 |
Daily rhythm of neutrophil functions under physiological and pathological conditions
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
115953 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Káldi, Krisztina |
| Title in Hungarian |
Neutrofil granulociták működésének napi ritmusa fiziológiás és patológiás körülmények között |
| Title in English |
Daily rhythm of neutrophil functions under physiological and pathological conditions |
| Keywords in Hungarian |
cirkadián ritmus, neutrofil granulocita, gyulladás, NADPH oxidáz, autoimmun arthritis, BMAL1, PER2 |
| Keywords in English |
circadian rhythm, neutrophils, inflammation, NADPH oxidase, autoimmune arthritis, BMAL1, PER2 |
| Discipline |
| Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Molecular biology |
|
| Panel |
Cellular and Developmental Biology |
| Department or equivalent |
Dept. of Physiology (Semmelweis University) |
| Participants |
Ella, Krisztina
Futosi, Krisztina
Gyöngyösi, Norbert
Kányási, Nóra
Makara, Krisztina
Mócsai, Attila
Sárkány, Orsolya
Südy, Ágnes Réka
Szőke, Anita
|
| Starting date |
2015-11-01 |
| Closing date |
2020-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
34.230 |
| FTE (full time equivalent) |
13.64 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A cirkadián ritmus az életműködéseket a környezeti körülmények várható változásainak megfelelően időzíti, és ezáltal a szervezet alkalmazkodóképességét jelentősen növeli. A ritmus zavara különböző patológiás állapotok (pl. rosszindulatú elváltozások, metabolikus regulációs zavar) kialakulásában is szerepet játszhat. Fiziológiás körülmények között több, az immunműködésekkel kapcsolatos paraméter mutat napszaki oszcillációt, és számos gyulladásos betegség lefolyásában megfigyelhető a napi ritmicitás, aminek egyértelmű megnyilvánulása a tünetek súlyosságának napi ingadozása. Mindezek az adatok a cirkadián óra és az immunrendszer közötti intenzív kölcsönhatásra utalnak. Bár a neutrofil granulociták az emberi vérben legnagyobb számban előforduló fehérvérsejtek, a cirkadián óra e sejtekre kifejtett hatásáról igen keveset tudunk. A neutrofil granulociták amellett, hogy a bakteriális és gombás fertőzésekre elsőként reagálnak, részt vesznek a szöveti reakciók kialakításában autoimmun betegségekben és egyéb gyulladással, szövetpusztulással járó állapotokban is. E sejtek válaszkészségének időbeli alakulása mind a betegség kimenetele, mind a tünetek alakulása, súlyossága szempontjából meghatározó lehet. Előzetes eredményeink arra utalnak, hogy a neutrofil granulociták válaszkészsége napszaki ingadozást mutat. Célunk további ritmusos sejtválaszok megismerése, valamint a cirkadián óra és e reakciók közötti kapcsolat mikéntjének elemzése. Vizsgálni fogjuk továbbá, hogy a neutrofil granulociták milyen szerepet játszhatnak az autoimmun artritisszel kapcsolatos patológiás folyamatok napszaki ingadozásában.
(Ez a pályázat a K-111731-es számú pályázat átdolgozott és kibővített változata.)
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Kutatási terveink három alapvető kérdéskör vizsgálatára irányulnak:
- 1. Mely neutrofil granulocita válaszreakciók intenzitása mutat napi ingadozást?
Az ide tartozó kísérletekben vizsgálni szeretnénk a migráció, a szuperoxid-termelés, a degranuláció és az ölési képesség napszaki változásait, és ezen folyamatoknak a kulcsfontosságú órakomponens, BMAL1-től való függését. A cirkadián óra támadási pontjainak felderítésére az egyes funkcionális válaszokban szerepet játszó alapvető komponensek expressziójának napi ritmusát is vizsgálni fogjuk.
- 2. Milyen mechanizmussal szabályozza a cirkadián óra a neutrofil granulociták ritmusos működését?
