Role of the extracellular matrix in the plasticity of the vestibular system  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
115471
Type K
Principal investigator Matesz, Klára
Title in Hungarian Az extracellularis matrix szerepe az egyensúlyozó rendszer plaszticitási folyamataiban
Title in English Role of the extracellular matrix in the plasticity of the vestibular system
Keywords in Hungarian egyensúlyozó rendszer, extracellularis matrix, agytörzs, neuralis plaszticitás
Keywords in English vestibular system, extracellular matrix, brainstem, neural plasticity
Discipline
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel Neurosciences
Department or equivalent Department of Anatomy, Histology and Embryology (University of Debrecen)
Participants Birinyi, András
Gaál, Botond Ágoston
Hunyadi, Andrea
Magyar, Ágnes
Rácz, Éva
V. Kecskés, Szilvia
Wéber, Ildikó
Wolf, Ervin
Starting date 2016-02-01
Closing date 2021-01-31
Funding (in million HUF) 22.677
FTE (full time equivalent) 16.44
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A belső fül (labyrinthus) egyoldali kiirtása vagy a vestibularis ideg egyoldali átvágása súlyos zavart okoz a vestibularis rendszerben kialakult működési aszimmetria következtében. A vestibularis rendszer zavara hosszabb-rövidebb idő alatt megszűnik, ezt a folyamatot nevezzük vestibularis kompenzációnak. A vestibularis kompenzáció modellként használható a központi idegrendszer deafferentáció indukálta plaszticitásának vizsgálatára. Az elmúlt évek során vált ismerté, hogy az extracellularis matrix (ECM) makromolekulái fontos szerepet játszanak az idegrendszer plaszticitási folyamataiban, ahol permisszív és non-permisszív tulajdonságúak is lehetnek. Mivel az ECM lehetséges szerepe a vestibularis rendszer plaszticitási folyamataiban nem ismert, ezért jelen pályázatban az ECM makromolekuláinak szerepét vizsgáljuk a vestibularis lézió kialakulásában és az azt követő kompenzációban. A vizsgálatokat labyrinthus irtott patkányon és knock out egereken tervezzük kvalitatív és kvantitatív hisztokémiai, immunhisztokémiai, elektronmikroszkópos és molekuláris biológiai módszerekkel. Vizsgálataink számos új adattal szolgáltathatnak a vestibularis rendszer plaszticitásában szereplő ECM makromolekulákról. A várható új megfigyelések kiindulópontul szolgáltathatnak újabb, a klinikumban is használható gyógyszerek és egyéb terápiás lehetőségek kifejlesztéséhez. A pályázati időszakban 2 Ph.D. hallgató téziseinek sikeres védése, 5 tudományos közlemény és 20-22 kongresszusi prezentáció várható.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Jelen pályázatban a következő célok és specifikus kérdések vizsgálatát tervezzük. (1) Vizsgáljuk az ECM molekuláris összetételének (specifikusan: hyaluronan, chondroitin szulfát proteoglycanok, tenascin-R, link proteinek) változását labyrinthus irtás után különböző túlélési időkben a vestibularis magokban és azok subdivisióiban. Ultrastrukturális szinten vizsgáljuk, hogy a vestibularis léziót követően és a kompenzáció alatt hogyan változik az ECM szinapticus és periszinaptikus lokalizációja és molekuláris összetétele. (2) Vestibularis léziót követően vizsgáljuk a kompenzációban kitüntetett szerepet játszó commissuralis vestibularis interneuronokat körülvevő ECM molekuláris összetételét, korrelációt keresve a neuronok morphologiai és neurokémiai tulajdonságaival. (3) Tanulmányozzuk, hogy az ECM összetételének megváltozása a vestibularis magokban indukál-e hasonló változásokat a vestibuláris neuronhálózatban, nevezetesen az oliva inferiorban és a nucleus prepositus hypoglossiban. (4) Vizsgáljuk az ECM-et bontó enzim, a matrix metalloproteinase 9 lehetséges szerepét a vestibularis kompenzációban. Hipotézisünk, hogy vestibularis lézió után és az azt követő kompenzáció során az ECM expressziós mintázatának megváltozása a vestibularis neuronhálózat elemeiben kapcsolatban van a vestibularis magok eltérő funkciójával és a neuronális összetételével. Az ECM expresszió változásának vizsgálata a kompenzáció időbeli lefolyása során választ adhat a léziót követő statikus és dinamikus működési zavarok eltérő kompenzálódási folyamatainak molekuláris hátterére.