 |
Mitochondrial dynamics mediate endocrine disruptors’ impact on nuclear receptors.
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
115613 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Zsarnovszky, Attila |
| Title in Hungarian |
Endokrin diszruptoroknak mitokondriumok által mediált, a neuronok magreceptoraira kifejtett hatásai. |
| Title in English |
Mitochondrial dynamics mediate endocrine disruptors’ impact on nuclear receptors. |
| Keywords in Hungarian |
Endokrin diszruptor, biszfenol A, arzén, zearalenon, magreceptorok, mitokondriális mediáció |
| Keywords in English |
Endocrine disruptor, bisphenol A, arsenic, zearalenone, nuclear receptors, mitochondrial mediation |
| Discipline |
| Veterinary sciences (Council of Complex Environmental Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Veterinary medicine |
|
| Panel |
Plant and animal breeding |
| Department or equivalent |
Department of Animal Physiology and Health (Hungarian University of Agriculture and Life Sciences) |
| Participants |
Ashaber, Mária
Frenyó, Vilmos László
Goszleth, Gréta
Horváth L., Tamás
Ioja, Enikő
Jócsák, Gergely
Kiss, Dávid Sándor
Ősz, Zsófia Gyöngyi
Somogyi, Virág
Szabó, Csaba
Tóth, István
|
| Starting date |
2016-02-01 |
| Closing date |
2021-04-30 |
| Funding (in million HUF) |
53.785 |
| FTE (full time equivalent) |
19.26 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az endokrin diszruptorok (EDk) növényekből és ipari eljárásokból származó környezeti szennyező anyagok, melyek egyes hormonok magreceptorainak (MR) befolyásolásán át fejtik ki hatásaikat. Ilyen EDk a biszfenol A, az arzén és a zearalenon. Ezen EDk befolyásolják a reproduktív, az agy fejlődési és az energia metabolizmus folyamatait. Ismert, hogy az EDk a MR-okon keresztül (is) fejtik ki hatásaikat; azon intracelluláris mechanizmusok viszont alig ismertek, amelyeken keresztül ezen EDk hatnak a MR-ra. Az EDk kihatnak az ösztrogén-, pajzsmirigyhormon receptorokra, valamint a PPAR-okra és az általuk szabályozott funkciókra. Az EDk kötődnek a MR-okhoz, de potenciális közvetlen hatásuk lehet a mitokondriumokra is: serkentik a mitokondriális reaktív oxigén gyökök (ROS) képződését, oxidatív stresszt idézésnek elő a mitokondriumokban és az endoplazmatikus retikulumban, valamint egyes mitokondriális apototikus folyamatokat aktiválnak. A kérdés, hogy az említett mitokondriális elváltozások szerepet játszanak-e a MR-okon keresztül kifejtett ED hatásokban, nem ismert. A ROS és egyéb molekulák amelyek a plasztikus mitokondriális funkciók szabályozásában részt vesznek, hatnak azon idegsejtek működésére is, amelyeket a MR-ok is szabályozzák. Ilyen neuronok találhatók a hypothalamusban is, és fontos szerepük van az energiaháztartás és sok perifériás élettani működés szabályozásában. Annak a megértése, hogy az EDk hogyan befolyásolják ezen hypothalamikus neuronokat, meghatározó fontossággal bír. A imént ismertetett megoldatlan kérdések tanulmányozása egy új kísérleti modellt szolgáltat annak megfejtésére, hogy hogyan mediálják a mitokondriumok az EDk MR-okra kifejtett hatásait.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hipotézisünk, hogy az EDk, konkrétan a biszfenol A (BPA), arzén (As) és zearalenon (Zea) a mitokondriális működés megváltoztatásán keresztül befolyással van az intracelluláris folyamatokra és a MR-okra. E mitokondriális működések magukban foglalják a mitokondriumok fúzióját, hasadását, a mitokondriális proton transzportot, a respirációs kapacitást, a mitokondriumok és az endoplazmatikus retikul közti dinamikus kapcsolatrendszert és a ROS képződést. E feltételezések tisztázása érdekében in vitro és vivo kísérleteket fogunk elvégezni. Négy fő célkitűzésen (SA1-4) keresztül teszteljük a hipotézisünket. SA1: Megállapítjuk a BPA, As és Zea ERα,β, TRα,β és PPARγ mRNS és protein expressziókra kifejtett hatásait primer kisagyi és hypothalamicus sejtkultúrákban. Másrészt, vizsgáljuk ezen EDk hatásait vad típusú és és genetikailag manipulált egerek hypothalamicus AgRP és POMC neuronjaiban. SA2: Meghatározzuk a BPA, As és Zea mitokondriumokra kifejtett hatásait in vitro és in vivo. SA3: Megvizsgáljuk, vajon releváns mitokondriális gének (UCP2, mitofusin 1-2, DRP1 and OPA) kiütése megváltoztatja-e az EDk MR expresszióra kifejtett hatásait. SA4: Megvizsgáljuk, hogy az AgRP és POMC sejtek működése megváltozik-e a mitokondriális gén-KO állatokban.