A neutrofil óra működéséhez szükséges alapvető komponensek expresszióját fogjuk vizsgálni, és összehasonlítjuk azt az ugyanazon vérmintából származó mononukleáris sejtekben detektálttal. Csontvelő-kimérákat, azaz olyan állatokat hozunk létre, amelyekben a központi óra működik, a perifériás óra viszont nem, és ezen állatok sejtjeiben is vizsgáljuk a neutrofil granulocita funkciókat. Ezen kívül neutrofil irányba differenciáltatható sejtvonalon is tanulmányozzuk a perifériás óra működését. Vizsgáljuk azt is, hogy mennyiben járulhat hozzá a sejtválaszok napszaki ingadozásának létrehozásához a perifériás sejtkészlet érettség szerinti összetételének változása.
- 3. Szerepet játszanak-e a neutrofil granulociták az autoimmun arthritisszel kapcsolatos patológiás folyamatok napszaki ingadozásában?
Óragén hiányos egerekben vizsgáljuk az arthritis kialakulását és lefolyását, valamint elemezzük a neutrofil granulociták fázis-függő megjelenését az arthritises ízületben.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Attól függően, hogy a nap milyen szakában éri fertőzés a szervezetet, a neutrofil granulociták válaszkészségének napi ritmusa jelentős hatással lehet a bekövetkező betegség lefolyására. E sejtek amellett, hogy részt vesznek a kórokozók közvetlen eliminálásában, fontos szerepet töltenek be más sejtek működésének szabályozásában is. Ennek következtében a neutrofil granulociták cirkadián óra általi szabályozásának megismerése segíthet olyan mechanizmusok megértésében is, amelyek további immunreakciók és gyulladásos folyamatok napi ingadozását eredményezik.
A cirkadián ritmus zavarával járó állapotok, mint a több műszakban történő munkavégzés, a jetlag, a szociális jetlag, valamint a különböző eredetű alvászavarok századunkban a lakosság jelentős hányadát érintik. Vizsgálataink eredményei segíthetnek megérteni, hogy milyen hatással vannak ezek az állapotok immunrendszerünk első védelmi vonalára, és felhívhatják a figyelmet ezen állapotok negatív következményeire.
Mivel a neutrofil granulociták krónikus gyulladásos állapotok létrehozásában is szerepet játszanak, és ezekre a betegségekre igen jellemző a tünetek napszaktól függő változása, a neutrofil granulociták cirkadián szabályozásával kapcsolatos ismeretek fontos szempontként szerepelhetnek a terápiás stratégia kialakításában.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A cirkadián ritmus egy olyan alkalmazkodási mechanizmus, amely lehetővé teszi, hogy viselkedésünk és élettani folyamataink környezetünk napszaki változásaihoz igazodjanak. A cirkadián ritmus létrehozásában molekuláris oszcillátorok, úgynevezett cirkadián órák vesznek részt. Ez az alkalmazkodás alapvető jelentőségű egészségünk megőrzése szempontjából. Ennek megfelelően, olyan állapotokban, amelyek a cirkadián ritmus zavarával járnak, mint például a több műszakban való munkavégzés, jetlag vagy a különböző alvászavarok, megnő bizonyos betegségek kialakulásának a valószínűsége. Ide tartoznak a különböző szív- és érrendszeri megbetegedések, az elhízás, a cukorbetegség, egyes rosszindulatú daganatok és a depresszió. A neutrofil granulociták emberben a legnagyobb számban előforduló fehérvérsejtek, amelyek alapvető szerepet játszanak a bakteriális és gombás fertőzésekkel szembeni gyors immunválasz létrehozásában. Ezen kívül a neutrofil granulociták részt vesznek számos krónikus gyulladásos állapot (pl. reuma) kialakításában, a tünetek súlyosbításában, és szerepet kapnak különböző szöveti sérülések nyomán kialakuló reakciókban is.