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A vizsgálatok az alapkutatások körébe tartoznak, ugyanakkor az extracelluláris matrix (ECM) makromolekuláris összetételének és szerepének megismerése a vestibularis rendszerben fontos szereppel bírhat az idegi regeneráció és plaszticitás további részleteinek vizsgálatában a központi idegrendszer más területein is. A várható eredmények segíthetnek új, terápiás stratégiák kifejlesztésében a vestibularis rendszer betegségeiben. Az ECM specifikus molekuláris összetételének és kölcsönhatásainak megismerése a vestibularis lézió után és az azt követő kompenzációs folyamatokban elvezethet olyan új, ECM-target gyógyszerek kifejlesztéséhez, amelyek használhatóak lennének az egyensúlyzavarok és a központi idegrendszer más betegségeinek és sérüléseinek kezelésében.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az egyensúlyozó rendszer megbetegedései a lakosság jelentős részét érintik, de a tünetek kezelése (szédülés, egyensúlyvesztés, hányás, szemmozgási zavarok) a mai napig nem megoldott. Az eredményes terápia kifejlesztéséhez elengedhetetlenül fontos az egyensúlyozó rendszer kapcsolatainak, a kapcsolatok molekuláris kölcsönhatásának ismerete. Ezek vizsgálatát tűztük ki célul ebben a pályázati rendszerben, fókuszálva az idegsejtek közötti térben elhelyezkedő un. extracellularis matrix (ECM) molekuláira. Ezeknek a molekuláknak a jelentősége az utóbbi időben előtérbe került a különböző idegrendszeri betegségek kialakulásával és az idegrendszeri sérülések kezelésével kapcsolatban. A várható eredmények elvezethetnek olyan új gyógyszerek és terápiás lehetőségek kifejlesztéséhez, amelyek használhatóak lennének az egyensúlyzavarok és a központi idegrendszer más betegségeinek valamint sérülésének kezelésében. Az ECM kutatás kezdeti eredményeinek felhasználásával megkezdődtek az első klinikai alkalmazások gerincvelő sérült betegeken.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Unilateral labyrinthectomy (UL) or transsection of the vestibular nerve evokes serious deficits in the balance of the animal indicating functional asymmetry in the vestibular system. After a shorter or longer period of time a more or less complete vestibular function returns via a complicated series of processes called vestibular compensation. The vestibular compensation is an excellent model for studying the deafferentation-induced plasticity of the central nervous system. Over the last few decades, substantial knowledge has been accumulated about the effects of extracellular matrix (ECM) on the plasticity of CNS having either permissive or nonpermissive role. Since the possible role of ECM has not been uncovered yet, the proposal focuses on how the molecular composition of the (ECM) is modified by the vestibular lesion and during the subsequent compensation. The experiments will be performed on labyrithectomized rats and knock out mice by using qualitative and quantitative histochemical, immunohistochemical, electron microscopical and molecular biological methods. The expected results may provide new insights into the role of ECM macromolecules in the plasticity of the vestibular system and will also help in developing new therapeutic strategies for the treatment of vestibular symptoms. 2 PhD students are supposed to defend their Ph.D. theses, 5 scientific papers and 20-22 congress presentations are expected by the end of the project.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
In the present proposal we address the following key questions and specific aims. (1) To determine how the key molecules of ECM (hyaluronan, chondroitin sulfate proteoglycans, tenascin-R, link proteins) are modified by vestibular lesion and during the subsequent compensation in the vestibular nuclei of the rat. To detect the changes of the synaptic and perisynaptic localization of ECM molecules during vestibular compensation at ultrastructural level. (2) To characterize the morphology and neurochemical properties of the commissural vestibular interneurons, their pivotal role in the vestibular compensation has already been established, and to describe modification of the molecular composition of the perineuronal net around these cells following UL. (3) To check whether changes in the ECM composition of the vestibular nuclei complex (VNC) can induce similar alteration in the composition of the ECM in the inferior olive and prepositus hypoglossi nucleus which are directly related to VNC. (4) to study the possible role of the extracellularly active matrix degrading enzyme, the matrix metalloproteinase 9 in the vestibular compensation. We hypothesize that the changing in the ECM expression pattern of the vestibular neural network following vestibular lesion and the subsequent compensation is associated with the different functions of the vestibular nuclei and related structures and with their different neuronal composition. The knowledge on time course of changing in the ECM expression might give explanation for the different time course of the recovery in the static and dynamic disorders.