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az EDk számottevő hatást gyakorolnak a hormonok által szabályozott folyamatokra mind az egyedfejlődés során, mind pedig felnőtt egyedekben, és azonnali vagy látens egészségi és/vagy viselkedésbeli elváltozásokat idéznek elő. A biszfenol A-t (BPA) a polikarbonát műanyagok gyártásához, a konzervek belső bevonatához, stb.-hez használják; az arzén (As) néhol nagy mennyiségben található a talajvízben és egyes élelmiszerekben; a zearalenon (Zea) pedig a Fusarium gombafajok terméke és a cereáliák és egyéb élelmiszerek gyakori szennyezői világszerte. Ezen EDk károsan hatnak az élettani működésekre, így pl. a szaporodási folyamatokra, az agy differenciációjára és az eneria metabolizmusra. Míg ma az emberek és állatok egy EDkkel súlyosan szennyezett környezetben élnek, azon mechanizmusok, amelyeket ezen kemikáliák károsan befolyásolnak, csak a legutóbbi időkben váltak ismertté, és messze vagyunk még attól, hogy ismerjük annak a módját, hogyan eliminálhatnánk vagy minimalizálhatnánk ezen EDk káros biológiai hatásait. A MRk szerepe az EDk szöveti hatásaira már ismert; ugyanakkor azon intracelluláris mechanizmusok, amelyeken keresztük az EDk megváltoztatják a MRk normális működését, nem ismertek. Hipotézisünk szerint az EDk, így a BPA, AS és Zea, a celluláris működéseket és a MRk expresszióját a mitokondriumokra kifejtett hatásaik változtatják meg. Ezért jelen pályázatunk fő célja, hogy meghatározzuk, pontosan milyen mitokondriális hatásokon keresztül befolyásolják az említett EDk a MRk expresszióját és bizonyos MRk által szabályozott sejtfunkciókat. Meg kívánjuk határozni a fentemlített EDk mitokondriumokra kifejtett hatásait a hypothalamus két specifikus sejtcsoportjában (AgRP és POMC sejtek), amelyek alapvető szerepet játszanak az energia metabolizmus centrális és perifériás szabályozásában egyaránt. Meggyőződésünk, hogy kutatásaink eredményei a biomedicína olyan terápiás lehetőségeit nyitják majd meg, amelyekkel hatékonyan lehet majd fellépni az EDk egészségkárosító hatásaival szemben. Egyúttal jelen pályázat keretében egy olyan új kísérleti modell rendszert dolgozunk ki, amely alkalmas egyéb EDknek MRkra, illetve celluláris és teljes szervezetre kiterjedő káros hatásainak a tesztelésére is.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az endokrin diszruptorok (EDk) növényi eredetű vagy ipari melléktermékként a környezetbe kerülő hormonhatású kemikáliák, melyek képesek több hormon magreceptorának (MR) működését megváltoztatni, így egészségi és/vagy viselkedésbeli elváltozásokat idéznek elő. A biszfenol A-t (BPA) a polikarbonát műanyagok gyártásához, a konzervek belső bevonatához, stb.-hez használják; az arzén (As) néhol nagy mennyiségben található a talajvízben és egyes élelmiszerekben; a zearalenon (Zea) pedig a Fusarium gombafajok terméke és a cereáliák és egyéb élelmiszerek gyakori szennyezői világszerte. Ezen EDk károsan hatnak az élettani működésekre, így pl. a szaporodási folyamatokra, az agy fejlődésére és a szevezet eneriaháztartására. Míg ma az élő-környezet EDkkel súlyosan szennyezett, azon mechanizmusok, amelyeket az EDk károsítanak, csak a legutóbbi időkben váltak ismertté, és nem ismerjük annak a módját, hogyan szűntethetnénk meg vagy minimalizálhatnánk az EDk káros biológiai hatásait. Ismert, hogy az EDk a MRokon keresztül fejtik ki hatásaikat; ugyanakkor