai módosítása) és gazdasági (hatástalan kezelés koraibb leállítása) jelentőséggel bír. Ezért multicentrikus, prospektív tanulmányunk elsődleges célja, hogy meghatározzuk a rendszeres infliximab/adalimumab (LISA-TRACKER Premium ELISA Kit, Theradiag, Franciaország) szérum gyógyszer/ADA szint mérések (kezelés kezelés 0., 12/14., 30. és 54. hetében), együtt értékelve a klinikai/labor és endoszkópos paraméterekkel pontosabban előrejelzik-e a klinikai kimenetelt. A másodlagos célunk annak vizsgálata, hogy keresztmetszeti modellben klinikailag gyanított terápiás hatásvesztés esetén a gyógyszer szérumszint/ADA szérumszintek előrejelzik-e az LOR-t. Ez különösen érdekes lehet Magyarországon, mivel itt gyakoribb a kombinációs kezelés immunoszupresszív szerrel, ami a szérum gyógyszerszint/ADA értékeket befolyásolhatja.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A biológiai terápia megreformálta a gyulladásos bélbetegségek kezelését. Egyes tanulmányok 60-70%-os korai hatékonyságról számolnak be különböző indikációkban, azonban továbbra is magas azon betegek száma, akik elveszítik a kezdeti választ vagy akikben mellékhatások jelentkeznek. A biológiai szerek immunogének és ADA (antidrug antibodies) termelődését indukálják, melyek az anti-TNF szerek fokozott kiürüléséhez és csökkent koncentrációjához és ezáltal a biológiai terápia hatásvesztéséhez vezethetnek. Korábbi tanulmányok igazolták az alacsony anti-TNF és magas ADA szérumszintek, valamint a terápiás hatásvesztés összefüggését. Arra azonban kevés a rendelkezésre álló adat, hogy ezen markerek más korai klinikai faktorokkal együtt pontosabban előrejelzik-e a biológiai kezelés hatékonyságát. Ezen túl, a biológiai terápia hatékonyságának az előrejelzése gazdasági szempontból is fontos kérdés és a költségek csökkenéséhez vezethet.
Jelen prospektív, multicentrikus tanulmányunk fő kérdései:
(I) Az anti-TNF és ADA szérumszintek és a korai klinikai, endoszkópos és biokémiai markerek együttes alkalmazása pontosabban előrejelzi-e az infliximab és adalimumab terápia hatékonyságát/mellékhatásait/LOR-t az utóbbi faktorokhoz képest.
(II) A biológiai terápiára történő hatásvesztés esetén az anti-TNF és ADA szérumszintek pontosabban előrejelzik-e az LOR-t a klinikai, labor és endoszkópos faktorokhoz képest, különösen adalimumab kezelés esetén. Fontos megjegyezni, hogy a biológiai kezelés során IBD-ben, Magyarországon gyakrabban alkalmaznak kombinációs kezelést immunoszupresszív szerrel együtt, ami a szérum gyógyszerszint/ADA értékeket befolyásolhatja
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A biológiai terápiák új lehetőséget nyújtanak a gyulladásos bélbetegségek(IBD) kezelésében és teljesen átalakították a terápiás stratégiát ezekben a betegségekben. Immunogenitásuk következtében gyógyszerellenes antitest(ADA) termelődését indukálják, melyek egyes elsősorban infliximabbal végzett tanulmányok alapján alacsony/mérhetetlen anti-TNF gyógyszerszintekhez és a kezelés hatékonyságának elvesztéséhez(LOR) vezethetnek. Ezzel ellentétesen csak szórványos adatok állnak rendelkezésre a fenti tesztek klinikai jelentőségéről az adalimumab vonatkozásában.
A kezelési és betegkövetési stratégai az utóbbi években jelentősen megváltozott. A kezelés módosítását célzó döntések meghozatalában egyre nagyobb szerepet töltenek be az objektív markerek. Az anti-TNF ADA és szérumszintek rutinszerű követésének a klinikai jelentősége azonban egyelőre nem tisztázott. Továbbá, a fenti markerek additív értékét a klinikai, laboratóriumi és endoszkópos paraméterekhez képest komplex módon mindeddig nem vizsgálták.