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The proposal and planned studies belong to basic research, however, the expected results may help in developing new therapeutic strategies for the treatment of vestibular symptoms. Knowledge of the specific molecular composition of the ECM and their interactions may contribute to the development of ECM-targeting drugs applied in the therapy of the vestibular disorders and the other diseases or injuries of the central nervous system. The importance of the ECM molecules has been highlighted in the research on the various neurological diseases and injury of nervous system. The comprehension of the extracellularis matrix (ECM) macromolecules’ role in the formation and modification of the vestibular neural circuits will have a major impact in the field of synaptic plasticity and regeneration of the CNS.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Balance disorders affect a significant proportion of the population however the treatment of symptoms (vertigo, blurred vision, vomiting, disorientation) is not yet available. In order to develop a successful therapy, the knowledge on connections of the vestibular system and the underlying molecular mechanism is inevitable. The aim of this proposal is to study the role of the extracellular matrix (ECM) molecules located in the intercellular space of the nervous system. The expected results may lead to developing new therapeutic strategies for the treatment of vestibular and neurological disorders. In addition, the results may help to improve the prosthetic devices used in the rehabilitation of balance disorders. The importance of the ECM molecules has recently been highlighted in the research on the various neurological diseases and injury of the nervous system; the first clinical trials had been promising on the spinal cord-lesioned patients.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Vizsgáltuk a központi idegrendszerben található extracelluláris matrix (ECM) szerepét az egyensúlyérző rendszer sérülését követő kompenzáció során állatkísérletekben. Főbb megállapításaink (1) Az egyensúlyérző receptorok egyoldali elroncsolását (unilateralis labyrithectomia, UL) és az azt követő funkció részleges helyreállását követően az ECM egyik kulcsmolekulája, a brevican expressziója csökken a neuronokat körülvevő perineuronalis hálóban (PNNs), ami biztosíthatja új szinaptikus kapcsolatok kialakulását. A brevican expresszió kétoldali változása megerősíti a commissuralis rostok szerepét a vestibularis kompenzációban. (2) A vestibularis magokkal kapcsolatban álló nucleus ruber és a pararubralis area területén a PNNs a sejtek méretével és azok funkciójával van összefüggésben és nem a magokban elfoglalt helyükkel. (3) A szemmozgató agyidegi magokban csak az egyetlen izomrostot beidegző motoneuronok rendelkeznek perineuronalis hálóval. (4) Az embrionális fejlődés során a vestibularis magokban és a kapcsolódó struktúrákban az ECM csak a neuropilben található, a PNN a hetedik postembrionális napon jelenik meg. (5) A szágó gumóban, amelynek zavarai gyakoriak a vestibularis rendszer betegségeiben, ECM dominánsan a neuropilben található, PNN-ek ritkán fordulnak elő. A vizsgálatok az alapkutatások körébe tartoznak; az eredmények segíthetnek új, ECM alapú terápiás stratégiák kifejlesztésében az egyensúlyozó rendszer betegségeiben.
Results in English
We studied the role of individual extracellular matrix (ECM) molecules in the plasticity of vestibular or balance system in animal experiments. Our major results (1) damage to the vestibular receptors with unilateral labyrinthectomy (UL) and subsequent functional restoration is accompanied by the modification of brevican (one of the key molecules of ECM) expression in the perineuronal nets (PNNs) of superior vestibular nucleus in the rat to ensure the establishment of new synaptic contacts. The bilateral changing in the brevican expression supports the involvement of commissural vestibular fibers in the vestibular compensation. (2) In the vestibular nuclei–related red nucleus and pararubral area the expression pattern of PNNs is related with the cell size independently from the neuronal position within their subdivisions but it is associated with the functional properties of neurons. (3) In the visuomotor nuclei of brainstem only the singly innervating motoneurons are surrounded with PNNs. (4) In the developing vestibular nuclei and related structures the ECM is found in the neuropil, PNNs appear on the seventh postnatal day. (5) In the olfactory bulb, disorder of which is frequently observed in the vestibular disorders, the ECM molecules are shown dominantly in the neuropil, PNNs are rarely present. Our results may contribute to the development of ECM-targeting drugs applied in the vestibular disorders.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=115471
