 |
INVESTIGATION OF THE FUNCTIONAL ROLE AND PREDICTIVE VALUE OF MMP-7 IN PROSTATE CANCER PROGRESSION AND CHEMOTHERAPY-RESISTANCE
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
115616 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Szarvas, Tibor Gábor |
| Title in Hungarian |
AZ MMP7 SZEREPE ÉS PROGNOSZTIKUS ÉRTÉKE A PROSZTATARÁK PROGRESSZIÓJÁBAN ÉS KEMOTERÁPIA REZISZENCIÁJÁNAK KIALAKULÁSÁBAN |
| Title in English |
INVESTIGATION OF THE FUNCTIONAL ROLE AND PREDICTIVE VALUE OF MMP-7 IN PROSTATE CANCER PROGRESSION AND CHEMOTHERAPY-RESISTANCE |
| Keywords in Hungarian |
Prosztatarák, kemoterápia, rezisztencia, docetaxel, Ra-223, syndecan-1, Fas, FasL, RANK, RANKL |
| Keywords in English |
Prostate cancer, Chemotherapy-resistance, Docetaxel, RA-223, Syndecan-1, Fas, FasL, RANK, RANKL |
| Discipline |
| Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Ortelius classification: Nephrology, urology | | Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Ortelius classification: Oncology | | Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: General pathology |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Dept. of Urology (Semmelweis University) |
| Starting date |
2015-09-01 |
| Closing date |
2017-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
16.884 |
| FTE (full time equivalent) |
2.00 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A prosztatarák klinikai viselkedését (malignitás, metasztatikus potenciál, terápia iránti érzékenység) tekintve heterogén betegség. A PSA-alapú szűrés elterjedésével a korai stádiumú, klinikailag veszélytelen prosztatarákok diagnózisának száma ugrásszerűen megemelkedett. A jelenleg alkalmazott prognosztikus módszerek pedig nem alkalmasak azon betegek azonosítására akik korai stádiumú de magas-rizikójú prosztatarákjuk miatt azonnali kezelést igényelnek. A prosztatarák későbbi stádiumaiban a metasztázisok megjelenése valamint a kemoterápia iránti rezisztencia jelenti a legnagyobb veszélyt. Ismert, hogy az MMP-7 a RANK-RANKL szignálútvonalon keresztül oki szerepet játszik a prosztatarák csontmetasztázisainak kialakulásában. Ezért az MMP-7 szérumból történő kimutatása segítséget nyújthat a prosztatarák csontmetasztázisainak korai felismerésében, valamint alkalmas lehet a csontmetasztázisra ható kezelések, mint a közelmúltban törzskönyvezett Xofigo, hatékonyságának nyomonkövetésére. Más tumorokon végzett kísérletek szerint az MMP-7 a Fas-FasL apoptotikus szignálút gátlásán keresztül segíti a tumorsejteket a kemoterápia hatására bekövetkező sejthalál elkerülésében. Az MMP-7 szerepe a docetaxel elleni rezisztencia kialakulásában ismeretlen.
Ezen ígéretes eredmények vezettek minket arra, hogy nagyszámú klinikai minta bevonásával az MMP-7 és az általa befolyásolt molekulák (Fas, FasL, SDC-1, RANKL) prognosztikai és preditkív értékét vizsgáljuk. Célkitűzéseink között szerepel továbbá az MMP-7 docetaxel-rezisztenciában betöltött szerepének tisztázása docetaxel-rezisztens és érzékeny sejtvonal párokon, melynek tekintettel az MMP-7 Fas, FasL, SDC1 és RANKL-ra gyakorolt hatására.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Irodalmi adatok, valamint saját közölt és előzetes eredményeink alapján feltételezzük, hogy az MMP-7 és az általa befolyásolt molekulák (SDC1, Fas, FasL és RANKL) fontos szerepet játszanak a prosztatarák csontmetasztázisainak valamint kemoterápiával szembeni rezisztenciájának kialakulásában. Ezért vizsgálni fogjuk ezen molekulák lehetséges szerepét (1) a korai stádiumú ám magas kockázatú prosztatarákok azonosításában, (2) a csontmetasztázisok korai kimutatásában, (3) a csontmetasztázisokat célzó Xofigo kezelés monitorozásában, (4) és a docetaxel-kezeléssel szembeni rezisztencia előrejelzésében. Továbbá, vizsgálni fogjuk a kiválasztott gének fehérje-szintű expresszióját és lokalizációját prosztatarákban szenvedő betegek archívált csontáttét mintáiban. Végül docetaxel-rezisztens és érzékeny prosztatarák sejtvonalakban fel- és leszabályozzuk az MMP-7 fehérje szintjét annak érdekében, hogy vizsgálni tudjuk az MMP-7 hatását a prosztatarák sejtek docetaxel-érzékenységére.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A tervezett kutatás új prognosztikus és prediktív markerek azonosításán keresztül segítséget nyújthat a beteg számára legkedvezőbb terápia kiválasztásához. Ennek jelentősége a metasztatikus prosztatarák kezelésének elmúlt néhány évben bekövetkezett robbanásszerű fejlődésének ismeretében válik nyilvánvalóvá. E fejlődés eredményeképpen több egymástól eltérő támadáspontú gyógyszer vált elérhetővé, amely fontos lépés a személyre szabott terápia régen áhított céljának elérése felé. Megbízható molekuláris markerek hiányában azonban mind a gyógyszer kiválasztása, mind pedig annak adagolása bizonytalan. Az MMP-7 kemoterápia-rezisztenciában betöltött szerepének ezen kutatás keretein belül végzett vizsgálata nem csupán egy eddig ismeretlen docetaxel-rezisztencia mechanizmus felismerését helyezi kilátásba, hanem újabb terápiás célpontok azonosítására is alkalmas lehet.