Ezért, prospektív, multicentrikus vizsgálatunk eredményei fontos szerepet játszhatnak kezelés kezdetétől „rutinszerű anti-TNF ADA és szérumszintek” additív klinikai értékének meghatározásában -a klinikai, laboratóriumi és endoszkópos tényezőkhöz képest-, a kezelés középtávú kimenetelének az előrejelzésében. Eredményeink alapján remélhetőleg meg tudjuk határozni az anti-TNF ADA és szérumszintek meghatározásának optimális időpontját a kezelés sikerességének, a dózis intenzifikációnak vagy az LOR-nek a pontosabb előrejelzésére. A keresztmetszeti vizsgálat eredményei segíthetnek a már klinikailag gyanított hatásvesztés esetén az u.n. „at point” végzett az anti-TNF ADA és szérumszint meghatározás klinikai jelentőségének a meghatározásában mind adalimumab, mind infliximab kezelés esetén egy olyan betegpopulációban, ahol gyakori a kombinált immuszuppresszió alkalmazása. Érdemes megemlíteni, hogy Nyugat-Europában a kombinált immunszupressziós kezelés ritkább. Végül, az objektív módszerek alkalmazásával korábban előrejelezhető terápiás válasz, mellékhatások vagy hatásvesztés költségkímélő hatású lehet, mivel így elkerülhetővé válnak felesleges dózisemelések és korábban leállítható lehet a már hatástalan biológiai kezelés.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A gyulladásos bélbetegségek közé tartozó Crohn-betegség és colitis ulcerosa, a bélrendszer különböző szakaszait érintő krónikus gyulladásos betegségek. Számos környezeti és genetikai tényezők együttesen játszik szerepet a betegségek kialakulásában. Az utóbbi évtized klinikai vizsgálatai alapján a biológiai kezelés hatékonynak bizonyult mind Crohn-betegségben, mind colitis ulcerosaban, ami a kezelési stratégia megváltozásához vezetett. Magyarországon a biológiai gyógyszerek két típusa, az infliximab és az adalimab engedélyezett a gyulladásos bélbetegek kezelésében. A gyógyszerek egy,a gyulladásos folyamatban kiemelt szerepet játszó molekula,a TNFalfa működését gátolják. Mindkét gyógyszer fehérje természetű anyag, a szervezetbe kerülve immunreakciót válthatnak ki, melynek során ellenanyagok, ún. antitestek termelődhetnek a gyógyszerek ellen. Ezen antitestek meggátolhatják a biológiai gyógyszerek működését,ezáltal a gyógyszer szintjének, valamint a terápia hatékonyságának csökkenéséhez vezethetnek. Tanulmányunk célja, hogy megvizsgáljuk, hogy a biológiai gyógyszer szintjének, valamint az antitesteknek rutinszerű meghatározása együtt értékelve a klinikai tünetekkel, laboratóriumi és endoszkópos leletekkel segítenek-e a terápiás döntéshozatalban,a gyógyszerre adott válasz, a mellékhatások vagy a hatásvesztés koraibb felismerésében. A hatékonyság és a mellékhatások pontosabb előrejelzése a kezelési költségeket csökkentheti, ugyanakkor a betegek biztonságát növeli és lehetőséget biztosít a személyre szabott terápiára azáltal,hogy azonosíthatóvá válnak a kezelésre jobban reagáló betegek és elkerülhető a felesleges gyógyszeradás azokban,akikben a gyógyszer hatékonysága elveszett.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Anti-TNF agents have revolutionized the management of inflammatory bowel diseases(IBD).At present, infliximab and adalimumab are approved for the treatment of IBD in Hungary. During therapy anti-TNF antibodies(ADA) can developed, which ultimately lead to low/undetectable anti-TNF trough serum levels and loss of response(LOR).So far, studies were mainly evaluating the clinical utility of anti-TNF trough and ADA serum measurements in patients with clinical symptoms suggesting LOR, but the additive value of serial serum trough/ADA measurements over the clinical/biochemical and endoscopic variables in predicting clinical efficacy,LOR/adverse events in a complex model is understudied, and data for adalimumab are lacking.The accurate prediction of the efficacy/LOR in biological therapy are of key importance from both the clinical(early therapeutic strategy modification) and economical point of view(earlier stopping of non-efficacious therapy). Therefore, our primary aim is to analyze in a prospective, multicenter study, whether the serial anti-TNF trough and ADA serum measurements(LISA-TRACKER PremiumELISA,Theradiag,France) at weeks 0,12/14,30 and 54 in IBD patients treated with either infliximab or adalimumab in a complex model-including all above markers-are able to better predict the clinical outcomes. Our secondary aim is to assess in a cross-sectional model, the predictive potential anti-TNF trough/ADA levels in patients with LOR, especially for adalimumab. Of note, results are highly interesting, since the therapeutic strategy is different in Hungary with frequent use of combination therapy with immunosuppressives which may affect both serum through levels and ADA status.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Biologic therapy has revolutionized the treatment of IBDs. Studies report a 60-70% initial response rate in different indications,but there are still a high number of patients,who lose response or have adverse events during biological therapy. The biological agents are immunogenic and induce the production of antidrug antibodies(ADA), which can lead to an increased clearance and reduced concentration of the anti-TNF agent and therefore to loss of response(LOR) to biological therapy. The association of low anti-TNF trough and high ADA levels and the loss of response to biological therapy have been previously reported. However, whether these markers together with other early clinical factors could better predict the response/outcome to biological therapy is understudied. Moreover, earlier prediction of outcome/LOR to biological therapy has also an important economical aspect and may save costs.