Decision
Yes





 

List of publications

  
Szilvia Kecskes, Clara Matesz, Botond Gaál, András Birinyi: Neural circuits underlying tongue movements for the prey-catching behavior in frog: distribution of primary afferent terminals on motoneurons supplying the tongue., Brain Struct Funct. 221(3):1533-53., 2016
Klara Matesz, Magyar Ágnes, Éva Rácz, Adam Deak, Gábor Halasi, Timea Bacskai, Ildikó Wéber, Botond Gaal: Vestibular compensation: possible role of extracellular matrix, Program No. 404.09/JJ24. 2017 Neuroscience Meeting Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience, 2017. p. Online., 2017
Ritók Adrienn, Gaál Botond: A perineuronális háló összetétele a cholinerg motoneuronok környezetében, Magyar Antómus Társaság XX. kongresszusa, Budapest 2017, 2017
Éva Rácz, Dóra Szarvas, Botond Gaál, Klára Matesz: Distribution of the extracellular matrix molecules in the pararubral area of the rat brainstem, FENS Regional meeting, 2017 Pécs. FENS booklet P-2-385, 2017
Andrea Hunyadi, Ildikó Wéber, Klára Matesz, Éva Rácz FENS Regional meeting, 2017 Pécs. FENS booklet P-2-356: Regional differences in the expression of extracellular matrix molecules in the olfactory bulb, FENS Regional meeting, 2017 Pécs. FENS booklet P-2-356, 2017
Ildikó Wéber, András Birinyi, Klara Matesz: Distribution pattern of the extracellular matrix molecules in the developing mouse brain stem, FENS Regional meeting, 2017 Pécs. FENS booklet P-2-469, 2017
Szarvas D, Gaál B, Matesz C, Rácz É: Distribution of the Extracellular Matrix in the Pararubral Area of the Rat., Neuroscience 394:177-188, 2018
Hunyadi A, Wéber I, Matesz K, Rácz É: Layer specific molecular heterogenity of the extracellular matrix in the olfactory bulb, Hungarian Neuroscience Society, 2019
Gaál B., Magyar Á., Rácz É., Matesz K.: Extracellular matrix in the vestibular compensation., 30. Bárány Society Meeting. Uppsala 2018 jun- 10-13 p. 1-12, 2018
Birinyi A, Weber I., Matesz K:: Distribution of extracellular matrix in vestibular nuclei in the developing mouse brainstem ., 30. Bárány Society Meeting. Uppsala 2018 jun-, 2018
Szarvas D., Matesz K., Rácz É.:: A parvalbumin és az extracellularis matrix molekulák expressziós mintázata a nucleus ruber területén., Magyar Anatómus Társaság XXI. kongresszusa Debrecen 2018, 2018
Szarvas D, Gaál B, Matesz C, Rácz É: Distribution of the Extracellular Matrix in the Pararubral Area of the Rat., Neuroscience 394:177-188, 2018
Szarvas D., Matesz K., Rácz É.:: A parvalbumin és az extracellularis matrix molekulák expressziós mintázata a nucleus ruber területén., Magyar Anatómus Társaság XXI. kongresszusa Debrecen, 2018
Hunyadi A., Gaál B., Matesz C., Meszar Z., Morawski M., Reimann K., Lendvai D., Alpar A., Wéber I, Rácz É.: Distribution and classification of the extracellular matrix in the olfactory bulb, BRAIN STRUCTURE & FUNCTION 225: pp. 321-344., 2020
Szarvas Dora, Gaal Botond, Matesz Clara, Racz Eva: Distribution of the Extracellular Matrix in the Pararubral Area of the Rat, NEUROSCIENCE 394: pp. 177-188., 2018
Racz E, Gaal B, Matesz C: Heterogeneous expression of extracellular matrix molecules in the red nucleus of the rat., NEUROSCIENCE 322: pp. 1-17., 2016
Agnes Magyar, Eva Racz, Klara Matesz, Ervin Wolf, Peter Kiss, Botond Gaal: Lesion induced modification of brevican expression in the perineuronal net of the superior vestibular nucleus, Neural Regeneration Research In press, 2021
Birinyi A., Wéber I., Tatai D., Matesz K: Development of extracellular matrix in the mouse brainstem., Imiging the Brain EMBO Warsaw, Poland, 2018
Wéber I., Tatai D., Matesz C., Birinyi A.: Distribution of the extracellular matrix macromolecules in the developing mouse brain stem., Abstract Book of 8th European Conference on Comparative Neurobiology, Munich, Germany, P2-06., 2016
Rácz É, Gaál B, Matesz C: Heterogeneous expression of extracellular matrix molecules in the red nucleus of the rat, Neuroscience, 2016



Back »