azon mechanizmusok, amelyeken keresztük az EDk megváltoztatják a MRk normális működését, nem ismertek. Feltételezéseink szerint a fentemlített EDk úgy fejtik ki káros hatásaikat, hogy a sejtek energiatermelő szervecskéinek, a mitokondriumoknak a működését megváltoztatva befolyásolják a hormonreceptorok mennyiségi és működési viszonyait. Ezért a jelen pályázatban arra vállalkozunk, hogy azonosítjuk azokat a mitokondriumokban működő folyamatokat, amelyek módosítása révén az EDk befolyást gyakorolnak a hormonok receptoraira. Egyúttal kidolgozunk egy olyan kísérleti modellt, amely alkalmas egyéb EDk hasonló hatásainak a vizsgálatára is.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Endocrine disruptors (EDs) are chemicals that may be of plant origin or environmental pollutants, which can act as agonists or antagonists of various nuclear hormone receptors (NRs). There are dozens of EDs, including bisphenol A, arsenic and zearalenone. These EDs influence reproductive functions, brain differentiation and energy metabolism. While the importance of NRs in the effects of EDs is clear, the intracellular mechanisms that bring about the stressful effects of these chemicals on NR expression and cellular functions are ill-defined. EDs can influence ERs, TRs and PPARs, and related cellular processes. EDs can bind to NRs and have potential direct effects on mitochondria. Intracellular mechanisms of the action of EDs include increased mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production, oxidative stress of mitochondria and the endoplasmic reticulum and the activation of mitochondrial apoptotic pathways. Whether these changes in mitochondria-related functions are crucial for the effect of EDs on NRs and alterations of cellular activity have not been tested in vivo. ROS and molecules governing mitochondrial dynamics can control signaling modalities and activity of neurons that are also regulated by NRs. These are neuronal populations in the hypothalamus which control feeding behavior, energy expenditure and peripheral tissue functions. Understanding how elements of the hypothalamic machinery coordinating brain and peripheral tissue functions are affected by EDs is of critical significance. Studying these unresolved issues will provide a novel model system to decipher the role of mitochondria in mediating the effects of EDs on nuclear receptors.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
We hypothesize that EDs, specifically bisphenol A (BPA), arsenic (As) and zearalenone (Zea), can affect cellular functions and NR expression via impacting the mitochondria. These mitochondrial changes include fission or fusion of the mitochondria, changing mitochondrial proton transport and respiratory capacity, altered interaction between the mitochondria and endoplasmic reticulum and ROS control. We will pursue studies using both in vitro and in vivo models in this proposal. We will test our hypothesis through 4 Specific Aims (SA1-4). SA1: To determine the effects of BPA, As and Zea on the expression levels of ERα,β, TRα,β and PPARγ mRNA and proteins in mouse primary cerebellar cell cultures and in hypothalamic neuronal cultures. As an in vivo counterpart of the SA1 in vitro studies, we will analyze the effects of EDs on hypothalamic AgRP and POMC neurons in wild-type and genetically modified mice exposed to these chemicals. SA2: To determine mitochondrial responses to BPA, As and Zea both in vitro and in vivo. SA3: We will investigate whether knock out of mitochondrial genes involved in mitochondria dynamics (UCP2, mitofusin 1-2, DRP1 and OPA) changes EDs’ influence on nuclear expression levels. SA4: We will also determine whether AgRP and POMC cell functions would be influenced after ED treatment in mitochondrial gene knock-out animals.