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A tervezett kutatás a férfiak körében egyik leggyakrabban előforduló rákos megbetegedés kezelésének optimalizálásához nyújthat fontos támpontokat. A prosztatarák korai felismerését célzó szűrővizsgálatok fontossága vitathatatlan. Az elmúlt években megjelent tanulmányok azonban egyértelműen bizonyították, hogy a szűrővizsgálatok során főként olyan klinikai értelemben veszélytelen prosztatatumorok kerülnek azonosításra, melyek nem igényelnek aktív beavatkozást. Ezen tumorok nehezen különíthetők el a magas rizikójú (tehát veszélyes) de korai stádiumú tumoroktól. A prosztatarák által okozott legnagyobb veszélyt a tumor más szervekre történő átterjedése (áttétképződés) valamint a kemoterápia iránti rezisztencia kialakulása jelenti. Tevezett kutatatásunk az MMP-7 szerepét vizsgálja a magas kockázatú betegek azonosításában valamint az áttétképződés és a rezisztencia előrejelzésében. A prosztatarák gyógyszeres kezelésében az elmúlt években végbement fejlődés eredményeképpen azonos stádiumú betegek számára egyszerre többféle szer is elérhető. Ezek optimális kiválasztását segíthetik elő azok a tervezett kutatások, melyek a docetaxel kemoterápia elleni rezisztencia mechanizmusát vizsgálják nagy számú betegminta felhasználásával valamint prosztatarákos modellkísérletben. Ennek eredményeképpen nem csak a rezisztencia kialakulásának folyamatába kaphatunk bepillantást, hanem új terápiás célpontokat is azonosíthatunk.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Prostate cancer (PC) represents a largely heterogeneous disease regarding its aggressiveness, patterns of metastases and response to systemic therapy. In the recent area of PSA-screening, many clinically insignificant cancers are diagnosed. Current prognostication is unable to accurately identify patients with clinically significant PC who need immediate treatment. In progressed cases, metastatic dissemination and acquired chemotherapy-resistance are the main risk factors for PC-related deaths. MMP-7 has been shown to be causally involved in PCs bone metastasis formation by affecting the RANK-RANKL pathway, suggesting MMP-7 (1) as a potential marker for the early detection of bone metastasis and (2) as a monitoring marker for the new, bone metastasis targeting Xofigo therapy. In addition, current data support that MMP-7 plays a causal role in tumor cells chemotherapy-resistance by blocking therapy-induced apoptosis. Despite these promising data, the role and predictive value of MMP-7 in PC chemoresistance is unknown.
Therefore, we aim to assess the prognostic, predictive and therapy monitoring value of MMP-7 and its molecular targets (Fas, FasL, SDC1 RANKL) in a large series of clinical samples from PC patients with different tumor satges. In addition, we will analyse the role of MMP-7 in the acquisition of PCs docetaxel-resistance in docetaxel resistant and parental cell lines with a focus on its effect on Fas, FasL, SDC1 and RANKL.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Based on our published and preliminary data, we hypothesize that MMP-7 and its molecular targets (SDC1, Fas, FasL and RANKL) are involved in bone metastasis formation and in chemotherapy-resistance of prostate cancer (PC). Therefore, we are aiming to determine the potential of serum MMP-7, Fas, FasL, SDC1 and RANKL levels in; (1) identifying early-stage (clinically localized), high-risk PCs, (2) the early detection of bone metastases, (3) monitoring Xofigo treatment and (4) predicting docetaxel-resistance of PC patients. In addition, we will assess the expression and localization of these molecules in bone metastasis samples from patients with PC. Finally, by manipulating its levels in docetaxel-resistant versus parental cell lines, we aim to reveal the role of MMP-7 in the acquisition of docetaxel-resistance in PC.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The proposed translational research project holds the potential to identify prognostic and predictive markers which will help to optimize therapy-decisions. The significance of therapy-predicting markers is particularly highlighted in the context of recent advances in the tratment of metastatic PC which resulted in new therapies with various mechanim of action, providing reasonable options for those who are resistant to docetaxel. Furthermore, our functional analysis on the possible role of MMP-7 in chemotherapy-resistance will not only lead to the exploration of a new way of docetaxel-resistance in PC but may also identify new targets for therapy.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Our proposed research aims to provide new information for the optimization of therapy in one of the most frequent cancers in men. Screening for early detection of prostate cancer (PC) is important but resulted in the diagnosis of a high rate of clinically insignificant PCs requiring no active treatment. These tumours are difficult to distinguish from those with early-stage but high risk of progression. The most significant risk for PC patients is the metastatic dissemination and therapy-resistance. In the last few years, several new live-prolonging drugs with different mechanisms of action have became available for metastatic PC patients. Molecular markers are therefore urgently needed for guiding therapy. The proposed research aims to assess the potential of MMP-7 and its molecular counterparts in the prediction of metastatic progression and resistance against docetaxel therapy. Furthermore, we will assess the functional involvement of MMP-7 in PC’s docetaxel-resistance. Provided data will help to better understand the mechanisms involved in chemotherapy-resistance and may identify new targets for therapy.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