The main questions of the present prospective multicenter research project are:
(I)to determine whether serial anti-TNF trough/ADA measurements evaluated together with the early clinical, endoscopic and biochemical parameters are of superior accuracy in predicting efficacy/adverse events/LOR during infliximab or adalimumab therapy in IBD
(II)to determine whether the anti-TNF trough/ADA levels in case of clinical LOR may better predict the management strategy compared to clinical, biochemical and endoscopic parameters alone, especially in patients treated with adalimumab. Of note, the routine antiTNF therapy in IBD is different in Hungary with more frequent use of combination therapy with immunosuppressives which may affect both serum through levels and ADA status
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Biologic therapies provide a new approach in inflammatory bowel diseases (IBD) and completely restructure the therapeutic strategy in these diseases. Due to their immunogenicity they may trigger the production of ADAs (antidrug antibodies), which were reported to be associated with low/undetectable anti-TNF though levels and loss of response (LOR) to the treatment.The LOR to biological treatment was associated with anti-TNF trough/ADA levels in multiple studies for infliximab, in patients in whom LOR was suspected clinically. In contrast, only limited data are available on the predictive potential of these markers for adalimumab.
Currently, therapeutic and monitoring strategy has completely changed and modifications/adjustment of therapeutic strategy is now increasingly based on objective markers. However, the clinical importance of the systematic serial assessment of anti-TNF trough/ADA measurements is understudied.In addition, almost no data are available on the complex evaluation of the above markers together with objective clinical, biochemical and endoscopic variables.
Therefore,results from the present prospective,multicenter study with consecutive IBD patients could determine the additive value of “routine anti-TNF trough/ADA” monitoring from the start of biological therapy over clinical, biochemical and endoscopic parameters in predicting medium term outcomes. We hope that through the results we could determine the optimal timing of anti-TNF trough/ADA measurement for predicting more objectively the clinical outcome, need for dose escalation and/or LOR.The results from the additional cross-sectional patient population with suspected LOR would enable the determination of the accuracy and clinical utility of the “at point” anti-TNF trough/ADA measurement for both adalimumab and also infliximab in a patient population with a high frequency of combination biological therapy with immunosuppressives. Of note, in published series from Western countries the use of combination biological therapy is less frequent. Finally, objective and earlier prediction of efficacy, adverse events or LOR may be cost saving through leading to less dose escalations and earlier stopping of ineffective biological therapy.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Inflammatory bowel diseases including Crohn’s disease and ulcerative colitis are chronic inflammatory diseases affecting different segments of the intestine. Several environmental and genetic factors play a role in their pathogenesis. In the last decade, the efficacy of biological therapy in the treatment of Crohn’s disease and ulcerative colitis was proven in landmark clinical trials leading to the revolution of the therapeutic strategy. In Hungary, infliximab and adalimumab are approved for use in the treatment of inflammatory bowel diseases. These agents block TNFalpha, which is a key molecule in the inflammatory cascade. Both agents are large proteins; therefore they may induce immune reaction, which leads to the production antibodies against the biological agents. These antibodies may inhibit the action of these biological agents, which results in the decline of the blood drug levels and loss of response to the therapy. In the present project we would like to assess, whether routine, serial anti-TNF antibody and drug level detection evaluated together with clinical, laboratory and endoscopic data could be helpful in therapeutic decisions including the earlier estimation of the therapeutic efficacy or loss/lack of efficacy, need for changing the medication dose and forecasting of side effects. Better estimation of the therapeutic efficacy and side effects could be cost saving and it could help to improve patient’s safety and to develop a tailored therapeutic approach including improved identification of patients expected to benefit from the therapy and avoiding unnecessary drug exposures in patients with loss of response to the biological therapy.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