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Endocrine disruptors (EDs) can have considerable influence on normal, hormonally governed mechanisms during development or in adulthood leading to immediate or later onset impairments of behavior and health. Bisphenol A (BPA) is used in manufacture of polycarbonate plastic, the inner lining of canned food etc.; arsenic (As) is present in ground water and food; and zearalenone (Zea, also known as F-2 toxin) is the product of Fusarium mold that contaminates cereal crops and food worldwide. These EDs influence physiological processes, including reproductive functions, brain differentiation and energy metabolism. While humans and animals now live in an environment heavily polluted by EDs, the exact mechanisms through which these chemicals act in the organisms are just being discovered, and we are far from the knowledge of how the devastating effects of the exposure to EDs could or should be eliminated or at least minimized. The importance of NRs in the effects of EDs on tissue functions is clear; however, the intracellular mechanisms that bring about the stressful effects of these chemicals on NR expression and cellular functions are ill-defined. We hypothesize that EDs, specifically BPA, As and Zea, can affect cellular functions and NR expression via impacting the mitochondria. Therefore, in the present project we propose to decipher the role of mitochondria-related mechanisms of ED actions through which these chemicals may influence NR expression and thus, hormonal regulation through NRs. More specifically, we aim to determine these ED effects on mitochondria in specific neurons of the hypothalamus that are known to play crucial roles in the regulation of energy homeostasis both centrally and on the level of whole body physiology. We believe our proposed experiments will shed new light on possible cures in biomedicine that will be of high importance in the efforts made against the detrimental health effects of EDs. We will attempt to establish a novel model system to decipher the role of mitochondria in mediating the effects of EDs on NRs, cellular- and whole body physiology.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Endocrine disruptors (EDs) are chemicals that may be of plant origin or environmental pollutants. They modify the normal functions of various nuclear hormone receptors (NRs). EDs influence hormonal processes during development or in adulthood leading to impairments of behavior and health. Bisphenol A (BPA) is used in manufacture of polycarbonate plastic, the inner lining of canned food etc.; arsenic (As) is present in ground water and food; and zearalenone (Zea) is the product of Fusarium mold that contaminates cereal crops and food. Among other effects, EDs influence reproductive functions, brain differentiation energy metabolism. While humans’ and animals’ environment is heavily polluted by EDs, the exact mechanisms through which these chemicals act in the organisms are just being discovered, and we are far from knowing how the devastating effects of EDs could be eliminated or minimized. The importance of NRs in the effects of EDs on tissue functions is clear; however, the intracellular mechanisms that bring about the stressful effects of these chemicals on NR expression and cellular functions are ill-defined. We hypothesize that EDs, specifically BPA, As and Zea, can affect cellular functions and NR expression via impacting the mitochondria, latter which are the energy powerhouses of cells. Therefore, in the present project we propose to decipher the role of mitochondria-related mechanisms of ED actions through which these chemicals may influence NR expression and thus, the hormonal regulation through NRs. We will attempt to establish a novel model system to decipher the role of mitochondria in mediating the effects of EDs on NRs, cellular- and whole body physiology.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