Kísérleteinkben azt szeretnénk vizsgálni, hogy milyen szerepet játszik a napszaki ritmus a neutrofil granulocita működésének szabályozásában. Eredményeink hozzájárulhatnak annak felderítéséhez, hogy a napi ritmus zavarával járó állapotok milyen hatással vannak immunvédekezésünkre. Ezen kívül, kísérletes eredményeink segíthetnek egyes krónikus gyulladásos betegségek hatékony kezelési stratégiájának kialakításában is.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Circadian time-keeping is an endogenous mechanism that improves the fitness of the organism by organizing physiology and behavior in anticipation of daily environmental changes. Increasing epidemiological and experimental evidence indicates that the disruption of circadian rhythm may be directly linked to different pathological processes including cancer development and metabolic dysregulation. Several studies have described daily oscillations in immune parameters under physiological conditions and a line of inflammatory diseases has been found to show a diurnal phenotype with a time-of-day specific fluctuation of symptoms. These data suggest an intense interaction between the circadian clock and the immune system. Although neutrophils are the most abundant leukocytes in human blood, our knowledge about the impact of the circadian clock on neutrophil functions is relative poor. Beside being the first responder in bacterial and fungal infections, neutrophils contribute to tissue reactions in many autoimmune and inflammatory diseases. Time-dependent sensitivity of neutrophils may influence both the outcome and symptoms of these pathological states as well as the success of therapeutic interventions. Our preliminary data indicate that responsiveness of human neutrophils displays daily rhythm. The major aim of the present project is to further reveal rhythmic effector reactions of neutrophils and characterize possible mechanisms linking the circadian clock to these immune functions. In addition, we aim to investigate how neutrophils contribute to the rhythmic characteristic of the pathology of autoimmune arthritis.
(This proposal is the revised version of proposal K-111731.)
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
In this proposal we will address three major questions:
- 1. Which neutrophil responses display daily oscillation?
In these experiments we would like to examine whether migration, superoxide-generation, granule release and killing ability of neutrophils show time-of-day specific changes and/or are dependent on the key clock component BMAL1. To characterize possible targets of the circadian clock, time-specific expression of different components involved in rhythmic neutrophil functions will be also analyzed.
- 2. What is the mechanism of circadian time-keeping controlling daily oscillations in neutrophil responses?
Expression of core components of the molecular clock will be investigated in neutrophils and compared with that in mononuclear cells prepared from the same blood sample. Bone marrow chimeras with intact central but impaired neutrophil clock will be generated and the rhythm of neutrophil functions of the chimeras will be analyzed. To examine whether cellular clock functions change during the maturation of the cells, the molecular clock will be investigated in a cell line during differentiation to neutrophil-like cells. In addition, the possible link between age composition of the cell pool and daily variations in the effector reactions will be analyzed.
- 3. Do rhythmic functions of neutrophils contribute to the development of autoimmune arthritis?
In these experiments arthritis development in clock mutant mice will be investigated and phase specific abundance of neutrophils in the arthritic synovium will be analyzed.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Depending on the time of microbe exposure, daily changes in neutrophil responsiveness may have significant impact on the course and outcome of an infectious disease. In addition to participating in the direct elimination of microbes, neutrophils play also important role in the regulation of other cells. Therefore, characterization of links between the circadian clock and neutrophil functions could also contribute to the understanding of mechanisms responsible for daily variations of a series of immune reactions and inflammatory processes.
Disturbances of the circadian rhythm including shift work, jetlag, social jetlag and different sleep disorders affect a large portion the 21st century’s societies. Our results may help to better understand the effect of these rhythm disturbances on our primary defense system and draw attention to the negative effects of these conditions.
Neutrophils are also involved in chronic inflammatory conditions, and symptoms of these disorders are well known to show diurnal variations. Therefore, a better knowledge about the contribution of rhythmic neutrophil functions to the development of these diseases is required for planning efficient therapeutic strategies.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Circadian rhythms are adaptive mechanisms that allow organisms to adapt physiology and behavior to daily changes in the surroundings. Circadian rhythms are generated by molecular oscillators called circadian clocks. This type of adaptation is crucial for human health. Accordingly, chronic disturbances of the circadian rhythm, such as shift work, jet lag or sleep disorders are associated with higher incidence of a large number of disorders including cardiovascular diseases, obesity, diabetes, breast cancer and depression. Neutrophils, the most abundant leukocytes in human blood belong to the primary defense system of the organism against bacterial and fungal infections. In addition, neutrophils play a role in chronic inflammatory conditions (e.g. rheumatoid diseases) and influence tissue reactions following tissue damage.
Aim of our project is to collect data about the impact of the circadian clock on neutrophil functions. Our results may contribute to a better understanding of the effects of rhythm disturbances on our primary defense system. In addition, a deeper insight into the circadian control of neutrophils can help to improve strategies in the therapy of chronic inflammatory disorders.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
